Antidepressants Efficacy of the Antipsychotic Quetiapine

Abstract
This review shows the antidepressants efficacy of quetiapine (QTP) on the basis of pharmacodynamics and clinical data. QTP is approved by the american FDA for the treatment of schizophrenia and bipolar disorders. In particular QTP is indicated for the treatment of depressive episodes associated with bipolar disorder, manic or mixed episodes associated with bipolar I disorder as either monotherapy or adjunct therapy to lithium or divalproex and in maintenance treatment of bipolar I disorder as adjunct therapy to lithium or divalproex. On the other hand European Medicines Agency (EMEA) indicates the use of QTP in schizophrenia and in the treatment and prevention of bipolar disorder: in particular in the treatment of moderate to severe manic episodes in bipolar disorder and major depressive episodes in bipolar disorder; prevention of recurrence of manic or depressed episodes in patients with bipolar disorder who previously responded to QTP. QTP can also be used as add-on to ongoing treatment for major depressive episodes in patients with major depressive disorder who have had sub-optimal response to treatment with other antidepressants. The licensing of QTP in bipolar disorders either as monotherapy or adjunctive to other medications, was firstly due to its efficacy in double blind, randomized, controlled trials. Moreover many symptoms of depression result from decreased dopamine neurotransmission in the prefrontal cortex (PFC). It is believed that the active metabolite of QTP, norquetiapine, with its 5HT2A and 5HT2C antagonism facilitates dopamine release in PFC and is instrumental in relieving the depressive symptoms in mood disorders.

Key words
quetiapine, active metabolite, antidepressants, noquetiapine, antipsychotic

Artículo completo
Introducción

La quetiapina (QTP) es un antipsicótico atípico aprobado en 1997 por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para el tratamiento de los pacientes adultos y adolescentes (10 a 17 años) con trastorno bipolar y episodios maníacos. Desde 2003 esta droga fue aprobada para el tratamiento de los episodios maníacos en adultos y adolescentes con trastorno bipolar, en 2006 la FDA extendió el uso de QTP a los pacientes con episodios de depresión bipolar y, en 2008, a la terapia de mantenimiento de los pacientes con trastorno bipolar.^1,2 En 2009, la QTP también comenzó a utilizarse como complemento del tratamiento de los pacientes con trastorno depresivo mayor en combinación con los antidepresivos, sin autorización de la FDA.³ En la actualidad, el fármaco es empleado sin autorización oficial en pacientes con otras enfermedades mentales como el trastorno de ansiedad generalizada, la depresión unipolar, el síndrome confusional y los síntomas psicóticos relacionados con la demencia y el trastorno obsesivo compulsivo.⁴ En consecuencia, desde la comercialización de la QTP podemos observar su empleo progresivo en presencia de una cantidad elevada de trastornos psiquiátricos, no solamente en pacientes con aquellos cuadros para los cuales se obtuvo el consentimiento de la FDA.

Por dichos motivos, en Europa el Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), luego del trabajo de la European Medicines Agency (EMEA), completó la revisión sobre el uso de QTP y QTP XR y concluyó que el conocimiento sobre la prescripción de esta droga en la Unión Europea (UE) es muy diferente e implica la necesidad de contar con recomendaciones más específicas y unívocas. En particular, el CHMP confirma que la QTP y la QTP XR deberían usarse en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar, pero especifica que el uso de esta droga está permitido únicamente para el tratamiento de los episodios agudos y para la terapia de mantenimiento de los pacientes con esquizofrenia o con episodios maníacos y depresivos asociados con el trastorno bipolar y para la prevención de recurrencias maníacas y depresivas ante el antecedente de respuesta a la QTP. El CHMP también recomendó que la QTP XR se utilice para el tratamiento de los pacientes con trastorno depresivo mayor sólo cuando la respuesta a los antidepresivos clásicos no fue eficiente.

La QTP se encuentra disponible en dos formulaciones: liberación inmediata (immediate release [IR]) y liberación prolongada (extended release [XR]) que difieren en términos de pico plasmático y efectos clínicos.⁵ Además, la formulación XR sería más cómoda para los pacientes gracias a su administración en una toma diaria, lo cual puede mejorar el cumplimiento. En particular, la QTP XR frecuentemente es utilizada para el tratamiento de los pacientes con episodios depresivos asociados con los trastornos bipolar y unipolar aun en ausencia de aprobación por parte de la FDA para el tratamiento de los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM).

La utilidad de la QTP en pacientes con trastornos afectivos fue demostrada en muchos estudios clínicos, aleatorizados y a doble ciego. Por ese motivo, la QTP es en la actualidad una de las drogas utilizadas con mayor frecuencia en pacientes con trastorno bipolar y unipolar.⁶ En la presente revisión primero analizamos las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la QTP; luego tomamos en consideración los fundamentos farmacológicos para el uso de QTP en pacientes con depresión unipolar y bipolar y finalmente describimos los ensayos controlados y aleatorizados (ECA) que mostraron los efectos de la QTP, tanto IR como XR, en pacientes con episodios depresivos unipolares y bipolares.


Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva en Pubmed de todos los ECA sobre el uso de QTP IR y XR en pacientes con episodios depresivos unipolares y bipolares publicados hasta diciembre de 2015. Los artículos de interés potencial fueron identificados mediante el uso de los siguientes términos de búsqueda: “quetiapina”, “quetiapina XR” y “estudio”, combinados con los siguientes términos: “depresión”, “trastorno afectivo” o “síntoma afectivo” o “trastorno del estado de ánimo”, “unipolar” y “bipolar”. Entre los artículos hallados fueron identificados y evaluados los ECA mediante la lectura del resumen y, de ser necesario, el texto completo, con el fin de seleccionar los artículos relevantes para el presente análisis.


