The treatment of heart failure and atrial fibrillation

Abstract
Digitalis is the oldest drug used in cardiovascular medicine, and it is still used on contemporary clinical practice. In present times the indications of this drug are heart failure and atrial fibrillation. There are controversial data about the security and utility of digoxin which we will try to summarize in this review. Digoxin rises intracellular calcium concentration of myocites, so tension development during heart contraction is facilitated. It has also an antiadrenergic action in patients with heart failure inhibiting the sympathetic response, which decreases sinus node activity and conduction of the auriculoventricular node. Adverse reactions can appear when high doses are indicated, specially in older patients or in renal failure. Because of the characteristics of this drug, it has a very close security margin and very high toxicology risk. Digoxin was approved by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of heart failure in 1998. Different studies, even more recent ones, have examined the pharmacodynamics of digoxin at short and long term, with both positive and negative results, and we still do not have randomized studies specifically designed to evaluate the profile of risk/benefit of digoxin in patients with atrial fibrillation or heart failure. Therefore, until now the indication of this medication is mentioned on clinical guidelines particularly for patients with atrial fibrillation or heart failure who for other reasons do not tolerate first-line drugs.

Key words
atrial fibrillation, heart failure, guidelines, mortality, toxicity, digoxin

Artículo completo
Introducción

El digital es el componente más antiguo utilizado en la medicina cardiovascular que continúa utilizándose en la práctica clínica contemporánea.^1,2 Aunque previamente las indicaciones para este medicamento eran muy variadas, éstas se han reducido a dos principales: insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular (FA). Ambas enfermedades tienen una gran prevalencia a nivel mundial, de forma independiente o asociadas son una causa importante de deterioro en la calidad de vida, y constituyen además un riesgo mayor de tromboembolia y un aumento en el riesgo de mortalidad. Intentaremos resumir a lo largo de esta revisión las características de este medicamento.


Historia

El principio activo más importante del polvo de la hoja de la dedalera purpúrea (Digitalis purpurea) es el glucósido digitoxina, pero esta preparación ya no se usa actualmente. El uso de la hoja de digital se remonta a las primeras civilizaciones, donde además de utilizarse para el tratamiento de la hidropesía se empleaba para el tratamiento de otras muchas afecciones como epilepsia, lesiones de piel, expectorante, purgante y ansiolítico. Durante la edad media su uso disminuyó por su alta toxicidad. Fue en 1775 cuando William Withering, en su monografía, describió su utilidad en las afecciones cardiovasculares y estableció su dosificación.¹ En fechas posteriores, T. Beddoes estableció su uso para la hidropesía, por su efecto inotrópico positivo, y J. Ferrian, en las taquiarritmias, por su efecto cronotrópico negativo. Durante los siglos XIX y XX su uso fue incrementándose en el campo de las enfermedades cardiovasculares, sintetizándose su principio activo en 1930 a partir de la variedad Digitalis lanata, al que se denominó digoxina.³ La digoxina es el glucósido utilizado con más frecuencia en la actualidad. Los glucósidos más importantes son la digoxina, la digitoxina, la ouabaína (de Strophantus gratus), el lanatósido C y la proscilanidina A.¹


Mecanismo de acción

La digoxina se une a un sitio específico inhibiendo de forma potente y selectiva la subunidad alfa de la cara extracitoplasmática de la bomba de Na-K-ATPasa en las células cardíacas.² El aumento en el sodio intracelular promueve el intercambio de sodio-calcio, incrementando la concentración de calcio intracelular. Esto provoca un aumento en el rendimiento del miocito, con ello mejora la función ventricular izquierda y disminuye el consumo cardíaco de oxígeno.² El incremento del sodio intracelular puede producir cambios en el potencial de reposo, en la excitabilidad y en la velocidad de conducción de las fibras cardíacas. La digoxina también tiene acción antiadrenérgica en pacientes con insuficiencia cardíaca, inhibiendo la respuesta simpática y aumentando el tono parasimpático, al sensibilizar la actividad de la Na-K-ATPasa en los nervios aferentes vagales, lo cual disminuye la actividad del nodo sinoatrial y prolonga la conducción a través del nódulo aurículoventricular.⁴ 


