Therapeutic Benefits of Agomelatin in Patients with Depression

Abstract
Introduction: Alterations of seasonal and circadian rhythms in melancholia have been described since antiquity. Only since the modern era has it been possible to physiologically characterise endogenous circadian rhythms. Phenomenological features of major depression, as well as measurement of endocrine rhythms, provide support for a circadian aetiological hypothesis of the disorder. Logic would suggest that adjustment of circadian rhythms, either pharmacologically or physiologically, should result in the alleviation of the symptoms of the disorder. Methods: This paper critically assesses the extent to which known circadian shifting modalities can modify the symptoms of depression based on published data. Results: Melatonin is capable of either advancing or delaying circadian rhythms depending on the timing of its' administration. The use in mood disorders is briefly reviewed. Development of the pharmacological melatonin agonist, agomelatine, has provided an alternative means of circadian manipulation in major depression. A brief overview of clinical studies evaluating its efficacy in major depression is also presented. At the heart of the therapeutic effects of this medication is the extent to which it can be considered to arise from circadian alterations alone. Studies in pre-clinical models have provided an insight into additional actions of the medication which might also contribute to its' antidepressant effects. Conclusions: While the evidence supports the notion that re-entrainment of the circadian rhythm is necessary for recovery from depression, it may not be a sufficient condition.

Key words
melatonin, agomelatine, circadian rhythm, melatonin agonist, antidepressant

Artículo completo
Introducción

Algunos de los síntomas clínicos asociados con la depresión mayor pueden coincidir con las características principales de la alteración de los ritmos circadianos. En particular, la depresión se asoció con una amplia variedad de síntomas relacionados con el ciclo sueño-vigilia, como la fatiga y los cambios diurnos del estado de ánimo.¹ Las variaciones diurnas marcadas del estado de ánimo y el despertar matutino precoz se asocian frecuentemente con la melancolía. El adelanto de fase relacionado con las variaciones diurnas de la actividad, por ejemplo, se observa en pacientes con melancolía. Las depresiones “atípicas” se asocian con una probabilidad mayor de inicio y finalización tardíos del sueño y con períodos de sueño prolongado, cansancio y fatiga diurna. Dichas alteraciones de los patrones sintomáticos sugieren un retraso de fase subyacente en el sistema circadiano.¹ Además, existe información que indica la alteración de las funciones fisiológicas en presencia de trastorno depresivo mayor (TDM). También se informaron patrones alterados de liberación circadiana de adrenocorticotrofina (ACTH), cortisol y tirotrofina (TSH).² Los cambios de los patrones de liberación hormonal en general coinciden con un adelantamiento de fase de ritmos circadianos o al menos con la pérdida de su sincronización con otros ritmos diurnos. La hipótesis circadiana del TDM fue detallada en diferentes publicaciones previas.^3-6

La presente revisión evalúa en qué medida las drogas que modifican el sistema circadiano pueden ser clínicamente útiles como antidepresivos. El objeto de evaluación fueron la melatonina y los agonistas melatoninérgicos, ya que es sabido que la melatonina se asocia en forma significativa con los ritmos circadianos. Más aun, las anormalidades de los patrones de secreción de la melatonina pueden resultar en la aparición de trastornos del ciclo de 24 horas, o ser una consecuencia de ellos.


Melatonina y depresión

Los ritmos circadianos de los mamíferos son regulados principalmente por un reloj biológico localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) hipotalámico. Su actividad de marcapasos es regulada por la luz y por vías de modulación no fóticas.⁷ El mensaje neural circadiano es distribuido hacia la glándula pineal, que lo transforma en un mensaje humoral circadiano transmitido por la melatonina, la cual a su vez modula la actividad celular en tejidos que expresan receptores melatoninérgicos.⁸ La medición de las concentraciones de melatonina en pacientes con TDM puede ser indicadora de anormalidades de importancia etiológica para el trastorno. Además, la producción de melatonina resulta de procesos catalizados por enzimas y dependientes de la función de la noradrenalina, neurotransmisor asociado íntimamente con la etiología del TDM.