Farmacología de la QTP

Perfil farmacodinámico

El bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 en la vía mesolímbica podría ser el mecanismo principal de acción antipsicótica de la QTP. Tanto la QTP como la norquetiapina se unen con afinidad moderada a los receptores D1 y D2. Además, la QTP se disocia rápido de los receptores D2, lo cual explica la necesidad de administrar dosis elevadas para lograr su efecto antipsicótico.¹² Por otro lado, la droga presenta una capacidad baja de aumentar la concentración de dichos receptores, lo cual explica la incidencia baja de discinesias tardías asociada con el tratamiento prolongado. En las vías dopaminérgicas nigroestriatal y tuberoinfundibular, la serotonina actúa como modulador negativo mediante su acción sobre el receptor 5HT_2A. Tanto la QTP como la norquetiapina antagonizan fuertemente dicho receptor, lo cual facilita la liberación de dopamina en dichas vías y resulta en una incidencia baja de efectos adversos extrapiramidales e hiperprolactinemia.¹³ Muchos síntomas depresivos como la anhedonia, el retraso psicomotor, el aislamiento social y la pérdida de motivación resultan de la disminución de la neurotransmisión dopaminérgica en la corteza prefrontal (CPF). Se cree que la norquetiapina, mediante el antagonismo 5HT_2A y 5HT_2C facilita la liberación de dopamina en la CPF observada en pacientes con trastornos del estado de ánimo y síntomas depresivos.¹⁴ La recaptación de dopamina en la CPF es mediada por el transportador de noradrenalina, en tanto que la norquetiapina es un inhibidor potente de dicho transportador, lo cual agrega otro mecanismo a la eficacia antidepresiva de la droga madre.¹⁵ Tanto la QTP como la norquetiapina facilitan la transmisión serotoninérgica mediante el agonismo parcial de los receptores 5HT_1A, los cuales se asocian con efectos antidepresivos y ansiolíticos en seres humanos. En particular, la norquetiapina tiene una afinidad elevada por los receptores 5HT_1A, similar a la buspirona y a la gepirona. Mediante este mecanismo aumenta la neurotransmisión serotoninérgica a nivel de las neuronas del rafe en el tallo cerebral y modula la función de la serotonina en las regiones límbicas y corticales.¹⁶ La norquetiapina también activa los receptores 5HT_1A en el hipocampo, lo cual resulta en regeneración neuronal mediante el aumento de la liberación de factores tróficos como el factor neurotrófico derivado de cerebro.¹⁷ Asimismo, la norquetiapina tiene una afinidad elevada por el receptor 5HT₇, cuya asociación con la depresión y los trastornos del ritmo circadiano relacionados con el sueño fue documentada en forma experimental. En consecuencia, el antagonismo del receptor 5HT₇ provocado por la norquetiapina contribuye a la acción antidepresiva de la quetiapina.¹⁸ La norquetiapina también presentó un perfil farmacológico diferente in vitro que coincide con un rango terapéutico amplio y puede contribuir al perfil clínico de la quetiapina. La QTP y la norquetiapina fueron evaluadas mediante estudios de fijación in vitro y ensayos funcionales de los blancos asociados con la acción antidepresiva y ansiolítica de las drogas en los cuales también se compararon dichas actividades frente a una serie representativa de antipsicóticos y antidepresivos. La norquetiapina tuvo una actividad equivalente a la de los antidepresivos sobre el transportador de noradrenalina (NET), en tanto que la QTP fue inactiva. La norquetiapina fue activa en las pruebas de nado forzado y desesperanza aprendida realizadas en ratones y ratas, respectivamente. En estudios de ocupación de receptores in vivo, la norquetiapina presentó un nivel significativo de ocupación a nivel del NET al administrar dosis relevantes desde el punto de vista conductual. Tanto la QTP como la norquetiapina fueron agonistas de los receptores 5HT_1A, en tanto que la actividad de tipo ansiolítica de la norquetiapina en ratas ante la aplicación de una prueba de respuesta al castigo fue bloqueada mediante el antagonismo 5HT_1A. La QTP y la norquetiapina presentan acciones farmacológicas múltiples in vitro. Además, los resultados obtenidos en estudios preclínicos permiten sugerir que la actividad a nivel del NET y los receptores 5HT_1A contribuye con los efectos antidepresivos y ansiolíticos en pacientes tratados con QTP.¹⁹ La norquetiapina tiene una actividad farmacológica diferente frente a la QTP y juega un papel fundamental en términos de eficacia antidepresiva.²⁰ En consecuencia, es importante destacar que la actividad antidepresiva de la QTP se encuentra mediada, al menos parcialmente, por el metabolito activo norquetiapina que inhibe la recaptación de noradrenalina, es un agonista parcial del receptor 5HT_1A y actúa como antagonista de los receptores alfa₂, 5HT_2C y 5HT₇ a nivel presináptico.²¹



Perfil farmacocinético

La QTP es un derivado de las dibenzodiazepinas, disponible en las formulaciones de liberación inmediata (IR) y liberación prolongada (XR). Al ser administrada en una dosis única dentro de su rango terapéutico, la droga presenta una cinética lineal, con una vida media de eliminación de aproximadamente siete horas. Las formulaciones IR y XR se asocian con una biodisponibilidad similar, aunque el tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima es de cinco horas para la formulación XR y de dos horas para la formulación IR. Además, la QTP XR se asocia con niveles plasmáticos más elevados y sostenidos durante períodos mayores de tiempo, aunque es necesario administrar una dosis diaria para mantener la concentración terapéutica de la droga, a diferencia de la formulación IR que debe ser administrada al menos dos veces por día.^4,5

La QTP es metabolizada en el hígado, lo cual genera diferentes metabolitos, en tanto que sólo el 1% es excretado sin cambios en la orina. El metabolito más importante es la N-desalquilquetiapina o norquetiapina. Esta última es producida por la acción de las isoenzimas CYP3A4 del sistema del citocromo P450.⁶ Es improbable que existan variaciones del metabolismo de la QTP según el origen étnico o el genotipo, ya que no hay polimorfismos que afecten el CYP3A4. No obstante, podemos observar una interacción con algunos inductores (carbamazepina, fenitoína) a nivel de esta isoenzima que aumenta la proporción de norquetiapina, o con inhibidores enzimáticos potentes (ketoconazol, itraconazol, eritromicina y fluvoxamina) que disminuyen su producción.^7,8 En ancianos y pacientes que reciben drogas en forma concomitante, la variabilidad farmacocinética es mayor en el caso de la QTP que de la norquetiapina, cuyos niveles son más estables.⁹ El metabolismo es menor a nivel de la vía del CYP2D6 y resulta en la producción de 7-hidroxiquetiapina, la cual se cree que no tiene actividad,¹⁰ y 7-hidroxidesalquilquetiapina, la cual es farmacológicamente activa.¹¹
La QTP puede ser eficaz para el tratamiento de los pacientes con trastornos psicóticos, de ansiedad y del estado de ánimo. Según Mauri y colaboradores,⁴ las concentraciones plasmáticas de QTP no son suficientemente elevadas para explicar su acción a nivel de los receptores o sus efectos clínicos, los cual sugiere que los metabolitos activos están implicados en sus propiedades farmacodinámicas. No obstante, las concentraciones plasmáticas de una droga a nivel del sistema nervioso central (SNC) no son predictivas de la actividad central debido a que muchos otros factores pueden influir sobre la acción en el blanco terapéutico, como la penetración de la barrera hematoencefálica, la acumulación en el SNC y la cinética de asociación/disociación de los receptores. Esta información permite indicar que la QTP es una droga psicoactiva multifuncional debido a su capacidad para modificar los sistemas de neurotransmisión dopaminérgica, serotoninérgica y noradrenérgica y que sus efectos estarían mediados tanto por las acciones de la QTP como de la norquetiapina.⁶