Farmacocinética

La digoxina se puede administrar tanto vía oral como intravenosa, ambas con una adecuada absorción. Por vía oral, la biodisponibilidad es de 50% a 80% después de su administración. Una vez absorbida, se une a la albúmina en un 20% a 30% y en pacientes con función renal normal su vida media es de 36 a 48 horas. Se excreta alrededor de un 30% del fármaco por vía biliar sin metabolizar y la eliminación renal es de un 75% a un 80%, de acuerdo con la tasa de filtración glomerular. La dosis rápida por vía oral puede ser de 0.75 a 1.5 mg como dosis única, y su administración lenta, de 0.25 a 0.75 mg diariamente durante una semana, seguidos por una dosis de mantenimiento menor. Cuando se administra por vía intravenosa, el tiempo de acción de la digoxina es mucho menor, de 15 a 30 minutos, con un pico de acción de 1 a 5 horas.⁵ La dosis de carga intravenosa es de 0.5 a 1 mg, la cual debe administrarse en dosis divididas, aproximadamente la mitad de la dosis total en la primera dosis y fracciones adicionales del total a intervalos de 4 a 8 horas.⁶

Los niveles séricos de digoxina deben analizarse de forma periódica, ya que las concentraciones plasmáticas tienen un margen de seguridad muy estrecho, con un elevado riesgo toxicológico, por lo que se sugiere que sea menor de 1 ng/ml (1.28 nmol/l). Esta circunstancia configura un obstáculo para su indicación en pacientes de alto riesgo, en quienes la farmacocinética se puede encontrar alterada. En personas con insuficiencia renal, su vida media puede aumentar hasta dos o tres veces, dando lugar a incrementos importantes en el riesgo de intoxicación. A pesar de ello, la digoxina administrada con atención en la dosis y los factores que alteran su metabolismo, es bien tolerada por la mayoría de los pacientes.⁶


Contraindicaciones

Considerando sus efectos, las contraindicaciones absolutas del medicamento son el bloqueo auriculoventricular completo y la miocardiopatía hipertrófica obstructiva. Las contraindicaciones relativas son la bradicardia sinusal excesiva, el bloqueo auriculoventricular de segundo grado, y el síndrome de Wolff-Parkinson-White en adultos, ya que incrementa el riesgo de fibrilación auricular preexcitada.⁷


Efectos adversos

Las principales reacciones adversas pueden tener lugar cuando se administra en grandes dosis, especialmente en pacientes mayores o como previamente se comentó, en personas con insuficiencia renal. Los efectos adversos mayores incluyen arritmias cardíacas (ritmos ectópicos, arritmias por reentrada y bloqueo cardíaco), síntomas gastrointestinales (anorexia, náuseas y vómitos), manifestaciones neurológicas (alteraciones visuales, desorientación y confusión). La toxicidad manifiesta por digoxina se asocia comúnmente con niveles séricos por encima de los 2 ng/ml. Sin embargo, la toxicidad puede presentarse con niveles más bajos, asociada a hipopotasemia, hipomagnesemia o hipotiroidismo. El uso concomitante con claritromicina, dronedarona,⁷ eritromicina, amiodarona, itraconazol, ciclosporina, propafenona, verapamilo, quinidina o un bajo índice de masa corporal pueden aumentar las concentraciones séricas de digoxina e incrementar el riesgo de toxicidad.^5,8


Evidencia clínica

La digoxina fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en 1998. Diversos estudios han examinado la farmacodinamia de la digoxina a corto plazo en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica. Esos estudios mostraron que la administración de 1 mg de digoxina por vía intravenosa mejoraba de forma aguda la fracción de eyección, el gasto cardíaco, la presión capilar pulmonar en cuña, la presión diastólica de la arteria pulmonar y la presión de la aurícula derecha tanto en reposo como en ejercicio. Existe un efecto variable en la resistencia vascular periférica que se reduce en la insuficiencia cardíaca congestiva grave con la digoxina.^9,10

Se han realizado también estudios a largo plazo en pacientes con insuficiencia cardíaca comparando la digoxina con placebo, fármacos vasodilatadores o agentes inotrópicos. Los resultados mostraron que la digoxina mejora los síntomas clínicos y la calidad de vida, sin mejorar la supervivencia.^11-15 De hecho, el peculiar mecanismo de acción de los digitálicos, no dependiente de AMP-cíclico, le permite ocupar un sitio especial en el arsenal de los agentes inotrópicos cardíacos.⁶

