External validation of a predictive mathematical model for spontaneous supratentorial hemorrhage

Abstract
Introduction: The predictive mathematical model of spontaneous supratentorial hemorrhage mortality incorporates three tomographic variables (hematoma volume, deviation from the middle line and presence of intraventricular hemorrhage) which were able to predict with high sensitivity and specificity the 30-day outcome of the patients studied. However, this model has not yet been fully externally validated. Objective: This study was conducted to determine if, by using this model, a patient stratification from an external cohort is possible. Methods: Patients admitted to the critical care unit of the "Hospital Zonal General de Agudos General Manuel Belgrano" and the "Clínica Privada Independencia" (Buenos Aires, Argentina) with supratentorial spontaneous hemorrhage were reviewed. Criteria for entry into the study, statistical analysis and the formula used were the same as in the original work, and mortality was assessed at 30 days from bleeding. Results: Seventy-five (75) patients were included. The average age of patients was 53.8 years, and 80% were male. Global 30d-mortality was 38.67%. According to the test of goodness-of-fit, the model matches reality. Specificity and sensitivity in the cohort analyzed were 93.5% and 86.2%, correctly classifying 90.7% of the patients. The area under the receiver operating characteristic curve was 0.93. Conclusions: According to the data obtained in the present study we can conclude that the mathematical model analyzed could be used to standardize protocols.

Key words
supratentorial hemorrhage, intracerebral hemorrhage, stroke, statistics, outcome

Artículo completo
Introducción
La hemorragia supratentorial espontánea (HSTe) es una grave enfermedad que corresponde, según algunos autores, hasta al 15% de todos los accidentes cerebrovasculares y se asocia con una alta morbilidad y mortalidad; se presenta con mayor frecuencia en varones en edad laboralmente productiva, por lo que representa además un gran problema de salud pública. Se publica una incidencia anual que varía entre 10 y 30 casos cada 100 000 habitantes según diversas publicaciones^1,2 y se han descrito como factores de riesgo más importantes para su aparición la hipertensión arterial, el hábito de fumar y el excesivo consumo de alcohol. La evolución de los pacientes con HSTe está determinada no sólo por las características propias del hematoma (volumen, localización, desviación de la línea media, presencia de sangre en los ventrículos) sino también por el daño secundario producido por lesiones a nivel del sistema nervioso central (edema, hidrocefalia, etcétera) o por complicaciones de otros órganos de la economía (infecciones, síndrome de dificultad respiratoria aguda, arritmias, trombosis venosa, etcétera).^3-6 Con la finalidad de predecir la evolución de los pacientes que presentan una determinada patología se han analizado y descrito diversos parámetros, antecedentes de los pacientes, estado neurológico al momento de la presentación, estado cardiovascular o datos de laboratorio como glucemia o natremia, entre otros, y con ellos se han confeccionado puntajes, algunos aplicables a pacientes con cualquier enfermedad, independientemente del órgano primariamente afectado, como el Acute Physiology and Crhronic Health Evaluation II,⁷ o el Sequential Organ Failure Assessment⁸ y otros aplicables únicamente a disfunción de un órgano en particular como The Intracerebral Hemorrhage Score (ICH) para la hemorragia intracerebral espontánea,⁹ las escalas de Hunt Hess,¹⁰ y Fisher¹¹ para la hemorragia subaracnoidea o las de Hallevi¹² o Graeb¹³ para la hemorragia intraventricular, el puntaje de Murray para la lesión pulmonar aguda,¹⁴ entre otros. Con el objetivo de elaborar un modelo predictivo de mortalidad para la HSTe se describió el “modelo matemático predictivo de mortalidad para la hemorragia supratentorial espontánea”,¹⁵ donde se incluyen el volumen del hematoma, la desviación de la línea media y la presencia de volcado ventricular que mostró predecir con alta sensibilidad y especificidad la evolución de los pacientes a los treinta días de producida la hemorragia; sin embargo, este modelo aún no ha sido validado en otra cohorte de pacientes.

Objetivo
El objetivo del presente estudio fue determinar si el “modelo matemático predictivo de mortalidad para la hemorragia supratentorial espontánea” aplicado en una cohorte de pacientes distinta a la del trabajo original permite un correcto pronóstico de los pacientes que presentan una HSTe.