Depresion unipolar y bipolar

La QTP tiene una actividad clínica diferente en comparación con otros antipsicóticos atípicos, lo cual se asocia con su eficacia como monoterapia en pacientes con depresión bipolar, trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada.²² De hecho, los antipsicóticos típicos son efectivos para el tratamiento de los pacientes con manía, pero pueden generar síntomas depresivos. En consecuencia, su uso a largo plazo en individuos con trastorno bipolar generalmente es desaconsejado. No obstante, en muchos estudios se sugirió que los antipsicóticos atípicos son eficaces para el tratamiento de todas las fases del trastorno bipolar.²³ Diferentes estudios arrojaron datos que indicaron la eficacia de la QTP, el aripiprazol y la lurasidona durante las fases depresiva y de mantenimiento del trastorno bipolar.²⁴ Dichas drogas son eficaces para el tratamiento de todas las fases del trastorno bipolar debido a su perfil de unión a receptores. Específicamente, la afinidad por los diferentes receptores serotoninérgicos tiene un papel fundamental en las características estabilizadoras del estado de ánimo de estas drogas. Al igual que el litio, la unión de las drogas al receptor serotoninérgico induce cambios secundarios en las vías de transducción de señales intracelulares y en la actividad de los factores de crecimiento nervioso.^25,26 Los estudios sobre el curso longitudinal del trastorno bipolar mostraron que la duración de la depresión es mayor que la duración de la manía.⁹ La forma depresiva podría presentarse como un episodio depresivo mayor, tal vez con necesidad de internación, o como síntomas subclínicos crónicos combinados con diferentes cuadros como ansiedad, abuso de sustancias y trastornos de la alimentación. En consecuencia, es muy importante contar con tratamientos efectivos para la fase depresiva del trastorno bipolar. En diferentes estudios se demostró que la monoterapia con QTP fue un tratamiento eficaz para los pacientes con depresión bipolar aguda. La dosis recomendada para los pacientes con trastorno bipolar con episodios depresivos es de 50 mg el día 1, 100 mg el día 2, 200 mg el día 3 y 300 mg el día 4. La dosis máxima recomendada es de 300 mg/día. En pacientes con un episodio depresivo mayor, la QTP es considerada un complemento del tratamiento antidepresivo. La dosis inicial es de 50 mg los días 1 y 2, y puede aumentarse hasta 150 mg los días 3 y 4, ya que la dosis diaria recomendada para el tratamiento complementario de los pacientes con trastorno depresivo mayor es de 150 a 300 mg/día.²¹


Informacion clínica

En la presente revisión evaluamos estudios clínicos aleatorizados y estudios abiertos publicados durante los últimos 13 años con el fin de actualizar la información sobre el efecto antidepresivo de la QTP y de su metabolito teóricamente responsable de los efectos ansiolíticos y antidepresivos en pacientes con trastornos bipolar y unipolar. En nuestra revisión consideramos tanto la monoterapia como la terapia combinada con QTP únicamente en presencia de sintomatología depresiva (depresión unipolar y bipolar).

La Tabla 1 muestra los estudios a corto plazo sobre la monoterapia con QTP en comparación con el placebo en pacientes con depresión bipolar.


Tabla 1

Sajatovic y col.²⁷ realizaron un estudio con el objetivo de comparar la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento con QTP y risperidona en pacientes ambulatorios con psicosis y síntomas depresivos. En dicho estudio, de cuatro meses de duración, multicéntrico y abierto, los pacientes fueron asignados en forma aleatoria en una proporción 3:1 para recibir QTP o risperidona. Ambas drogas fueron administradas en dosis flexibles. En total, 554 pacientes fueron asignados al tratamiento con QTP, en tanto que 175 recibieron risperidona. Las dosis medias a las 16 semanas fueron de 318 mg para la QTP y de 4.4 mg para la risperidona. Si bien ambas drogas produjeron mejorías del puntaje medio de la HAM-D, la QTP generó una mejoría superior que la risperidona en todos los pacientes (p = 0.0015). Dichos resultados permitirían sugerir que la QTP es útil para el manejo de los síntomas depresivos en pacientes con psicosis.

Calabrese y col.²⁸ realizaron un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo sobre el uso de QTP para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar. La muestra fue de 542 pacientes ambulatorios con trastorno bipolar tipo I (n = 360) o tipo II (n = 182) que presentaban un episodio depresivo mayor (DSM-IV) y fueron asignados en forma aleatoria para recibir ocho semanas de tratamiento con QTP (600 o 300 mg/día) o placebo. La QTP en dosis altas generó una mejoría estadísticamente significativa del puntaje total en la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) en comparación con el placebo desde la semana 1 en adelante. Las proporciones de pacientes que reunieron los criterios de respuesta en la evaluación final ante la administración de 600 y 300 mg/día de QTP fueron 58.2% y 57.6%, respectivamente, versus 36.1% ante la administración de placebo. Las proporciones de pacientes que reunieron los criterios de remisión (puntaje en la MADRS menor o igual a 12) fueron 52.9% en los grupos tratados con 600 y 300 mg/día de QTP versus 28.4% en el grupo placebo. La monoterapia con QTP resultó eficaz y bien tolerada para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar.