Aunque con ciertas limitaciones en cuanto a su metodología, los principales estudios que examinaron el efecto de la suspensión de la digoxina en la insuficiencia cardíaca estable fueron el Prospective Randomized Study of Ventricular Function and Efficacy of Digoxin (PROVED),¹⁶ el Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of the Angiotensin Converting Enzyme (RADIANCE)¹⁷ y el Digitalis Investigators Group (DIG).¹⁸

Estudio PROVED

En esta investigación se analizó el efecto de la suspensión de la digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca a tres meses de iniciar su administración. Los pacientes mostraron un empeoramiento en la capacidad máxima de ejercicio, aumento en la incidencia de tratamiento de insuficiencia cardíaca, disminución de la fracción de eyección, aumento de peso y aumento de la frecuencia cardíaca.¹⁶


Estudio RADIANCE

Este estudio mostró una mayor probabilidad de empeoramiento de los síntomas de insuficiencia cardíaca en los pacientes a los que se les suspendió la administración de digoxina por 12 semanas (27% contra 5% en aquellos que continuaron con digoxina), riesgo relativo (RR) de 5.9, así como un deterioro en la calidad de vida.¹⁷


Estudio DIG

Este ensayo es uno de los más conocidos sobre la digoxina. Se analizaron 6 800 pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva sintomática con una fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo = 45% y ritmo sinusal normal. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a recibir digoxina (3 397 casos) o placebo (3 403 sujetos), además de diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). La dosis de digoxina fue de 0.25 mg por día y la media de seguimiento de 37 meses. No hubo diferencias significativas en términos de supervivencia entre el grupo tratado con digoxina y el que recibió placebo, con una mortalidad total de 1 181 pacientes (34.8%), del 11% por año. Los pacientes asignados a digoxina tuvieron una reducción en la mortalidad por descompensación de la insuficiencia cardíaca, sin significación estadístico, con un índice de riesgo (IR) de 0.88, intervalo de confianza del 95% (IC 95%): 0.77 a 1.01; p = 0.06). Sin embargo, se registró un aumento significativo de la tasa de mortalidad cardíaca no secundaria a insuficiencia cardíaca, incluyendo muertes de origen arrítmico (15% versus 13%). Sin embargo, los pacientes asignados a digoxina tuvieron una disminución significativa de hospitalizaciones por causas cardiovasculares, principalmente por insuficiencia cardíaca (26.8% versus 34.7%; IR 0.72; IC 95%: 0.66 a 0.79; p < 0.001). En dicho estudio se registró también una reducción significativa en las causas de muerte por insuficiencia cardíaca y hospitalización por empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva.¹⁸

Recientemente se ha publicado un metanálisis que incluyó 76 100 pacientes con un seguimiento de entre 0.8 a 4.3 años. El análisis combinado mostró que la digoxina se asoció a un riesgo de mortalidad por todas las causas en pacientes con insuficiencia cardíaca (RR: 1.13; IC 95%: 1.0 a 1.04; p = 0.005) y fibrilación auricular (RR: 1.15; IC 95%: 1.24 a 1.27; p = 0.02) dependiendo el tipo de análisis realizado.¹⁹ 
Se han publicado otros estudios en los que, aunque no se evaluó directamente el papel de la digoxina en pacientes con FA, permiten obtener algunas conclusiones al respecto. Se destacan entre ellos los estudios: TREAT AF (The Retrospective Evaluation and Assessment of Therapies in Therapies in Atrial Fibrillation),²⁰ ROCKET AF Study (Rivaroxaban Once Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation)²¹ y AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management).²²

Estudio TREAT AF

En esta investigación se evaluó la mortalidad en casi 120 000 pacientes (92.4% hombres) con diagnóstico reciente de FA no valvular, de 2004 a 2008. El seguimiento medio fue de tres años. Un 23.5% de los pacientes recibieron tratamiento con digoxina, con una mortalidad total de 23.5%. En el análisis multivariado, los pacientes tratados con digoxina tuvieron mayor mortalidad por todas las causas [hazard ratio (HR): 1.26; IC 95%: 1.23 a 1.29].²⁰


