Potential side effects and drug interactions of aliskiren

Abstract
Introduction: Aliskiren is a drug used for the treatment of hypertension, and it acts by inhibition of the renin enzyme. The introduction of this antihypertensive in the European Union is relatively recent, it dates back to 2007. Due to the relatively recent introduction of this active ingredient in clinical practice, it becomes relevant to review the information published in recent years related to the safety of their use in pharmacotherapy. Aim: To review the potential adverse effects and drug interactions involving the antihypertensive drug aliskiren. Methods: Literature review through research and analysis of articles published at PubMe" and other databases such as Scopus and Web of Science, Thomson Reuters. The websites of Pharmacovigilance Risk Assesment Agency (European Medicines Agency) and Office of Surveillance and Epidemiology (Food and Drug Administration) were also be analyzed. Results: The most common adverse effect of aliskiren is diarrhea but rash, angioedema, dizziness and renal problems have also been reported. Acetaminophen and grapefruit juice were reported to interact with this antihypertensive drug modifying its pharmacokinetics and pharmacodynamics. Conclusion: Aliskiren was recently introduced in the pharmaceutical market and the information available about its adverse effects and drug interactions are scarce and dispersed. The pharmacist has a very important role in developing strategies aimed at prevention and minimization of adverse effects and drug interactions of aliskiren.

Key words
aliskiren, side effects, interactions, resivion, revision, renin inhibitor

Artículo completo
Introdução
A hipertensão é o maior fator de risco para a ocorrência de doenças cardiovasculares e um problema de saúde pública mundial. O risco de morbilidade e mortalidade ao nível cardiovascular é particularmente marcado quando há um controlo ineficiente da pressão arterial e quando há um baixo nível de prevenção ao nível da comunidade.^1,2
Cerca de um terço da população adulta tem hipertensão arterial, tendendo esta patologia a aumentar com a idade.³ Cerca de 30% da população americana padece deste problema de saúde e a nível mundial a prevalência é similar.^2-4 Os últimos anos têm sido de pesquisa e desenvolvimento e intensivos, nomeadamente, ao nível do estudo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). Este sistema tem um papel preponderante no controlo da patogénese desta doença, sendo um sistema hormonal que, para além de regular a pressão arterial, controla, ainda, as concentrações plasmáticas de sódio e potássio, o volume de fluído extracelular, o crescimento e replicação das células e a homeostasia cardiovascular.^2,5,6

Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Aquando da receção de um estímulo, como por exemplo o abaixamento da pressão arterial ou da concentração plasmática de sódio, o sistema RAAS ativa-se, promovendo a libertação de renina. Esta protease aspártica específica e selectiva vai clivar o angiotensinogénio originando angiotensina I (Ang I) que é uma molécula inactiva. Seguidamente, por ação da enzima conversora da angiotensina, a Ang I dá origem ao péptido ativo angiotensina II (Ang II). Esta, por sua vez, liga-se aos respectivos receptores (recetores da angiotensina II) dos órgãos. Caso a ligação se faça ao subtipo 1 do recetor de angiotensina II (ATIR) irá provocar vasoconstrição. Se a ligação se fizer ao subtipo 2 do recetor da angiotensina II (ATIIR), o efeito será o oposto (vasodilatação).^7-10
O passo limitante desta cascata é a ação da renina, logo a sua inibição mostra ser uma estratégia terapêutica eficaz para o tratamento da hipertensão (Figura 1).¹¹






Terapêutica anti-hipertensora
A terapêutica farmacológica de controlo da hipertensão arterial pode ter várias abordagens. Ao nível do sistema RAAS, pode passar pela não ativação do recetor ATIR, recorrendo aos inibidores da ECA, como o captopril, ou aos antagonistas dos recetores tipo 1 da angiotensina II (ARAs), como o losartan, ou ainda pela inibição da renina, que catalisa o passo limitante da cascata, com recurso aos inibidores diretos da renina (IDRs). Para além destes, podem ainda ser usados os bloqueadores ß e os antagonistas da aldosterona.^12,13
Especificamente, os IDRs, atuam pela inibição direta do sítio catalítico da renina, impedindo que esta converta angiotensinogénio em Ang I.¹³

Inibidores diretos da renina (IDRs)
A tentativa de desenvolver péptidos análogos do angiotensinogénio remonta aos anos 80. Foram feitas várias tentativas mas nenhuma chegou a ter as características ideais de modo a que pudesse ser usado no tratamento de doentes hipertensos. As principais limitações prendiam-se com o facto de terem baixa actividade de inibição, baixa biodisponibilidade e tempo de meia vida curto, exigindo deste modo maior frequência de administração.^13,14
Os IDRs têm características mais vantajosas que outras classes de fármacos anti-hipertensores. Ao nível bioquímico, estes ligam-se num local upstream da cascata RAAS, directamente ao sítio catalítico da renina, impedindo assim a conversão do angiotensinogénio em angiotensina I, que é o passo limitante. Esta inibição resulta num decréscimo dos níveis plasmáticos de Ang I e Ang II. Consequentemente há uma diminuição do feedback de inibição, resultando num aumento da secreção de renina. No entanto, a atividade plasmática da renina (APR) é reduzida aquando da terapia com IDRs. Aquando da utilização de classes de anti-hipertensores, como é o caso dos ARAs, a APR, Ang I e Ang II aumentam.¹³