Material y métodos
Se efectuó un estudio prospectivo cooperativo de cohorte entre la Sala de Terapia Intensiva del Hospital Zonal General de Agudos General Manuel Belgrano y el Servicio de Terapia intensiva de la Clínica Privada Independencia, donde se incluyeron los pacientes que presentaron una hemorragia supratentorial espontánea. Los criterios de inclusión y exclusión fueron los mismos que en el trabajo original (sin indicación quirúrgica temprana o tardía y sin patología o ingesta de drogas predisponentes a sufrir un sangrado), las tomografías axiales computarizadas de cerebro fueron analizadas por dos observadores independientes, se descartaron aquellas en las que hubo discordancia interobservadores, por lo que ingresaron al estudio un total de setenta y cinco pacientes.
Las mediciones del volumen del hematoma se hicieron mediante la fórmula más validada en la práctica: AxBxC/2, siendo “A” el mayor diámetro del hematoma en el corte tomográfico donde se muestra el sangrado de mayor tamaño; “B” es el mayor diámetro de la hemorragia, medido en forma perpendicular a la medición de “A”, y el valor de “C” se calcula por el número de cortes tomográficos en los que se visualiza el sangrado multiplicado por la distancia entre cortes;¹⁶ la desviación de la línea media, expresada en mm y evaluada mediante la medición de la desviación del septum pellucidum fue calculada tomando como referencia la línea existente entre las inserciones anterior y posterior de la hoz del cerebro y la presencia o no de volcado ventricular.
La probabilidad de mortalidad se calculó con un sencillo programa informático confeccionado con los resultados obtenidos en el “modelo matemático predictivo de mortalidad para la hemorragia supratentorial espontánea”: e^logit /1 e^logit (logit = - 4,948 1.415 (VV) 0.06 (Vol) 0,248 (DLM), donde logit es probabilidad de mortalidad, VV = volcado ventricular (presencia = 1, ausencia = 0), Vol = volumen del hematoma y DLM = desviación de la línea media.
El análisis estadístico utilizado fue el mismo que en el trabajo original: descriptivo para las variables categóricas, la calibración del modelo con la realidad mediante el test de bondad de ajuste de Hosmer y Lemeshow, mediante esta prueba, se calcula un estadístico a partir de la diferencia entre valores de evolución observados en la realidad y los esperados por el modelo; habitualmente se la utiliza para la validación de un modelo nuevo, sin embargo, resulta también útil para validar en una población externa un modelo logístico ya existente. Al igual que en el trabajo original se analizó la sensibilidad y especificidad para un punto de corte de probabilidad; la discriminación se efectuó por medio de la curva ROC (receiver operating characteristic) de eficacia diagnóstica que se construye con cada punto de sensibilidad y especificidad de cada valor de la variable en estudio con respecto a una variable dependiente dicotómica, se considera que un valor entre 0.8 y 0.9 tiene buena capacidad de discriminación.
El valor de corte de probabilidad de mortalidad fue de 0.5; el valor de significación fue establecido para un valor de p < 0.05 para dos colas. El análisis estadístico se efectuó con el programa IBM SPSS Statistics 19 para Windows.

Resultados
La edad promedio de los pacientes admitidos al presente estudio fue de 53.8 años (desviación estándar = 9.98). De los 75 pacientes analizados 60 correspondieron al sexo masculino (80%). La mortalidad global fue del 33.84%. De acuerdo con la prueba de bondad de ajuste de Hosmer y Lemeshow se observó una coincidencia con la realidad, obteniéndose una especificidad del 93.5% y una sensibilidad del 86.2%, permitiendo una clasificación correcta del 90.7%. (Tablas 1 y 2). Al confeccionar la curva ROC se obtuvo un área bajo la curva de 0.933 (p < 0.05) (Figura 1, Tabla 3).

