Estudio ROCKET AF

El estudio original fue de carácter multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y de doble simulación, donde se comparó la anticoagulación en el riesgo de accidente cerebrovascular y embolismo asociado con FA. Pero en el estudio post hoc, al ajustar por la cantidad de pacientes tratados con digoxina (5 239 pacientes, 37%), se observó un aumento de la mortalidad por todas las causas (5.1 vs. 4.3 eventos por cada 100 pacientes por año; HR 1.17; IC 95%: 1.04 a 1.32).²¹


Estudio AFFIRM

Este ensayo es el de mayor tamaño de muestra y con mayor seguimiento, diseñado para evaluar las estrategias de control de ritmo vs. frecuencia en pacientes con FA. En dicho estudio se incluyeron 2 027 pacientes que se aleatorizaron a una de dos estrategias. El control de la frecuencia cardíaca fue establecido en reposo y con ejercicio. El seguimiento fue de 3.5 ± 1.3 años y la efectividad observada con digoxina sola fue del 58%; con betabloqueantes más digoxina, del 68%; con antagonistas de los canales de calcio más digoxina, del 60%, y con betabloqueantes más antagonistas de los canales de calcio y digoxina, 76%. A cinco años de seguimiento, se logró un control de la frecuencia cardíaca en 60% a 80% de los pacientes. La elección del fármaco no fue aleatoria, por lo que los betabloqueantes se indicaron más en pacientes con enfermedad coronaria, los antagonistas de los canales de calcio a sujetos con enfermedad pulmonar y a mujeres, y la digoxina en pacientes con miocarmiopatía.^22,23 De dicho estudio se han informado dos subestudios con resultados contradictorios: en primer lugar se comunicó que en los pacientes con FA paroxística y FA persistente tratados con digoxina no se observó un aumento de la mortalidad ni de la hospitalización.²⁴ En cambio, en otro subestudio el uso de la digoxina se asoció con un aumento significativo de la mortalidad por todas las causas en pacientes con FA después de corregir las características clínicas y comorbilidades, independientemente del sexo o la presencia de insuficiencia cardíaca.²⁵ De la misma manera en el estudio ATRIA-CVERN se observó un aumento significativo de mortalidad y hospitalización en pacientes con FA tratados con digoxina.²⁶

El estudio AFBAR es un registro español prospectivo que incluyó 777 personas con FA, con una media de seguimiento de 2.9 años. Se analizaron cuatro grupos: pacientes tratados con digoxina, con betabloqueantes, o con digoxina más betabloqueantes y pacientes que no recibían ninguno de estos fármacos. En este estudio, la digoxina se reservó para los individuos con un perfil cardiovascular más adverso. En total, 212 pacientes (27.28%) recibieron digoxina como única estrategia de control de frecuencia; 184 recibieron betabloqueantes (23.68%); 58 pacientes fueron tratados con ambos fármacos (7.46%) y 323 (41.57%) ninguno de ellos. El tratamiento con digoxina no se asoció con mortalidad por todas las causas (HR 1.42; IC 95%: 0.710 a 1.498; p = 0.2), ni hospitalización por causas cardiovasculares (HR: 1.193; IC 95%: 0.725 a 1.965; p = 0.4). Tampoco se observó asociación alguna entre el empleo de digoxina y mortalidad por cualquier causa, hospitalización por cualquier causa u hospitalización por causas cardiovasculares en pacientes sin insuficiencia cardíaca. No hubo interacción entre el uso de digoxina y el sexo en cuanto a mortalidad por todas las causas o supervivencia sin hospitalización por todas las causas. Sin embargo, se observó una asociación entre sexo y hospitalización por causa cardiovascular.²⁷

Finalmente, es preciso destacar dos metanálisis recientes sobre la digoxina y la mortalidad asociada en FA. El primero de ellos incluyó 326 426 pacientes. El uso de la digoxina se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas (HR 1.21; IC 95%; 1.07 a 1.38; p = 0.01). La digoxina se asoció con un riesgo de mortalidad del 29% (HR 1.29; IC 95%: 1.21 a 1.39) en el subgrupo de publicaciones en pacientes con fibrilación auricular (235 047 pacientes).²⁸ El segundo estudio, incluyó 11 estudios observacionales y 318 191 pacientes, con un seguimiento de 2.8 años. En este metanálisis, la mortalidad asociada con la digoxina fue de 21% (HR 1.21; IC 95%: 1.12 a 1.30). El uso de la digoxina en los pacientes con FA se asoció con una mortalidad del 17% (HR 1.17; IC 95%: 1.13 a 1.22).²⁹