En 2006, Hirschfeld y col.²⁹ realizaron un estudio multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado, con dosis fijas y controlado con placebo para evaluar los efectos de la monoterapia con QTP sobre los síntomas de ansiedad en pacientes con depresión bipolar. Un total de 542 pacientes ambulatorios fueron asignados en forma aleatoria para recibir tratamiento; 539 enfermos con trastorno bipolar tipo I (n = 358) o tipo II (n = 181) que presentaban un episodio depresivo mayor (DSM-IV) recibieron ocho semanas de monoterapia con QTP (600 o 300 mg/día) o placebo. En la semana 8, el tratamiento con QTP 600 y 300 mg/día se asoció con mejorías significativas del puntaje total en la HAM-A en comparación con el placebo (p < 0.001). La QTP mejoró significativamente el puntaje total en la HAM-A desde la semana 1. En sujetos con depresión bipolar tipo I, la QTP mejoró en forma significativa el puntaje total en la HAM-A, en comparación con el placebo (p < 0.001). Además, la QTP mejoró significativamente los ítems correspondientes a la ansiedad y a la tensión y las subescalas psíquica y somática de la HAM-A, el ítem de tensión interna de la MADRS y el ítem de ansiedad psíquica de la HAM-D (p < 0.001). No se observó lo mismo al evaluar el ítem de ansiedad somática de la HAM-D. En pacientes con depresión bipolar tipo II, la QTP se asoció con una mejoría significativa en comparación con el placebo al analizar el ánimo ansioso mediante la HAM-A, la tensión interna mediante la MADRS y los ítems de ansiedad psíquica de la HAM-D (p < 0.01). La conclusión obtenida fue que la monoterapia con QTP es eficaz para el tratamiento de los síntomas de ansiedad en pacientes con depresión bipolar tipo I; no obstante, los efectos ansiolíticos en pacientes con trastorno bipolar tipo II deben ser investigados con mayor profundidad.

Milev y col.³⁰ en un estudio abierto de 12 meses de duración se propusieron evaluar la respuesta a largo plazo de los pacientes con depresión bipolar ante el agregado de QTP al tratamiento habitual. Nuestro estudio también tuvo el objetivo de evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la QTP en pacientes con trastorno bipolar. La QTP fue combinada con el esquema terapéutico que recibían los pacientes en dosis de al menos 400 mg diarios. Los datos obtenidos indicaron una disminución de los puntajes de la HDRS desde 27.2 hasta 12.1 y de la CGI desde 4.7 hasta 2. Los autores concluyeron que la QTP podría ser útil y relativamente bien tolerada por los pacientes con depresión bipolar al ser agregada al esquema terapéutico habitual.

En un estudio ECA Endicott y col.³¹ analizaron la mejoría de la calidad de vida asociada con la monoterapia con 300 o 600 mg/día de QTP en una muestra de 542 pacientes con depresión bipolar tipo I o tipo II. Ambas dosis de QTP mejoraron significativamente la calidad de vida en comparación con la administración de placebo al considerar los datos obtenidos al inicio del tratamiento. Este beneficio fue evidente en la primera evaluación (semana 4) y continuó en ascenso hasta la semana 8. La QTP también mejoró significativamente la calidad del sueño en comparación con el placebo. La mejoría de la calidad de vida puede incrementar el cumplimiento del paciente y su evaluación debería incorporarse a la hora de efectuar estudios clínicos adicionales en personas con depresión bipolar.

Baune y col.³² investigaron los efectos de la terapia antidepresiva combinada con QTP sobre la depresión mayor, la actividad motora, la somnolencia diurna y la calidad del sueño. Los pacientes (n = 27) con trastorno depresivo mayor recibieron un tratamiento antidepresivo estándar (venlafaxina, escitalopram) combinado con dosis flexibles de QTP. Mientras que la depresión, la calidad de vida y la somnolencia diurna mejoraron en forma significativa durante cuatro semanas, la modificación de la actividad motora diurna fue significativa únicamente entre el período de reposo farmacológico y los últimos dos días de estudio. La evaluación reiterada de la varianza indicó una influencia independiente de la QTP sobre la mejoría de la depresión, la actividad motora y el sueño. El tratamiento antidepresivo combinado con QTP es una estrategia posiblemente adecuada para mejorar la depresión clínica, la calidad del sueño y la actividad motora.

Del Bello y col.³³ investigaron la efectividad y la tolerabilidad de la QTP para el tratamiento de los adolescentes con riesgo elevado de padecer trastorno bipolar tipo I. Los trastornos del estado de ánimo diagnosticados a los adolescentes incluyeron el trastorno bipolar no especificado (n = 11), la distimia (n = 3), el trastorno bipolar tipo II (n = 3), la ciclotimia (n = 2) y el trastorno depresivo mayor (n = 1). La mayoría de los pacientes (n = 12; 60%) no habían respondido a los tratamientos previos con antipsicóticos. El 87% de los pacientes respondieron (CGI-I = 2) a la QTP en la semana 12 (dosis media final = 460 ± 88 mg/día). Los puntajes de la YMRS disminuyeron desde 18.1 ± 5.5 al inicio del estudio hasta 8.7 ± 7.9 al finalizar (p < 0.0001), en tanto que los puntajes de la CDRS-R disminuyeron desde 38.2 ± 9.8 hasta 27.7 ± 9.3 (p = 0.0003). En consecuencia, los resultados permiten sugerir que la QTP podría ser un fármaco efectivo para los adolescentes con trastornos del estado de ánimo y riesgo familiar de trastorno bipolar tipo I.

Vieta y col.³⁴ investigaron la eficacia y la tolerabilidad de la monoterapia con QTP en pacientes con trastorno bipolar tipo I o tipo II con ciclado rápido. La QTP (600 y 300 mg/día) generó disminuciones significativamente superiores del puntaje total de la MADRS en comparación con el placebo desde el inicio hasta la semana 8 de estudio (p < 0.001) en la población evaluada. También se observaron mejorías significativas del resultado en las escalas CGI, HRSD, HRSA, Pittsburgh Sleep Quality Index y Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire. En general, la QTP fue bien tolerada aunque generó un aumento moderado de peso y de efectos adversos extrapiramidales, en comparación con el placebo. La monoterapia con QTP (600 o 300 mg/día) es clínicamente efectiva y bien tolerada para el tratamiento a corto plazo de los episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo I o II que presentan ciclado rápido.