Aliscireno
O aliscireno, (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-carbamoyl-2-methylpropyl)-5-amino-4-hidroxi2,7-diisopropil-8-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi-)fenil)-octanamida, é o único de uma nova classe de IDRs efetivos por via oral aprovados para o tratamento da hipertensão.¹ Desenvolvido pela Novartis em conjunto com a companhia de biotecnologia Speedel, foi introduzido no mercado em 2007.^1,15





Está disponível em doses de 150 mg e 300 mg.¹⁴ Em indivíduos saudáveis, doses entre 40 mg e 640 mg exercem uma redução dose-dependente da APR, dos níveis de Ang I e de Ang II. Em doentes hipertensos, a administração de aliscireno em doses de 300 mg, diminui a APR em aproximadamente 50%-80% e reduz a APR e os níveis de Ang I e Ang II durante 48 horas.¹⁶
Após administração oral, tem um tempo de meia vida de aproximadamente 23.7 horas, o que permite uma administração única diária, numa dose máxima de 300 mg, traduzindo-se numa elevada conveniência para o doente. O facto de ser muito hidrofóbico, confere ao aliscireno, boa biodisponibilidade.¹³ A biodisponibilidade absoluta é de 2.6% e liga-se às proteínas plasmáticas numa extensão de 47%-51%. O citocromo P450, um dos principais complexos enzimáticos responsáveis pela metabolização de uma grande variedade de fármacos, não interage com o aliscireno. Isto significa que a terapêutica concomitante com outros fármacos usados em doentes hipertensos e com outras doenças cardíacas, como a varfarina, atorvastatina, digoxina, atenolol, ramipril e hidroclorotiazida não será afectada. Este inibidor da renina é extensamente eliminado nas fezes e apenas 0.1%-1.1% é eliminado por excreção renal. A elevada potência do aliscireno é visível na baixa dose (0.6 nmol) que é necessária para inibir 50% da renina.^8,10,17,18

Eficácia
Estudos comparativos do aliscireno com outros fármacos anti-hipertensores demonstraram a sua elevada eficácia. Fogari et al. verificou que após cessar terapia com o aliscireno, a manutenção de baixos valores de pressão arterial continuou por um maior período de tempo comparativamente ao ramipril.⁸ Isto deve-se não só ao facto de a inibição com o aliscireno ser feita com maior intensidade, num local mais upstream do sistema RAAS, como também de o seu tempo de eliminação ser elevado (t = 40 horas). Estes dados são importantes, principalmente em doentes que se esquecem frequentemente de cumprir o esquema terapêutico. Ao nível cardiovascular, o facto de a taxa de redução da pressão arterial ser muito maior com o aliscireno traduz-se num menor risco de desenvolver doenças cardiovasculares e numa maior taxa de protecção dos órgãos.^8,10,19
Atendendo a que têm vindo a ser publicados novos dados sobre o aliscireno nos últimos anos, este trabalho tem como objetivo reunir os aspectos mais relevantes no âmbito dos efeitos secundários e interações envolvendo este anti-hipertensor.

Objetivo
Elaboração de uma revisão bibliográfica sobre os mais recentes efeitos adversos e interacções medicamentosas e não medicamentosas, descritos na literatura, relacionadas com o aliscireno.
Devido à introdução relativamente recente deste princípio ativo na prática clínica torna-se pertinente rever a informação, publicada nos últimos anos, relacionada com a segurança da sua utilização em farmacoterapia.

Materiais e métodos
Foi efectuada uma revisão da literatura através da consulta do resumo das características do medicamento do aliscireno com vista a determinar o que já está descrito para este fármaco no âmbito dos efeitos adversos e das interações com outros medicamentos e alimentos
Esta consulta foi feita recorrendo ao Infomed (base de dados de medicamentos de uso humano do INFARMED), Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde I.P., e também no site da European Medicines Agency (EMA).
A revisão bibliográfica envolveu, também, a pesquisa de artigos na PubMed, resultado da intersecção dos termos “aliskiren adverse effects” e “aliskiren interactions”. Foram também aplicados os seguintes filtros de pesquisa: “Publication dates – 3 years” e “Species – Humans”. Esta pesquisa foi realizada em maio de 2015.
Nesta revisão foram incluídas todas as publicações que abordassem o aliscireno ou os IDRs e que remetessem para os seus efeitos adversos e interacções com outros medicamentos ou alimentos. Todos os artigos que eram abrangidos por um ou mais critérios de exclusão referidos na tabela 1 foram excluídos. No sentido de complementar a informação, foram incluídos outros artigos resultantes da pesquisa manual, através dos artigos encontrados anteriormente.