En la Tabla 1 se presenta un resumen de los estudios en los cuales se evaluó la secreción de melatonina en pacientes con TDM. La hipótesis plantearía un cambio de fase circadiana en el ritmo melatoninérgico. La mayoría de los estudios realizados hasta el momento no fueron diseñados específicamente para evaluar los cambios de fase circadiana. En general incluyeron la evaluación del nivel de melatonina secretado durante una noche o durante un intervalo de 24 horas. La evaluación de las anormalidades asociadas con el TDM también tuvo lugar según la excreción urinaria del metabolito de la melatonina 6-sulfatoxi melatonina (aMT6s), la curva de concentración sérica en función del tiempo correspondiente al nivel nocturno de melatonina o la comparación de las concentraciones plasmáticas o séricas de melatonina en un determinado momento de la noche.






La medición de las concentraciones de melatonina no sería un biomarcador fiable de la enfermedad depresiva. El patrón de excreción urinaria de melatonina en 24 horas no diferiría entre los pacientes con depresión y los controles sanos.^9-12 Los cambios de fase no son apreciables mediante evaluaciones de la secreción urinaria total en 24 horas, ya que la secreción puede ser constante, en tanto que la alteración del tiempo transcurrido hasta el inicio y la finalización de la acción de la melatonina pueden modificarse. En un estudio se observó un adelantamiento de fase del ritmo melatoninérgico, aunque la cantidad reducida de participantes impidió la obtención de conclusiones definitivas.¹³ La mayoría de los estudios independientes informaron una disminución de la secreción nocturna de melatonina en pacientes con TDM, en comparación con los controles sanos mediante el uso de diferentes metodologías.^14-22 Dichos trabajos se llevaron a cabo con pocos pacientes, con lo cual pueden incluir errores de tipo I. De todos modos, los hallazgos llevan a proponer que la “disminución de la secreción de melatonina” puede considerarse un marcador de rasgo asociado con la depresión.²³ Esta hipótesis no estaría fundamentada mediante estudios controlados adecuados en los cuales se tengan en cuenta los factores que influyen sobre la secreción nocturna de melatonina. Por el contrario, en diferentes estudios se informó un aumento de la secreción nocturna de melatonina en pacientes con TDM.^24-29 No obstante, en un estudio más reciente se evaluó la relación entre el ángulo de fase del cortisol y el inicio de la secreción nocturna de melatonina (dim light melatonin onsetDLMO) como marcador potencial de TDM.³⁰ En dicho estudio se planteó que la sensibilidad y la especificidad elevadas del ángulo de fase entre la acrofase del cortisol y el DLMO son útiles para distinguir los pacientes con TDM del grupo control. Las diferencias de ángulo de fase se correlacionaron con la gravedad de la depresión,^31,32 en tanto que en adultos jóvenes con trastornos unipolares y bipolares fueron observados ángulos de fase anormales entre el sueño, la melatonina y la temperatura.³³ Dichos estudios permiten sugerir que la evaluación del DLMO asociado con los trastornos del estado de ánimo en pacientes con TDM puede ser de utilidad para distinguir los subtipos de TDM. Aún debe evaluarse su relación con la respuesta a la farmacoterapia.


¿Uso de melatonina como antidepresivo?

La información sobre la actividad antidepresiva de la melatonina no es concluyente. Los modelos preclínicos de actividad antidepresivas están lejos de ser unánimes en cuanto a la demostración de los efectos de tipo antidepresivo asociados con la administración de melatonina. En un modelo de estrés crónico leve realizado con ratones se halló cierto indicio de actividad antidepresiva.^34-37 Asimismo, la melatonina provocó un efecto de tipo antidepresivo en las pruebas de suspensión por la cola realizadas con ratones^38,39 y de nado forzado realizadas con ratas.⁴⁰ En cambio, otras pruebas preclínicas no indicaron un efecto de tipo antidepresivo ante la administración de melatonina como monodroga. En el modelo de bulbectomía olfatoria, la melatonina fue significativamente menos efectiva que la imipramina o la agomelatina para provocar un efecto sobre la hiperactividad.⁴¹ El aumento de la liberación de glutamato en la corteza prefrontal inducido por el estrés no pudo prevenirse mediante la administración crónica de melatonina, a diferencia de lo observado al administrar el agonista melatoninérgico agomelatina.⁴²

En un estudio aleatorizado, a doble ciego y cruzado realizado con seis pacientes con depresión moderada a grave no se halló que la melatonina afecte en forma significativa la sintomatología depresiva.⁴³ De hecho, en cuatro sujetos tuvo lugar una exacerbación notoria de la sintomatología. En cambio, los pacientes con depresión invernal (trastorno afectivo estacional) tratados con melatonina durante tres semanas (0.125 mg) presentaron una mejoría significativa de los síntomas depresivos (disminución > 39%).⁴⁴ La respuesta fue atribuida a un adelanto de fase circadiana, aunque dicha hipótesis no fue evaluada en forma independiente.