Suppes y col.²² investigaron la eficacia y la tolerabilidad de la monoterapia con QTP para los episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo II. Los autores analizaron la información obtenida en dos estudios clínicos aleatorizados y controlados. La evaluación post hoc fue efectuada en 351 pacientes con depresión bipolar tipo II incluidos en dos estudios aleatorizados y controlados de ocho semanas de duración sobre el uso de QTP (300 o 600 mg/día) realizados en pacientes bipolares tipo I o II que presentaban depresión moderada a grave. El criterio principal de valoración fue el cambio en el puntaje total de la MADRS desde el inicio hasta la semana ocho de estudio. En individuos con trastorno bipolar tipo II, la mejoría en el puntaje medio total de la escala fue significativamente superior ante la administración de QTP 300 (n = 107) y 600 mg/día (n = 106) desde la primera evaluación (semana 1) hasta la semana 8, en comparación con el placebo (n = 108). La modificación del puntaje en las escalas HAM-D, HAM-A y CGI también fue significativamente superior para los grupos tratados con QTP en comparación con la administración de placebo. La QTP presentó una eficacia significativa como monoterapia en comparación con el placebo para el tratamiento de los episodios depresivos agudos en pacientes con trastorno bipolar tipo II.

En coincidencia, Weisler y col.³⁵ investigaron la eficacia y la tolerabilidad de la monoterapia con QTP para el tratamiento de los episodios de depresión mayor en sujetos con trastorno bipolar tipo I mediante un análisis post hoc de la información obtenida en los estudios Bipolar Depression (BOLDER) I y II, en los cuales se investigó la eficacia general de la QTP en individuos con trastorno bipolar tipo I o II. El análisis se realizó en una cohorte combinada de pacientes con episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar tipo I (n = 694) incluidos en dos estudios aleatorizados y controlados en los cuales se asignó un tratamiento con QTP 300 o 600 mg/día o placebo durante 8 semanas. En la cohorte combinada de pacientes con trastorno bipolar tipo I y episodios depresivos se observó una mejoría clínica significativamente superior del puntaje medio total de la MADRS al administrar QTP en comparación con la administración de placebo desde el inicio hasta las semanas 1 y 8 de seguimiento. La monoterapia con QTP (300 y 600 mg/día) es más efectiva que el placebo y generalmente bien tolerada para el tratamiento de los enfermos con trastorno bipolar tipo I que presentan episodios de depresión.

Duffy y col.³⁶ evaluaron la efectividad y la tolerabilidad de la QTP como terapia de mantenimiento para la prevención de las recaídas o recurrencias de los episodios agudos de alteración del estado de ánimo en adolescentes con TBP. Luego de ser estabilizados en forma aguda (CGI-S = 3 durante cuatro semanas consecutivas), los pacientes iniciaron o continuaron el tratamiento con QTP y otras drogas. De los 21 pacientes incluidos, 18 completaron el estudio de 48 semanas de duración. En total, 13 pacientes se mantuvieron en remisión durante la monoterapia con QTP, sin recaídas ni recurrencias. En cambio, cinco sujetos requirieron medicación adicional para el tratamiento de los síntomas residuales depresivos y de ansiedad. De acuerdo con los puntajes correspondientes a la sintomatología y el desempeño global, la calidad de la remisión fue muy buena para todos los pacientes. El desempeño evaluado mediante pruebas neurocognitivas realizadas durante el tratamiento fue equivalente a lo observado en el grupo control de adolescentes sin antecedente de enfermedad. La QTP fue en general bien tolerada y no provocó efectos adversos graves. Este estudio sugiere que una proporción de adolescentes con diagnóstico de trastorno bipolar pueden recibir monoterapia de mantenimiento exitosa con QTP.

En 2010, Suppes y col.³⁷ realizaron otro estudio clínico aleatorizado y controlado para evaluar la efectividad de la QTP de liberación prolongada administrada en una toma diaria a pacientes con depresión bipolar. Los participantes eran adultos con trastorno bipolar tipo I o tipo II y depresión aguda, en presencia o ausencia de ciclado rápido. Los pacientes fueron distribuidos en forma aleatorizada para recibir ocho semanas de monoterapia con QTP XR 300 mg por día o placebo. El criterio principal de valorgación fue el cambio del puntaje total en la MADRS desde el inicio hasta la semana 8 de estudio. Los resultados indicaron que la administración de una toma diaria de QTP XR 300 mg (n = 133) se asoció con una mejoría significativamente mayor de los síntomas depresivos en comparación con el placebo (n = 137) desde la semana 1 hasta la semana 8. El cambio promedio del puntaje total en la MADRS en la semana 8 fue -17.4, en el grupo tratado con QTP XR. y -11.9 en el grupo placebo (p < 0.001). Los índices de respuesta (disminución del puntaje total de la MADRS = 50%) y remisión (puntaje total de la MADRS = 12) en la semana 8 fueron significativamente mayores ante la administración de QTP XR en comparación con la administración de placebo. La QTP XR mejoró los síntomas principales de la depresión. Los autores concluyeron que la monoterapia con una toma diaria de QTP XR (300 mg) fue significativamente más efectiva que el placebo para el tratamiento de los episodios de depresión aguda en pacientes con trastorno bipolar durante las ocho semanas de estudio.

Young y col.³⁸ compararon la eficacia y la tolerabilidad de la monoterapia con QTP o litio frente al placebo en presencia de un episodio depresivo mayor en sujetos con trastorno bipolar. En total, 802 pacientes con trastorno bipolar definido mediante el DSM-IV (499 con trastorno bipolar tipo I, 303 con trastorno bipolar tipo II) fueron distribuidos aleatoriamente para recibir QTP 300 mg/día (n = 265); QTP 600 mg/día (n = 268); litio, 600 a 1800 mg/día (n = 136), o placebo (n = 133) durante ocho semanas. El criterio principal de valoración fue el cambio del puntaje total en la MADRS. Los resultados mostraron que el cambio medio en el puntaje total de la MADRS desde el inicio hasta la semana 8 de estudio fue -15.4 ante la administración de QTP 300 mg/día, -16.1 al emplear QTP 600 mg/día, -13 ante el tratamiento con litio y -11.8 para el grupo placebo. El uso de QTP 600 mg/día fue significativamente más efectivo, en comparación con el litio, en cuanto a la mejoría del puntaje total de la MADRS en la semana 8. Los pacientes tratados con QTP (ambas dosis), a diferencia de los tratados con litio, presentaron una mejoría significativa (p < 0.05) de los índices de respuesta y remisión estimados mediante la MADRS y de los resultados de las escalas Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD), Clinical Global Impressions-Severity of Illness y Change y Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A) en la semana 8, en comparación con el placebo. Ambas dosis de QTP fueron más efectivas que el litio al evaluar el puntaje de las escalas HRSD y HAM-A en la semana 8. En este estudio se concluyó que la QTP (300 o 600 mg/día) fue más efectiva que el placebo para el tratamiento de los pacientes bipolares con episodios de depresión aguda. El litio no difirió significativamente frente al placebo al evaluar los criterios principales de eficacia.