Guías clínicas

De acuerdo con las guías clínicas de 2012 de la European Heart Rhythm Association (EHR) en el manejo de la insuficiencia cardíaca, la digoxina puede considerarse para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes en ritmo sinusal con FE = 45% que no toleren los betabloqueantes (indicación clase IIb, nivel de evidencia B). Para reducir el riesgo de hospitalización en pacientes con FE = 45% y síntomas persistentes (clase II-IV dela New York Heart Association [NYHA]) a pesar del tratamiento con betabloqueantes, IECA o antagonistas de receptores mineralocorticoideos o bloqueantes de los receptores de angiotensina (indicación clase IIb, nivel de evidencia B). Así como en pacientes que no toleren los betabloqueadores en insuficiencia cardíaca sintomática, disfunción sistólica izquierda y FA persistente o permanente (indicación clase I, nivel de evidencia B).³⁰ 

En las guías de 2013 sobre insuficiencia cardíaca del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA), la digoxina se considera (indicación clase IIa) en pacientes con FE reducida para disminuir hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (nivel de evidencia B).³¹

Las guías de la EHR sobre FA publicadas en 2010 consideran inefectivo el uso de digoxina para la terminación de FA (indicación clase III, nivel de evidencia A). Se considera para el tratamiento a largo plazo de pacientes sedentarios con insuficiencia cardíaca y disfunción ventricular izquierda en el control de la frecuencia en reposo (indicación clase IIa, nivel de evidencia B). Sugiere además agregar digoxina, en pacientes con insuficiencia cardíaca y mal control de la frecuencia con un primer antiarrítmico (indicación I, nivel de evidencia B). Se recomienda como alternativa para el control de frecuencia en insuficiencia sistólica aguda (indicación clase I, nivel de evidencia C). Sugiere su uso en pacientes con insuficiencia cardíaca y FE conservada, combinada con betabloqueantes e incluye además la digoxina como uno de los fármacos a considerar vía intravenosa para reducir la frecuencia ventricular rápida de pacientes con síndrome coronario agudo y FA asociada a insuficiencia cardíaca (indicación clase IIb, nivel de evidencia C). Además, en situaciones especiales como FA y embarazo puede considerarse el uso de digoxina como indicación de control de frecuencia, cuando los betabloqueantes o los antagonistas de los canales de calcio estén contraindicados (indicación clase IIb, nivel de evidencia C).³²

En las guías de la ACC/AHA actualizadas en 2014 sobre FA, se recomienda la digoxina para disminuir la respuesta ventricular rápida en caso de síndrome coronario agudo, FA, disfunción ventricular grave e insuficiencia cardíaca o inestabilidad hemodinámica (tipo de recomendación IIb, nivel de evidencia C). En ausencia de preexcitación, la digoxina intravenosa se recomienda para el control de frecuencia de forma aguda en pacientes con insuficiencia cardíaca (indicación clase I, nivel de evidencia B). Se considera efectiva para el control de la frecuencia cardíaca en reposo en pacientes con insuficiencia cardíaca y FE disminuida (indicación clase I, nivel de evidencia C). Además de ser una opción razonable en combinación con un betabloqueantes para el control de la frecuencia cardíaca en reposo o ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca y FA (indicación clase IIa, nivel de evidencia B).³³


Conclusiones

La digoxina es el fármaco más antiguo de la medicina cardiovascular utilizado en la actualidad, que presenta –al menos de forma teórica– propiedades especialmente atractivas en pacientes con insuficiencia cardíaca y FA. Sin embargo, la evidencia que respalda su uso es contradictoria, por lo que este fármaco debe indicarse con precaución y bajo una estrecha vigilancia. Recientemente se han comunicado estudios con resultados positivos y negativos, pero no disponemos aún de ningún estudio aleatorizado específicamente diseñado para evaluar su perfil de riesgo/beneficio en pacientes con FA e insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, hasta la fecha su indicación está reservada en las guías de práctica clínica (con bajo nivel de evidencia) principalmente para pacientes con fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca que no toleran los fármacos de primera elección, como son los betabloqueantes o los antagonistas de los canales de calcio. 