Una tendencia terapéutica actual para el tratamiento de los pacientes con depresión es el uso de moléculas antioxidantes como terapia adyuvante.⁴⁵ Las propiedades antioxidantes de la melatonina fueron documentadas adecuadamente.⁴⁶ La combinación de la melatonina (5 a 10 mg/día) con la fluoxetina durante cuatro semanas no mejoró significativamente los síntomas depresivos.⁴⁷ Mientras que los síntomas depresivos no mejoraron en forma notoria, la calidad subjetiva del sueño aumentó. La administración de una formulación de melatonina de liberación sostenida mejoró un 36% el puntaje inicial del ítem de la escala de Hamilton correspondiente al insomnio al ser combinada con antidepresivos.⁴⁸ La evaluación de parámetros objetivos (actigrafía de muñeca) y subjetivos (diarios, escalas de evaluación) relacionados con el sueño no indicó un efecto estadísticamente significativo de la melatonina (6 mg/día, liberación lenta) al compararla frente al placebo como complemento del tratamiento antidepresivo preexistente.⁴⁹

La melatonina no tendría efecto antidepresivo al ser administrada sola. El uso simultáneo de la melatonina junto con otras drogas puede beneficiar ciertos aspectos de los trastornos del sueño en algunos pacientes. Es probable que los pacientes que responden mejor a la administración nocturna de melatonina sean aquellos con un retraso de fase del sueño. Esta hipótesis debe ser evaluada en una población clínica apropiada.


Agomelatina, un antidepresivo melatoninérgico

La agomelatina es una droga que permite reentrenar los ritmos circadianos afectados de un modo dependiente de la dosis.⁵⁰ En investigaciones adicionales se indicó que probablemente la droga tenga propiedades antidepresivas. A pesar del éxito de la agomelatina, hasta el día de la fecha no se cuenta con nuevos fármacos melatoninérgicos para el tratamiento de los pacientes con depresión. En parte, el efecto de la agomelatina se asocia con su perfil farmacológico. La agomelatina presenta un efecto potente sobre los receptores melatoninérgicos MT1 y MT2 en el ser humano, aunque también se demostró una actividad antagonista adicional sobre los receptores 5HT2C.⁵² Asimismo, se demostró el antagonismo de los receptores 5HT2B con una potencia equivalente frente a los efectos hallados sobre los receptores 5HT2C. La interacción con más de 50 receptores adicionales y subtipos de receptores no fue considerada significativa desde el punto de vista farmacológico.⁵³ Como consecuencia del antagonismo 5HT2C, la agomelatina incrementa los niveles de dopamina y noradrenalina (pero no los de serotonina) en forma dependiente de la dosis a nivel de la corteza prefrontal, efecto específico sobre dicha región.⁵² Esta acción antagonista sobre los receptores 5HT2C fue determinante para la actividad antidepresiva de la agomelatina observada en experimentos preclínicos conductuales.

La agomelatina fue activa luego de su administración aguda y subcrónica durante la prueba de nado forzado realizada con ratas y ratones.⁵⁴ En cambio, la administración de melatonina como monodroga no fue activa en esta prueba. Una actividad similar fue detectada en el modelo de desesperanza aprendida.⁵⁵ En el modelo de estrés crónico leve, el tratamiento nocturno con agomelatina o melatonina durante cinco semanas revirtió la anhedonia de un modo dependiente de la dosis.³⁵ La melatonina fue menos activa que la agomelatina. En el modelo realizado con ratas con bulbectomía olfatoria, la administración nocturna de agomelatina fue tan activa como la administración de imipramina. La melatonina presentó cierta actividad pero no fue tan activa como la agomelatina, en tanto que el agonista selectivo 5HT2C, denominado S32006, fue menos activo que la agomelatina sola.⁴¹ Dicha información indica la necesidad de sinergia entre el agonismo melatoninérgico y el antagonismo 5HT2C para observar efectos de tipo antidepresivos en el modelo. En consecuencia, la visión consensuada es que la combinación del agonismo melatoninérgico y el antagonismo 5HT2C es necesaria para observar la actividad antidepresiva de la agomelatina.