En el mismo período, Mc Elroy y col.³⁹ evaluaron la eficacia y la tolerabilidad de la monoterapia con QTP y paroxetina en pacientes con trastorno bipolar y depresión mayor. Un total de 740 pacientes (478 con trastorno bipolar tipo I y 262 con trastorno bipolar tipo II) con depresión mayor fueron asignados en forma aleatoria para recibir QTP 300 mg/día (n = 245), QTP 600 mg/día (n = 247), paroxetina 20 mg/día (n = 122) y placebo (n = 126) durante ocho semanas. El criterio principal de valoración fue el cambio en el puntaje total en la MADRS. Los resultados indicaron que el cambio del puntaje medio de la MADRS desde el inicio hasta las ocho semanas de estudio fue -16.19 ante la administración de QTP 300 mg/día, -16.31 con QTP 600 mg/día, -13.76 ante la administración de paroxetina y -12.6 ante el empleo de placebo. Los pacientes tratados con QTP (ambas dosis) presentaron una mejoría significativamente mayor (p = 0.05) en la mayoría de los criterios secundarios evaluados en la semana 8, en comparación con el grupo placebo. Ambas dosis de QTP se asociaron con una mejoría superior del puntaje de la MADRS y de la HRSD en comparación con la paroxetina. La incidencia de aparición de manía/hipomanía durante el tratamiento fue inferior entre los pacientes tratados con QTP, en comparación con los que recibieron paroxetina o placebo. Las conclusiones obtenidas fueron que la QTP (300 o 600 mg/día), a diferencia de la paroxetina, fue más efectiva que el placebo para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar tipo I o tipo II que presentan episodios agudos de depresión. El tratamiento con QTP fue generalmente bien tolerado.

Ketter y col.⁴⁰ administraron QTP en forma naturalista y abierta a pacientes ambulatorios evaluados mediante la Systematic Treatment Enhancement Program for BD (STEP-BD) Affective Disorders Evaluation. También realizaron una evaluación longitudinal mediante la STEP-BD Clinical Monitoring Form. Los autores se propusieron evaluar la efectividad de la QTP en pacientes con trastorno bipolar en un contexto clínico. Una muestra de 96 pacientes (36 con trastorno bipolar tipo I, 50 con trastorno bipolar tipo II, 9 con trastorno bipolar no especificado, uno con trastorno bipolar de tipo esquizoafectivo) recibieron QTP combinada con un promedio de 2.5 psicofármacos adicionales (el 66.7% de los pacientes recibían al menos dos drogas adicionales) y de 0.9 drogas no psicotrópicas, iniciadas en general durante los síntomas depresivos (53.1%) o la eutimia (37.5%). La duración media del tratamiento con QTP y la dosis final administrada fueron 385 días y 196 mg/día (50% de los pacientes recibieron una dosis de 75 mg/día). En el 38.5% de los casos, la QTP fue administrada durante un promedio de 328 días sin adición posterior de psicotrópicos. En el 22.9% de los casos, la QTP fue administrada durante un promedio de 613 días, pero se combinó con psicofármacos luego de un promedio de 113 días, en general debido a la presencia de síntomas depresivos. Más allá de la sedación, la QTP fue bien tolerada. Los autores concluyeron que en los pacientes ambulatorios con trastorno bipolar la administración de QTP se asocia con un índice de abandono moderado (38.5%, con una duración media de 385 días) y generalmente no requiere el agregado de farmacoterapia adicional, lo cual sugiere su efectividad en el ámbito clínico.

Weisler y col.³⁵ investigaron la eficacia y la seguridad de la monoterapia con QTP durante la fase de mantenimiento en pacientes con trastorno bipolar tipo I, en comparación con el reemplazo por placebo o litio. Los pacientes tenían 18 años en adelante y un diagnóstico de trastorno bipolar tipo I de acuerdo con los criterios del DSM-IV. Además, presentaban un episodio maníaco, depresivo o mixto actual o reciente. Todos recibieron tratamiento abierto con QTP (300 a 800 mg/día) durante 4 a 24 semanas. Los pacientes que alcanzaron la estabilización fueron distribuidos en forma aleatorizada para continuar el tratamiento con QTP o cambiar la droga por placebo o litio (0.6 a 1.2 mEq/l) durante un período de estudio a doble ciego de hasta 104 semanas. De los 2438 pacientes que iniciaron el tratamiento abierto con QTP, 1226 (50.3%) fueron distribuidos aleatoriamente para recibir tratamiento a doble ciego, de los cuales 1172 (95.6%) fueron incluidos en la población con intención de tratar. El tiempo transcurrido hasta la recurrencia de cualquier evento de alteración del estado de ánimo fue significativamente más prolongado para los pacientes tratados con QTP que para los que recibieron placebo (p < 0.0001) y para los que recibieron litio, en comparación con los que recibieron placebo (p < 0.001). La QTP y el litio incrementaron el tiempo transcurrido hasta las recurrencias de los eventos maníacos y depresivos (p < 0.004) en comparación con el placebo. En pacientes estabilizados durante el tratamiento agudo con QTP, la continuación de la terapia incrementó significativamente el tiempo transcurrido hasta la recurrencia de cualquier episodio de alteración del estado de ánimo, maníaco o depresivo, en comparación con el reemplazo de la QTP por placebo. El cambio de la QTP por litio también fue más efectivo en comparación con la administración de placebo para la prevención de los eventos maníacos y depresivos.

