Psychological disorders and neurocognitive deficits in adults with non alcoholic fatty liver disease

Abstract
The term nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is applied to a spectrum of liver disease ranging from simple steatosis to steatohepatitis may include varying degrees of fibrosis. In the development of NAFLD multiple genetic, environmental, inflammatory, and metabolic factors are involved. The pathophysiological mechanisms of progression are still under study. We have done a narrative review, where we try to find out whether there are psychological disorders and cognitive deficits in adult with NAFLD and if psychological disorders are associated with NAFLD development and progression. Information search was conducted in PubMed and PsycINFO and Academic Google using the following key words: "nonalcoholic fatty liver disease", "nonalcoholic steatosis", "nonalcoholic steatohepatitis" "depression", "anxiety", "stress", "personality", "mental stress", "cognitive impairment "," mood disorders "," anxiety disorders "," personality disorders". The selection of relevant articles was guided by keywords, title and abstract. We found six papers published in refereed journals and two abstracts presented at scientific meetings. Two studies examined the presence of cognitive deficits. Seven publications assessed depression (4) and/or anxiety (2), major depressive disorder (2) and/or generalized anxiety disorder (1). Given the small number of studies and methodological variations between them, conclusions are limited. However, we discuss results, starting with psychological aspects and then neuropsychological ones.

Key words
psychology, nonalcoholic fatty liver disease, neuropsychology, narrative review, adults

Artículo completo
Introducción

Esta revisión se realiza debido a que la patología en la que se centra, el HGNA, ha ido adquiriendo cada vez más importancia en el ámbito hospitalario. Esto se puede constatar en el incremento en el diagnóstico y en la aparición de unidades especializadas en el tema. El énfasis en los aspectos psicológicos y neuropsicológicos está motivada por su influencia sobre los hábitos no saludables que se observan en forma mayoritaria en estos pacientes y en la dificultad en modificar estos hábitos en personas con alteraciones psicológicas y neuropsicológicas.

El termino hígado graso no alcohólico (HGNA) se aplica a un espectro de enfermedades del hígado que va desde la simple esteatosis a la esteatohepatitis pudiendo incluir diferentes grados de fibrosis y puede evolucionar a cirrosis hepática y enfermedad terminal hepática, la cual puede asociarse a complicaciones como hepatocarcinoma ^(1-3). Suele presentarse asociado a obesidad, diabetes tipo II, dislipidemia o síndrome metabólico ^(2,4), y desarrollarse de manera asintomática o a través de síntomas poco específicos como la fatiga y molestia o malestar abdominal, motivo por el cual su diagnóstico muchas veces es incidental ^(2-3).

La prevalencia estimada de HGNA basada en los resultados anormales de las pruebas de función hepática, muestras de autopsia, ecografía y resonancia magnética, varía entre 3 y 37% ^(1-4). Se estima que aproximadamente 30% de los pacientes que presentan esteatosis no alcohólica progresará a esteatohepatitis no alcohólica. De estos pacientes con esteatohepatitis no alcohólica aproximadamente el 20% desarrollará cirrosis. Y de este porcentaje de pacientes con cirrosis se estima que entre el 30 y el 40% morirá en un periodo de 10 años ^(1-4).

Si bien su etiopatogenia y mecanismos fisiopatológicos aún se encuentran en estudio, HGNA suele ser considerada una patología multicausal ^(1-7). El HGNA se caracteriza por la acumulación hepática de triglicéridos resultante de un desequilibrio entre el aflujo, oxidación y exportación de lípidos. En su desarrollo y progresión se describen dos etapas: la acumulación de triglicéridos en los hepatocitos, seguido de un incremento significativo en la producción de citoquinas proinflamatorias, estrés metabólico y estrés oxidativo.

En adultos con HGNA se ha descripto la presencia de hiperactividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal ⁽⁸⁾ y desbalance autonómico con predominio simpático ⁽⁹⁾, lo que conduce a la elevación de los niveles de glucocorticoides y catecolaminas, los cuales pueden actuar a nivel hepático promoviendo la inflamación.

En el hígado, los glucocorticoides, pueden generar la producción de interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral alfa desde los hepatocitos y las células kupffer, así como de las células natural killer T. Y las catecolaminas, epinefrina y norepinefrina, a través de varias tipos de adrenoreceptores pueden generar la producción de células natural killer T, interleuquina 6 desde los hepatocitos y factor de necrosis tumoral alfa desde las células kupffer ⁽¹⁰⁾.

Se han reportado elevados niveles de proteína C reactiva ultra sensible, lo cual estaría indicando un estado de inflamación sistémica ^(11-12). También, se describen elevados niveles de interlequina 6 y factor de necrosis tumoral alfa ⁽¹³⁾. Recientemente, los elevados niveles de proteína C reactiva ultra sensible observados están siendo considerados como predictores independientes de HGNA ^(11-12).

Mientras que las citoquinas proinflamatorias que se encuentran en la circulación periférica pueden acceder al cerebro a través de regiones que no presentan barrera hematoencefálica como los órganos circunventriculares y los plexos coroideos, las citoquinas proinflamatorias liberadas en el hígado pueden estimular el nervio aferente y conducir en última instancia a la activación de microglia la cual puede producir citoquinas en el cerebro. En el cerebro, las citoquinas proinflamatorias pueden por ejemplo generar cambios en el metabolismo de neurotransmisores y neurohormonas e influir sobre la plasticidad sináptica ^(10,13), pudiéndose traducir luego en modificaciones en el funcionamiento psicológico.