Bibliografía del artículo
1. Jacobs, M. A history of digitalis therapy. Ann Med Hist 8: 492-499, 1936.
2. Smith TW. Digitalis. Mechanisms of action and clinical use. N Engl J Med 318:358, 1988.
3. Somberg J, Greenfield P and Tepper D. Digitalis: historical development in clinical medicine. J Clin Pharm 25: 484-489, 1986.
4. Gheorghiade M, Veldhuisen D, Colucci W. Contemporary use of digoxin in the management of cardiovascular disorders. Circulation 113: 2556-2564, 2006.
5. González P, Lázaro E, Cuena R, Rodríguez L. La digoxina, hoy. Inf Ter Sist Nac Salud 27: 115-123, 2003.
6. Pastelin G. Farmacología de los agentes inotrópicos. Arch Cardiol Mex 72: S156-162, 2002.
7. Connolly S, Camm A, Halperin J, Joyner C, Alings M, Amerena J, Atar D, Avezum A, Blomstróm P, Borggrefe M, Budaj A, Chen S, Ching C, Commerford P, Dans A, Davy J, Delacrétaz E, Pasquale G, Diaz R, DorianP, Flaker G, Golistsyn S, González-Hermosillo A, Granger C, Heidbúchel H, Kautzner J, Kimm J, Lanas F, Lewis B, Merino J, Morillo C, Murin J, Narasimhan C, Paolasso E, Parkhomenko A, Peters Ni, Sim K, Stiles M, Tanomsup S, Toivonen L, Tomcsányi J, Torp-Pedersen C, Tse H, Vardas P, Vinereanu D, Xavier D, Zhu J, Zhu J, Baret , Cormel L, Pharm E, Staiger C, Yusuf S, Chrolavicius S, Afzal R, Hohnloser S, for the PALLAS Investigators. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Eng J Med 365: 2268-76, 2011.
8. Kelly RA, Smith TW. Recognition and management of digitalis toxicity. Am J Cardiol. Jun 4 69(18):108G-118G; disc. 118G-119G, 1992.
9. Gheorghiade M, St Clair J, St Clair C, Beller GA. Hemodynamic effects of intravenous digoxin in patients with severe heart failure initially treated with diuretics and vasodilators. J Am Coll Cardiol 9:849, 1987.
10. Gheorghiade M, Hall V, Lakier JB, Goldstein S. Comparative hemodynamic and neurohormonal effects of intravenous captopril and digoxin and their combinations in patients with severe heart failure. J Am Coll Cardiol 13:134, 1989.
11. Lee DC, Johnson RA, Bingham JB et al. Heart failure in outpatients: a randomized trial of digoxin versus placebo. N Engl J Med 306: 699, 1982.
12. Guyatt GH, Sullivan MJ, Fallen EL, et al. A controlled trial of digoxin in congestive heart failure. Am J Cardiol 61: 371-380, 1988.
13. The Captopril-Digoxin Multicenter Research Group. Comparative effects of therapy with captopril and digoxin in patients with mild to moderate heart failure. JAMA 259(4):539-544, 1988.
14. Di Bianco R, Shabetai R, Kostuk W, et al. A comparison of oral milrinone, digoxin, and their combination in the treatment of patients with chronic heart failure. N Engl J Med 320:677, 1989.
15. Alicandri C, Fariello R, Boni E, et al. Captopril versus digoxin in mild-moderate chronic heart failure: a crossover study. J Cardiovasc Pharmacol 9: S2-S61, 1987.
16. Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, Yellen LG, Harrison MC, Jolly MK. Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: results of the PROVED trial: PROVED Investigative Group. J Am Coll Cardiol 22: 955-962, 1993.
17. Packer M, Gheorghiade M, Young JB, Costantini PJ, Adams KF, Cody RJ, Smith LK, Van VL, Gourley LA, Jolly MK, for the RADIANCE Study. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting-enzyme inhibitors: RADIANCE Study. N Engl J Med 329:1-7, 1993.
18. Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 336: 525-533, 1997.
19. Bavishi C, Rahman A, Ather S. Digoxin in patients with atrial fibrillation and heart failure: A meta-analysis. Int J Cardiol 188: 99-101, 2015.
20. Turakhia M, Santangeli P, Winkelmayer W, Xu X, Ullal A, Than C, Schmitt S, Holmes T, Frayne S, Phibbs C, Yang F, Hoang D, Ho M, Heidenrech P. Increased mortality associated with digoxin in contemporary patients with atrial fibrillation. Findings from the TREAT-AF study. JACC 64(7): 660-668, 2014.