Kim y col.⁴¹ compararon el efecto de la QTP XR con el efecto del litio sobre los síntomas depresivos y el sueño en pacientes con depresión bipolar evaluados durante ocho semanas de estudio. Se llevó a cabo una comparación abierta y aleatorizada del sueño y de los síntomas depresivos entre la monoterapia con QTP XR o con litio. Cada evaluación incluyó la aplicación de las escalas HDRS-17 y Clinical Global Impression-severity (CGI-S) y del cuestionario autoadministrado Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). En total, fueron evaluados 42 pacientes con depresión bipolar. En ambos grupos, los puntajes de la Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) disminuyeron en forma significativa, y el índice de remisión fue significativamente mayor ante la administración de QTP XR, en comparación con la administración de litio. En el grupo tratado con QTP XR, los puntajes en el PSQI en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8 disminuyeron significativamente en comparación con lo observado al inicio del estudio. La eficiencia del sueño aumentó significativamente en las semanas 6 y 8. El tiempo de vigilia una vez iniciado el sueño (wake after sleep onset [WASO]) disminuyó significativamente en la semana 8. La monoterapia con QTP XR fue más efectiva para el tratamiento de la depresión bipolar en comparación con el litio. En particular, el tratamiento con QTP XR mejoró la calidad del sueño subjetiva y objetiva en pacientes con depresión bipolar.

En un metanálisis publicado recientemente⁴² se realizó una revisión sistemática de la eficacia y tolerabilidad de la QTP como monoterapia o administrada en forma complementaria a los estabilizadores del estado de ánimo para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar aguda. La cantidad de sujetos incluidos en los 11 estudios clínicos aleatorizados evaluados fue 3488, en tanto que dos de los ensayos fueron realizados con niños y adolescentes (10 a 18 años). El cambio de los puntajes correspondientes a la depresión fue significativamente mayor en el grupo tratado con QTP en comparación con el grupo placebo. La diferencia fue significativa desde la semana 1.

El tratamiento con QTP se asoció con una mejoría significativa de la impresión clínica global, la calidad de vida, la calidad del sueño, la ansiedad y el desempeño.^43-45 La conclusión de los autores fue que la monoterapia con QTP fue efectiva para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar aguda y para la prevención del viraje maníaco o hipomaníaco. Los eventos adversos más frecuentes fueron las reacciones extrapiramidales, sedación, somnolencia, mareos, fatiga, constipación, xerostomía, aumento del apetito y aumento ponderal. Los datos sobre el uso de QTP combinada con estabilizadores del estado de ánimo en niños y adolescentes fueron muy escasos para indicar su uso en la práctica clínica.

 

 
 
 
 
 