Resultados e discussão
Foram obtidos no total 103 artigos, dos quais 73 foram excluídos por abrangerem requisitos definidos pelos critérios de exclusão. Foram ainda obtidos manualmente 5 artigos adicionais a partir das referências bibliográficas selecionadas na pesquisa eletrónica. Assim, um total de artigos foi utilizado na realização desta revisão bibliográfica. A isto junta-se também a informação obtida a partir da análise do resumo das caraterísticas do medicamento (RCM) do aliscireno (Figura 3).





Efeitos adversos
Apesar do aliscireno ser um medicamento considerado seguro foram relatados 25 efeitos adversos distintos, resumidos na Tabela 2.





Nos estudos clínicos realizados com o aliscireno nenhum reportou casos de morte ou efeito adverso grave que estivesse relacionado com este fármaco.
Relativamente à frequência dos efeitos adversos, os zumbidos foram reportados numa frequência de 0.28% (p = 0.001, quando comparado com o placebo) em estudos utilizando o aliscireno em monoterapia.^4,20,21 Num estudo comparativo entre o aliscireno e aliscireno/hidroclorotiazida, foram referenciados episódios de zumbidos em 10.4% dos indivíduos que estavam a fazer a terapia combinada e em 3.5% dos indivíduos a realizar a monoterapia com aliscireno.²²
No que diz respeito à ocorrência de diarreia, num estudo comparativo entre o aliscireno e o placebo, a frequência do seu aparecimento foi de 2.6% vs. 1.2% (p < 0.05) e referiam também que para uma dose de 600 mg/dia esta percentagem subia para 9 5% vs. 1 2% (p < 0 0001).^10,27
A hipercalémia, condição caracterizada por elevados níveis de potássio no sangue, é também um efeito adverso do aliscireno. Na revisão bibliográfica efectuada foram reportados eventos de hipercalémia sendo que há especial foco nos doentes diabéticos. Wendy et al. descrevem que, num estudo envolvendo 599 doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia, foi demonstrada elevada incidência de hipercalémia severa no grupo tratado com aliscireno losartan relativamente ao grupo tratado com losartan placebo.⁷ Noutros estudos, foi também relacionado o uso de aliscireno com a elevação dos níveis de potássio no sangue.^{13,20,21,24,25}
Num estudo envolvendo 4867 doentes medicados com aliscireno, 7 desenvolveram angioedema.²³
As cefaleias são um dos efeitos adversos mais comuns nos doentes tratados com aliscireno.²⁰ Liu et al. desenvolveu um estudo comparativo entre os vários fármacos anti-hipertensores e no grupo tratado com aliscireno, o risco relativo de desenvolver cefaleias era de 0.37% (p = 0.09).²⁰ Num outro estudo, a percentagem de doentes com cefaleias foi de 0.52% (p = 0.001).⁴ Sullivan et al., num estudo que estabelecia a relação entre a dose de fármaco e a frequência de efeitos adversos, descreve que 6 indivíduos, dos 40 envolvidos no estudo, reportaram cefaleias.⁶ Quando se avaliaram os casos de cefaleia reportados num estudo comparativo entre o aliscireno e este em combinação com hidroclorotiazida, foram descritos 29 casos de cefaleias em 339 doentes tratados em monoterapia.²² Angeli et al. compararam o aliscireno com o uso do placebo tendo a frequência das cefaleias sido de 5.7% vs. 8.7%, respetivamente (p < 0.001 vs. Placebo.¹⁰
A nasofaringite é outro efeito adverso associado ao aliscireno, sendo que numa meta- análise este foi referenciado como sendo um dos mais comuns.²⁰ Num estudo de revisão foi reportado uma incidência de 1.9% (p = 0.73) desta mesma condição respiratória.¹³
Num estudo realizado na América Latina, envolvendo 67 indivíduos medicados com aliscireno por 6 meses, foram reportados 8 casos de náusea associados ao uso do aliscireno em monoterapia.⁴ Os efeitos do aliscireno em monoterapia e terapia combinada com hidroclorotiazida foram avaliados por Black et al. que reportaram a ocorrência de náuseas em 3 dos 115 doentes do grupo que estava a tomar aliscireno isoladamente e em 4 dos 115 doentes do grupo tratado com a combinação aliscireno/hidroclorotiazida.²²
O risco de hipotensão foi referido num estudo envolvendo 70 doentes, tendo 10 destes doentes manifestado hipotensão ligeira associada a este fármaco anti-hipertensor o que levou à descontinuação do mesmo.²⁶
Angeli et al. referiu um ligeiro aumento, considerado estatisticamente não significativo, na incidência de tosse associada ao aliscireno relativamente ao placebo (1.1% vs. 0.6%) [p = ns (estatisticamente não significativo)].¹⁰ No mesmo estudo, o autor descreve um aumento, não significativo, na incidência de outros efeitos adversos no grupo tratado com aliscireno, que incluem o aumento dos níveis de ácido úrico (0 4% vs. 0.1%) (p = ns), gota (0.2% vs. 0.1%) (p = ns) cálculos renais (0.2% vs. 0.0%) (p = ns) e fadiga (1.6% vs. 1.5%) (p = ns).¹⁰
Num estudo comparativo entre o aliscireno em monoterapia e em terapia combinada com hidroclorotiazida, foi demonstrada uma maior incidência de casos envolvendo infeção do trato respiratório superior no grupo tratado apenas com aliscireno, com um total de 6 dos 115 doentes a manifestarem este efeito adverso, face à combinação de anti-hipertensores na qual apenas 1 dos 115 doentes desenvolveu este tipo de infeção.²²
Numa avaliação da incidência de efeitos adversos em doentes hipertensos a tomar aliscireno e o placebo, 1% dos doentes tratados com aliscireno reportaram rash cutâneo enquanto que a incidência naqueles tratados com placebo foi de 0.3%, não tendo a diferença sido considerada significativa (p = ns).¹⁰
Black et al. num estudo comparativo entre a monoterapia e a terapia combinada com hidroclorotiazida, descrevem que a dispepsia afetou 3 em 115 indivíduos tratados em monoterapia, ao passo que na terapia combinada essa proporção foi de 4 em 115.²²
No estudo ASPIRE, a elevação dos níveis de creatinina foi mais frequente no grupo de doentes tratados com aliscireno (p = ns).^25,28