Discusión
Si bien es indiscutible la utilidad de categorizar y pronosticar la evolución o las potenciales complicaciones que pueden presentar los pacientes con determinadas enfermedades, debe tenerse sumo cuidado al decidir conductas únicamente sobre la base de estos puntajes o modelos predictivos, debido a que son efectuados en un número determinado de pacientes y no siempre pueden aplicarse a un paciente en particular. En lo que a enfermedad neurológica se refiere, se han identificado y analizado diversos factores predictivos de mortalidad y con ellos se han creado distintos puntajes pronósticos de evolución; los más usados son el puntaje clínico de Hunt y Hess,¹⁰ y el tomográfico de Fisher¹¹ para la hemorragia subaracnoidea; el puntaje de Glasgow, creado por Teasdale en 1974,¹⁷ para pacientes con traumatismo de cráneo y generalizado posteriormente para casi todas las patologías neurológicas; el del National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS),¹⁸ para el accidente cerebrovascular isquémico y, entre otros, la escala de Rankin modificada,¹⁹que valora globalmente el grado de discapacidad física tras un accidente cerebrovascular.
Particularmente, en lo que se refiere a la hemorragia intracerebral, se han descrito distintos factores pronósticos de mortalidad, algunos de ellos no modificables, como la edad o el sexo, sobre los que no hay informes totalmente concluyentes; en algunos trabajos se han observado peores resultados en pacientes de mayor edad,^20-23 mientras que en otros se han encontrado resultados opuestos;^24,25 por otro lado, en un trabajo publicado por Qureshi²⁶ se encontró que las mujeres tienen peor pronóstico; sin embargo Lisk,²⁷ en otra población, encontró peores resultados en el sexo masculino. Se ha descrito también que factores genéticos estarían involucrados en la mortalidad y la potencial recuperación funcional de pacientes que presentan una hemorragia intracerebral.^28-31
La hipertensión arterial es considerada el factor de riesgo modificable más importante de padecer una hemorragia intracerebral, sin embargo, su presencia como factor pronóstico de mortalidad no ha sido demostrada,^26,27,32 en contraposición a lo demostrado para las hemorragias del cerebelo;²⁴ entre los factores humorales, la hiperglucemia se ha descrito como el factor de peor pronóstico;25 la leucocitosis también ha sido relacionada con mala evolución y estaría dada como manifestación de una reacción al estrés y a la inflamación producida por el sangrado sobre el cerebro.^23,33 Los pacientes en tratamiento con fármacos anticoagulantes tienen peor pronóstico debido a que presentan hematomas de mayor volumen y mayor crecimiento durante las primeras horas de producida la hemorragia,^34,35 con respecto a los antiagregantes plaquetarios, los resultados no son tan concluyentes.^34-36
En lo que al estado neurológico se refiere, la escala más usada es la de Glasgow,¹⁷ algunos autores sostienen, como Broderick,³⁷ que es el factor clínico predictivo de mortalidad más importante.
No hay discusión en lo referente a que el aumento del volumen de una hemorragia intracerebral incrementa la mortalidad,^16,38,39 si bien no está totalmente definido a partir de qué volumen se incrementa significativamente; en lo referente a la presencia de sangre en los ventrículos no hay acuerdo uniforme, se describe un mejor pronóstico en el caso de hemorragia ventricular sin sangrado parenquimatoso y un volumen de sangrado intraventricular mayor de 20 centímetros cúbicos se asociaría con peor pronóstico.^40,42 No encontramos en la literatura estudios que analicen en forma independiente la relación entre desviación de la línea media y mortalidad.
El Intracerebral Haemorrhage Score (ICH), puntaje creado por Hemphill y colaboradores,⁹ y con una gran cantidad de trabajos que obtienen resultados similares a los obtenidos en el trabajo original,^43-47 es tal vez el puntaje más utilizado en la mayoría de los centros para categorizar y pronosticar la evolución de los pacientes con una hemorragia intracerebral. Sin embargo, en este puntaje se incluyen tanto las hemorragias supratentoriales como infratentoriales (aunque se asigna diferente puntuación sea uno u otro el origen del sangrado), cuando es sabido que tanto las características anatómicas y fisiopatológicas, como el pronóstico y las potenciales secuelas que pueden presentarse en las lesiones de uno u otro compartimiento son distintas. Se ha descrito, por ejemplo, que un hematoma lobular de más de 60 cm³ provoca una mortalidad del 70%; los hematomas cerebelosos de más de 30 cm³ son mortales, mientras que un sangrado pontino de 5 cm³ puede ocasionar la muerte;^{1,20-22,26,37,48-51} por lo tanto, las hemorragias de uno u otro compartimiento difieren también sustancialmente en su tratamiento. En cuanto a las hemorragias supratentoriales, el tratamiento no está totalmente normatizado, se han propuesto por ejemplo distintos puntos de corte, en cuanto a volumen se refiere, o al estado neurológico del paciente para decidir una conducta quirúrgica; en cuanto a las lesiones cerebelosas o del tronco encefálico las conductas son menos disímiles. Al haberse desarrollado un modelo matemático exclusivo para esta patología, en el que se incluyeron como variables el volumen del hematoma, la desviación de la línea media y la presencia o no de volcado ventricular, que demostró tener una alta sensibilidad y especificidad, se efectuó una validación en otra población.

Conclusiones
Los resultados obtenidos en el presente análisis fueron similares a los del trabajo original, por lo que podemos concluir que el modelo matemático predictivo de mortalidad para la hemorragia supratentorial espontánea podría ser estandarizado para efectuar protocolos de pronóstico y, eventualmente, de tratamiento.

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