Eficacia clínica de la agomelatina

El programa clínico de estudio de la eficacia antidepresiva de la agomelatina en pacientes con TDM fue evaluado en otra revisión.⁵⁶ Dicha revisión y la mayoría de otras revisiones independientes de la información coinciden en cuanto a la actividad antidepresiva que presenta la agomelatina.^56-60 En la Tabla 2 se incluye un resumen de estudios clínicos publicados. Los estudios incluidos en la base de datos enviada a las autoridades de comercialización no son unánimes acerca de la eficacia antidepresiva. No obstante, esto también tendría lugar en las bases de datos correspondientes a la mayoría de las nuevas moléculas antidepresivas comercializadas y no sería una característica única de la agomelatina. La falta de diferenciación entre una droga y el placebo podría atribuirse a cuestiones metodológicas como el diseño del estudio y la selección de pacientes.






En un metanálisis de estudios a doble ciego y controlados con placebo se concluyó que la agomelatina es un antidepresivo efectivo, superior frente al placebo y similar frente a otras drogas antidepresivas estándar.⁵⁶ La magnitud de efecto del tratamiento se estimó mediante el cálculo de las diferencias medias estandarizadas por el método de la g de Hedges. El metanálisis incluyó tanto estudios publicados como estudios no publicados. Los índices de respuesta (disminución = 50% del puntaje inicial de la escala de evaluación de la depresión) en comparación con el placebo favorecieron a la agomelatina, con una magnitud de efecto de 0.24 (intervalo de confianza del 95%: 0.12 a 0.35). Este valor es algo inferior en comparación con las magnitudes de efecto correspondientes a las diferencias entre otros antidepresivos y el placebo, que alcanzaron un valor aproximado de 0.31.⁷⁰ Con respecto a los índices de remisión (puntaje en la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) < 7 o puntaje en la Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS < 12), la agomelatina no fue diferente en comparación con el placebo. No se hallaron diferencias significativas en términos de respuesta o remisión al comparar la agomelatina frente a otros antidepresivos (sertralina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y venlafaxina). Los estudios incluidos en el metanálisis fueron de duración breve (seis a doce semanas). El análisis de la base de datos que incluye estudios sobre las formas graves de depresión reveló que a medida que aumenta la gravedad absoluta de la depresión también aumentan significativamente las diferencias entre las drogas y el placebo.⁵⁹ Esto confirma los hallazgos obtenidos en metanálisis de otras bases de datos que indican que los antidepresivos funcionan mejor en presencia de formas moderadas a graves del trastorno.⁷¹ La prevención de las recaídas fue demostrada ante la administración de agomelatina a un grupo de pacientes que respondieron al tratamiento con 25 o 50 mg durante 8 a 10 semanas y luego fueron asignados a la continuidad del tratamiento con agomelatina o placebo.⁶⁶ Durante las siguientes 24 semanas, los participantes que recibieron placebo recayeron en mayor medida que los individuos tratados con agomelatina (46.6% versus 21.7%). La agomelatina fue significativamente superior frente al placebo para mantener la respuesta.

La información acumulada permite sugerir que la agomelatina tiene un efecto antidepresivo. Los estudios preclínicos indican que las propiedades de agonismo melatoninérgico y antagonismo 5HT2C contribuyen en forma notoria a esta actividad antidepresiva. Si bien dicho hallazgo no se observó directamente en estudios clínicos, los datos indirectos coinciden con la hipótesis. Aunque la agomelatina tiene efectos equivalentes a la melatonina, bien definidos en cuanto al reentrenamiento de los ritmos circadianos, la melatonina administrada como monodroga no tendría efectos antidepresivos clínicos. Por el otro lado, muchos antidepresivos efectivos presentan propiedades de antagonismo 5HT2C, las cuales deben contribuir a su actividad antidepresiva. En su conjunto, dicha información deductiva preclínica y clínica apoya la existencia de una actividad antidepresiva propia para la agomelatina debida a la acción sinérgica sobre diversos receptores. Más aun, como se señala más adelante, los agonistas melatoninérgicos sin acción sobre los receptores 5HT2C generalmente no mostraron actividad antidepresiva.