Bibliografía del artículo
1. Hawkins SB, Bucklin M, Muzyk AJ. Quetiapine for the treatment of delirium. J Hosp Med 8:215-220, 2013.
2. Sanford M. Quetiapine extended release: adjunctive treatment in major depressive disorder. CNS Drugs 25:803-813, 2011.
3. Plosker GL. Quetiapine: a pharmacoeconomic review of its use in bipolar disorder. Pharmacoeconomics 30:611-631, 2012.
4. Mauri MC, Volonteri LS, Colasanti A, Fiorentini A, DeGaspari IF, Bareggi SR. Clinical pharmacokinetics of atypical antipsychotics: a critical review of the relation- ship between plasma concentrations and clinical response. Clin Pharmacokinet 46(5):359-388, 2007.
5. Bui K, Earley W, Nyberg S. Pharmacokinetic profile of the extended-release formulation of quetiapine fumarate (quetiapine XR): clinical implications. Curr Med Res Opin 29:813-825, 2013.
6. López-Muñoz F, Alamo C. Active metabolites as antidepressant drugs: the role of norquetiapine in the mechanism of action of quetiapine in the treatment of mood disorders. Front Psychiatry 12 (4):102, 2013.
7. Winter HR, Earley WR, Hamer- Maanson JE, Davis PC, Smith MA. Steady-state pharmacokinetic, safety, and tolerability profiles of quetiapine, norquetiapine, and other quetiapine metabolites in pediatric and adult patients with psychotic disorders. J Child Adol Psychopharmacol 18:81-98, 2008.
8. Prieto E, Micó JA, Meana JJ, Majadas S. Neurobiological bases of quetiapine antidepressant effect in the bipolar disorder. Actas Esp Psiquiatr 38(1):22-32, 2010.
9. Bakken GV, Rudberg I, Molden E, Refsum H, Hermann M. Pharmacokinetic variability of quetiapine and the active metabolite N-desalkylquetiapine in psychiatric patients. Ther Drug Monit 33(2):222-226, 2011.
10. Fisher DS, Handley SA, Taylor D, Flanagan RJ. Measurement of quetiapine and four quetiapine metabolites in human plasma by LC- MS/MS. Biomed Chromatogr 26(9):1125-1132, 2012.
11. Bakken GV, Molden E, Knutsen K, Lunder N, Hermann M. Metabolism of the active metabolite of quetiapine, N-desalkylquetiapine in vitro. Drug Metab Dispos 40(9):1778-1784, 2012.
12. Altamura AC, Moliterno D, Paletta S, Buoli M, Dell'Osso B, Mauri MC, et al. Effect of quetiapine and norquetiapine on anxiety and depression in major psychoses using a pharmacokinetic approach: a prospective observationa study. Clin Drug Investig 32:213-219, 2012.
13. Kapur S, Zipursky R, Jones C, Shammi CS, Remington G, Seeman P. A positron emission tomography study of quetiapine in schizophrenia: a preliminary finding of an antipsychotic effect with only transiently high dopamine D2 receptor occupancy. Arch Gen Psychiatry 57:553-559, 2000.
14. Mundo E, Cattaneo E, Zanoni S, Altamura AC. The use of atypical antipsychotics beyond psychoses: efficacy of quetiapine in bipolar disorder. Neuropsychiatr Dis Treat 2:139-148, 2006.
15. Rasmussen H, Ebdrup BH, Aggernaes B, Lublin H, Oranje B, Pinborg LH, et al. Norquetiapine and depressive symptoms in initially antipsychotic-naive first-episode schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 33:266-269, 2013.
16. Björkholm C, Jardemark K, Marcus MM, Malmerfelt A, Nyberg S, Schilström B, et al. Role of concomitant inhibition of the norepinephrine transporter for the antipsychotic effect of quetiapine. Eur Neuropsychopharmacol 23:709-720, 2013.
17. Silverstone PH, Lalies MD, Hudson AL. Quetiapine and buspirone both elevate cortical levels of noradrenaline and dopamine in vivo, but do not have synergistic effects. Front Psychiatry 3:82, 2012.
18. Sümegi A. Quetiapin in bipolar disorders. Neuropsychopharmacol Hung 10:281-291, 2008.
19. Stahl SM, Lee-Zimmerman C, Cartwright S, Morrissette DA. Serotonergic drugs for depression and beyond. Cur Drug Targets 14:578-585, 2013.
20. Cross A J, Widzowski D, Maciag C, Zacco A, Hudzik T, Liu J, Nyberg S, Wood MW. Quetiapine and its metabolite norquetiapine: translation from in vitro pharmacology to in vivo efficacy in rodent models. Br J Pharmacol 173(1):155-166, 2016.
21. Bortnick B, El-Khalili N, Banov M, Adson D, Datto C, Raines S, et al. Efficacy andtolerability of extended releasequetiapine fumarate (quetiapine XR) monotherapy in major depressive disorder: a placebo-controlled, randomized study. J Affect Disord 128(1-2):83-94, 2011.
22. Suppes T, Hirschfeld RM, Vieta E, Raines S, Paulsson B. Quetiapine for the treatment of bipolar II depression: Analysis of data from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies. World J Biol Psychiatry 9(3):198-211, 2008.
23. Riedel M, Musil R, Spellmann I, Seemüller F, Möller HJ. Quetiapine XR -a retard formulation in the treatment of schizophrenia. Eur PsychiatrRev 1:70-75, 2008.
24. Peuskens J. Themanagement of schizophrenia: focus on extended release quetiapine fumarate. Neuropsychiatr Dis Treat 7:549-564, 2011.
25. Rush AJ. Combining antidepressant medications: a good idea? Am J Psychiatry 167:241-243, 2010.
26. Connolly KR, Thase ME. If at first you don't succeed: a review of the evidence for antidepressant augmentation, combination and switching strategies. Drugs 71:43-64, 2011.
27. Sajatovic M, Mullen JA, Sweitzer DE. Efficacy of quetiapine and risperidone against depressive symptoms in outpatients with psychosis. J Clin Psychiatry 63 (12):1156-63, 2002.
28. Calabrese JR, Elhaj O, Gajwani P, Gao K. Clinical highlights in bipolar depression: focus on atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 66(Suppl 5):26-33, 2005.
29. Hirschfeld RM, Weisler RH, Raines SR, Macfadden W; BOLDER Study Group. Quetiapine in the treatment of anxiety in patients with bipolar I or II depression: a secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 67(3):355-362, 2006.
30. Milev R, Abraham G, Zaheer. Ad-on quetiapine for bipolar depression: a 12-month open-label trial. J Can J Psychiatry 51(8):523-530, 2006.
31. Endicott J, Rajagopalan K, Minkwitz M, Macfadden W; BOLDER Study Group. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of quetiapine in the treatment of bipolar I and II depression: improvements in quality of life. Int Clin Psychopharmacol 22(1):29-37, 2007.
32. Baune BT, Caliskan S, Todder D. Effects of adjunctive antidepressant therapy with quetiapine on clinical outcome, quality of sleep and daytime motor activity in patients with treatment-resistant depression. Hum Psychopharmacol 22(1):1-9, 2007.
33. Del Bello MP, Chang K, Welge JA, Adler CM, Rana M, Howe M, Bryan H, Vogel D, Sampang S, Delgado SV, Sorter M, Strakowski SM. A double-blind, placebo-controlled pilot study of quetiapine for depressed adolescents with bipolar disorder. Bipolar Disord 11(5):483-493, 2009.
34. Vieta E, Valentí M. Pharmacological management of bipolar depression: acute treatment, maintenance, and prophylaxis. CNS Drugs 27(7):515-529, 2007.
35. Weisler RH, Calabrese JR, Thase ME, Arvekvist R, Stening G, Paulsson B, Suppes T. Efficacy of quetiapine monotherapy for the treatment of depressive episodes in bipolar I disorder: a post hoc analysis of combined results from 2 double-blind, randomized, placebo-controlled studies. J Clin Psychiatry 69(5):769-782, 2008.
36. Duffy A, Milin R, Grof P. Maintenance treatment of adolescent bipolar disorder: open study of the effectiveness and tolerability ofquetiapine. BMC Psychiatry 9:4, 2009.
37. Suppes T, Datto C, Minkwits M, Nordemham A, Walker C, Dato D. Effectiveness of the extended release formulation of quetiapine as monotherapy of the treatment of acute bipolar depression. J Affect Disor 121(1-2):106-15, 2010.
38. Young AH, Calabrese JR, Gustafsson U, Berk M, McElroy SL, Thase ME, Suppes T, Earley W. Quetiapine monotherapy in bipolar II depression: combined data from four large, randomized studies. Int J Bipol Disord 1:10, 2013.
39. Mc Elroy S, Hevey D. Relationship between adverse early experiences, stressors, psychosocial resources and wellbeing. Child Abuse Negl 38(1):65-75, 2014.
40. Ketter TA, Brooks JO 3rd, Hoblyn JC, Holland AA, Nam JY, Culver JL, Marsh WK, Bonner JC. Long-term effectiveness of quetiapine in bipolar disorder in a clinical setting. J Psychiatr Res 44(14):921-929, 2010.
41. Kim SJ, Lee YJ, Lee YJ, Cho SJ. Effect of quetiapine XR on depressive symptoms and sleep quality compared with lithium in patients with bipolar depression. J Affect Dis 157:33-40, 2014.
42. Spielmans GI, Berman I, Linardatos E, Rosenlicht RZ, Perry A, Tsai AC. Adjuntive atipycal antipsychotic treatment for Majior depressive disorder: a meta-analysis of depression, quality of life and safety outcomes. PoLS MED 10(3) e1001403, 2013.
43. Bauer M, El-Khalili N, Datto C, Szamosi J, Eriksson H. A pooled analysis of two randomised, placebo-controlled studies of extended release quetiapine fumarate adjunctive to antidepressant therapy in patients with major depressive disorder. J Affect Dis127(1-3):19-30, 2010.
44. Bandelow B, Bauer M, Vieta E, El-Khalili N, Gustafsson U, Earley WR, Eriksson H. Extended release quetiapine fumarate as adjunct to antidepressant therapy in patients with major depressive disorder: pooled analyses of data in patients with anxious depression versus low levels of anxiety at baseline. World J Biol Psychiatry 15(2):155-66, 2014.
45. Weisler RH, Montgomery SA, Earley WR, Szamosi J, Lazarus A. Efficacy of extended release quetiapine fumarate monotherapy in patients with major depressive disorder: a pooled analysis of two 6-week, double-blind, placebo-controlled studies. Int Clin Psychopharmacology 27(1):27-39, 2012.