Interações
Na revisão bibliográfica efetuada foram reportados algumas interações, quer farmacológicas, quer relacionadas com alimentos.
Gualtierotti et al. levou a cabo um estudo do efeito de alguns fármacos anti-inflamatórios sobre anti-hipertensores quando tomados concomitantemente. No grupo tratado com aliscireno e paracetamol, foi reportado um aumento médio da pressão arterial em 4.1/2. mm Hg. Também o batimento cardíaco foi influenciado, tendo sido reportado um aumento médio de 3 batimentos cardíacos por minuto. Estes valores dizem respeito à pressão sistólica e diastólica clínicas e de ambulatório durante 24 horas.²⁹
Um estudo randomizado envolvendo 11 voluntários saudáveis demonstrou que o sumo de toranja influencia a farmacocinética do aliscireno. Os indivíduos ingeriram 200 ml de sumo de toranja três vezes por dia durante 5 dias e no dia 3 ingeriram uma dose única de 150 mg de aliscireno. Após a avaliação farmacocinética foi demonstrado que o sumo de toranja diminui a concentração plasmática (C_máx) do aliscireno em 81%, a área sob a curva (AUC) em 61% e a semi-vida de eliminação de 26.1 horas para 23.6 horas. Foi concluído que o uso concomitante de aliscireno e sumo de toranja deve ser evitado.^30,31

Conclusão
A hipertensão arterial é o maior fator de risco para as doenças cardiovasculares e é importante monitorizar e controlar esta condição desde as fases mais precoces da mesma. Quando esta não é controlável por meio da modificação dos hábitos de vida e da alimentação, o recurso seguinte é a terapia farmacológica. O aliscireno é um anti-hipertensor com características farmacocinéticas vantajosas, permitindo uma única administração diária. Este fármaco, cujo mecanismo de ação envolve a inibição direta da enzima renina, tem-se revelado eficaz ao longo dos recentes anos da sua introdução no mercado. Associados à toma do aliscireno estão alguns efeitos adversos, sendo que os mais frequentes são as cefaleias, com uma frequência de 0.02%-15.65% e a diarreia, com uma frequência de 0.02%-2.3%. Para além destes efeitos adversos, outros estão também descritos, como são exemplo o aparecimento de nasofaringite, hipercalémia e cálculos renais. Relativamente à existência de interações entre o aliscireno e outros fármacos ou alimentos, foi demonstrado que o paracetamol afeta a eficácia do aliscireno provocando um aumento nos valores da tensão arterial sistólica e diastólica e também um incremento nos batimentos cardíacos por minuto. O sumo de toranja afeta extensamente a farmacocinética do aliscireno diminuindo a sua eficácia, estando contra-indicada esta associação. O farmacêutico desempenha um papel muito importante no desenvolvimento de estratégias tendo em vista a prevenção a e minimização dos efeitos adversos e interações farmacológicas relacionados com o aliscireno.

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