Uso de otros agonistas melatoninérgicos como antidepresivos

Si bien existen muchos agonistas melatoninérgicos adicionales disponibles, solo algunos fueron indicados para su uso clínico.⁷² El ramelteon, autorizado en presencia de insomnio, tiene una afinidad más elevada por los receptores MT1 y MT2 en comparación con la melatonina. La droga no presenta afinidad apreciable por otros neurotransmisores o receptores hormonales.⁷³ Además, no fue usada como monoterapia para el tratamiento de los pacientes con depresión. No obstante, el agregado de una toma nocturna de ramelteon al tratamiento con sertralina en un paciente anciano con TDM resultó en una remisión sostenida de los síntomas durante un período de hasta seis meses.⁷⁴ Un grupo de pacientes eutímicos con trastorno bipolar y alteraciones del sueño fueron tratados con ramelteon o placebo en combinación con otras drogas. Aquellos tratados con ramelteon tuvieron menos probabilidades de recaer en comparación con aquellos que recibieron placebo.⁷⁵ Es posible que los efectos del ramelteon sobre el sueño hayan estabilizado a los pacientes con trastorno bipolar.

El tasimelteon, un agonista melatoninérgico con afinidad elevada por los receptores MT1 y MT2, tiene efectos beneficiosos sobre la latencia y el mantenimiento del sueño,⁷⁶ aunque no existen estudios sobre su uso solo o como complemento del tratamiento de los pacientes con TDM.

La piromelatina (Neu-P11), una droga en fase de investigación, interactúa con los receptores MT1, MT2, 5-HT1A y 5HT1D y aumenta la actividad del GABA mediante un efecto indirecto. En un estudio en fase II, realizado con pacientes con insomnio, se demostró una mejoría significativa del mantenimiento del sueño ante su administración.⁷⁷ En estudios preclínicos la droga presentó propiedades de tipo antidepresivas y ansiolíticas.⁷⁸ Son necesarios estudios clínicos para obtener conclusiones sobre el uso potencial del compuesto. De todos modos, el perfil farmacológico y los estudios preclínicos sugieren que la droga sería clínicamente útil. El perfil variado de acciones coincide con el concepto que indica que los efectos de agonismo melatoninérgico aislado resultan insuficientes para lograr una actividad antidepresiva, ansiolítica, o ambas.


Conclusiones

Las mediciones aisladas de las concentraciones plasmáticas de melatonina o de las concentraciones urinarias del metabolito de la melatonina no serían útiles como biomarcadores de depresión mayor. Las concentraciones hormonales pueden ser influidas por factores demográficos y farmacológicos que afectan la interpretación de los hallazgos. No existen fundamentos adecuados que indiquen la existencia de un subtipo de depresión mayor caracterizado por un nivel bajo de melatonina. El muestreo seriado de las concentraciones plasmáticas nocturnas de melatonina tiene utilidad para la identificación de un subgrupo de pacientes que presentan anormalidades del ritmo circadiano. Si bien es probable que no tenga un efecto antidepresivo propio, el entrenamiento del sistema circadiano puede ser de ayuda para la recuperación de los pacientes con episodios de TDM. Por otra parte, existen escasos fundamentos para el uso de melatonina o agonistas melatoninérgicos como monoterapia para los pacientes con TDM. La melatonina (o sus agonistas) puede tener cierta actividad como adyuvante del tratamiento antidepresivo, aunque eso probablemente se limite a la mejoría de los parámetros del sueño.

Los beneficios terapéuticos del agonista de los receptores MT1 y MT2 agomelatina en pacientes con depresión se deben a sus propiedades farmacológicas adicionales. En estudios preclínicos se sugiere que el antagonismo 5HT2C es importante en este sentido. La relevancia clínica de dichos efectos adicionales aún no es clara. No se cuenta con otros ejemplos que permitan evaluar esta hipótesis. Los agonistas melatoninérgicos con propiedades farmacológicas adicionales aguardan su evaluación en modelos preclínicos y estudios clínicos. Queda claro que la evaluación de dichas moléculas es de interés heurístico para definir la utilidad del agonismo melatoninérgico y el requerimiento de acciones farmacológicas adicionales para el tratamiento de los pacientes con depresión.

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