21. Washam J, Stevens S, Lokhnygina Y, Halperin J, Breithardt G, Singer D, Mahaffey K, Hankey G, Berkowitz S, Nessel C, Fox K, Califf R, Piccini J, Patel M, for the ROCKET AF Steering Committe and Investigators. Digoxin use in patients with atrial fibrillation and adverse cardiovascular outcomes: a retrospective analysis of the Rivaroxaban once daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation (ROCKET AF). Lancet Online advance, 2015.
22. Olshansky B, Rosenfeld L, Warner A, Solomon A, Rosenfeld L, Sharma A, Platia E, Feld G, Akiyama T, Brodsky M, Greene L and the AFFIRM investigators. The Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Approaches to control rate in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 43 (7): 1201-1208, 2004.
23. The AFFIRM investigators. Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Circulation 109: 1509-1513, 2004.
24. Whitbeck M, Charnigo R, Khairy P, Ziada K, Bailey A, Zegarra M, Shah J, Morales G, Macaulay T, Sorrell V, Campbell C, Gurley J, Anaya P, Nasr H, Bai R, Biase L, Booth D, Jondeau G, Natale A, Roy D, Smyth S, Moliterno D, Elayi C. Increased mortality among patients taking digoxin-analysis from de AFFIRM study. Eur Heart J 34: 1481-1488, 2013.
25. Gheorghiade M, Fonarow G, Veldhuisen D, Cleland J, Butler J, Epstein A, Patel K, Aban I, Aronow W, Anker S, Ahmed A. Lack of evidence of increased mortality among patients with atrial fibrillation taking digoxin: findings from post hoc propensity-matched. Eur Heart J 34: 1489-1497, 2013.
26. Freeman J, Reynolds K, Fang M, Udaltsova N, Steimle A, Pomernacki N, Borowshy L, Harrison T, Singer D, Go A. Digoxin and risk of death in adults with atrial fibrillation: The ATRIA-CVERN study. Circ Arrhythm Electrophysiol 8(1): 49-58, 2014.
27. Rodríguez-Mañero M, Otero-Raviña F, García-Seara J, Zugaza-Gurruchaga L, Rodríguez-García J, Blanco-Rodríguez R, Turrado V, Fernández-Villaverde J, Vidal-Pérez R, González-Juanatey J. Seguimiento clínico de una muestra contemporánea de pacientes con fibrilación auricular en tratamiento con digoxina: resultados del estudio AFBAR. Rev Esp Cardiol 67(11): 890-897, 2014.
28. Ouyang A, Lv Y, Zhong H, Wen J, Wei X, Peng H, Zhou J, Liu L. Meta-analysis of digoxin use and risk of mortality in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 115: 901-906, 2015.
29. Vamos M, Erath J, Hohnloser S. Digoxin-associated mortality: a systematic review and meta-analysis of the literature. European Heart journal 36: 1831-1838, 2015.
30. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 33:1787-1847, 2012.
31. Yancy C, Jessup M, Bozhurt B, Butler J, Casey D, Drazner M, Fonarow G, Geraci S, Horwich T, Januzzi J, Johnson M, Kasper E, Levy W, Masoudi F, McBride P, McMurray J, Mitchel J, Peterson P, Riegel B, Sam F, Stevenson L, Tan W, Tsai E, Wilkoff B. 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of heart failure. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 128: e240-e327, 2013.
32. Camm J, Kirchhof P, Lip G, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, Van Gelder I, Al-Attar N, Hindricks G, Prendergast B, Heidbuchel H, Alfieri O, Angelini A, Atar D, Colonna P, De Caterina R, Sutter J, Goette A, Gorenek B, Heldal M, Hohloser S, Kolh P, Le Heuzey J, Ponikowski P, Rutten F. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 31: 2369-2429, 2010.
33. January C, Wann S, Alpert J, Calkins H, Cigarroa J, Cleveland J, Conti J, Ellinor P, Ezekowitz M, Field M, Murray K, Sacco R, Stevenson W, Tchou P, Tracy C, Yancy C. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation: Executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol 64(21): 2246-2280, 2014.