Mediante la vía sensorial aferente del nervio vago, la información acerca del estado de inflamación es conducida hacia el cerebro, específicamente al área postrema y el núcleo del tracto solitario. El núcleo del tracto solitario recibe y envía información de/al núcleo paraventricular del hipotálamo y envía información al locus coeruleus. El núcleo del tracto solitario, al enviar señales al núcleo paraventricular del hipotálamo, puede activar el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, y, al enviar señales al locus coeruleus puede promover el predominio de la actividad del sistema simpático.

Dado el estado de inflamación sistémica descripta en HGNA y la acción de las citoquinas en el sistema nervioso, así como las conexiones entre el hígado y el sistema nervioso (figura 1), cabría esperar la presencia de alguna alteración psicológica y/o neuropsicológica en pacientes adultos con HGNA. La presencia de alteraciones psicológicas y/o neuropsicológicas podrían comprometer la calidad de vida de los pacientes con HGNA y sus tratamientos médicos. Un reciente estudio reportó que los adultos con HGNA presentan peor calidad de vida que los adultos con hepatitis B y hepatitis C ⁽¹⁴⁾.

En este trabajo realizamos una revisión narrativa, donde intentamos esclarecer si existen alteraciones psicológicas y neuropsicológicas en adultos con HGNA, y si las primeras se asocian con el desarrollo y progresión de HGNA.






Metodología

Consideraremos como presencia de alteraciones psicológicas la presencia de ansiedad y/o depresión, o trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad y trastornos de personalidad (según son definidos por el DSM IV-TR), las cuales se han asociado a numerosas patologías médicas.
Consideraremos como presencia de alteraciones neuropsicológicas la presencia de déficits cognitivos o puntajes en tests neuropsicológicos por debajo de los valores de referencia o inferiores a los resultados obtenidos para el o los mismos tests por un grupo control.
La búsqueda de información se realizó en las bases de datos PubMed y PsycINFO, y en el motor de búsqueda Academic Google.
Se utilizaron las siguientes palabras claves en el idioma inglés: “nonalcoholic fatty liver disease”, “nonalcoholic steatosis”, “nonalcoholic steatohepatitis”, “depression”, “anxiety”, “stress”, “personality”, “mental stress”, “cognitive impairment”, “mood disorders”, “anxiety disorders”, “personality disorders”.
La selección de artículos relevantes fue guiada por las palabras claves, el título y el resumen.


Resultados

Encontramos seis trabajos publicados en revistas indexadas y dos trabajos presentados en reuniones científicas.

Alteraciones neuropsicológicas
Dos estudios reportaron la presencia de déficits cognitivos en HGNA.
Uno de estos estudios fue presentado en la reunión anual de la Asociación Americana de Neurología del año 2014 ⁽¹⁶⁾. Dicho trabajo evaluó la presencia de déficits cognitivos en 5662 adultos con moderada a severa esteatosis hepática no alcohólica. Mediante análisis multivariado, luego de ajustar las variables sexo, edad, raza, índice de masa corporal, circunferencia de la cintura, hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia, antecedentes de infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular, encontraron asociaciones estadísticamente significativas entre HGNA y bajos puntajes (en comparación con los controles) en los tests: tiempo de reacción simple, sustitución símbolo-dígito, aprendizaje serial de dígitos.

Otro de los trabajos fue presentado en las Sesiones Científicas 2015 de la Asociación Americana del Corazón (American Heart Association) sobre Epidemiología y Prevención, Estilo de vida y Salud Cardiometabólica ⁽¹⁷⁾. La muestra de HGNA y el gripo control fueron extraídos del estudio REGARDS (REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke participants). La presencia de HGNA fue determinada por un puntaje mayor a 60 en un índice indicador de esteatosis hepática. La presencia o no de déficits cognitivos fue determinado por el rendimiento en pruebas de fluidez verbal y aprendizaje de una lista de palabras. En este estudio concluyeron que la presencia de HGNA incrementaba la probabilidad de déficits cognitivos a 3.4 años, controlando las variables edad, raza, sexo, fibrilación auricular, hipertrofia ventricular izquierda, diabetes, tabaquismo, enfermedad cardiovascular y uso de medicación antihipertensiva.

Alteraciones psicológicas
Seis publicaciones evaluaron la depresión (cuatro) y/o la ansiedad (dos), el trastorno depresivo mayor (2) y/o el trastorno de ansiedad generalizada (1). Dichos trabajos reportaron la presencia de ansiedad y depresión así como también de trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada en adultos con HGNA.
A continuación mencionaremos brevemente los principales resultados de los siete trabajos publicados.

El trastorno depresivo mayor y el trastorno de ansiedad generalizada (según criterios DSM IV-TR) fueron evaluados en 36 adultos con esteatohepatitis y 36 controles macheados por edad, género, índice de masa corporal y relación cintura-cadera. En los pacientes con esteatohepatitis observaron un incremento significativo de la tasa de trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada, a lo largo de la vida. Los autores reportan que el inicio de estos trastornos precedía al diagnóstico de esteatohepatitis entre 18 y 20 años. Además, encontraron que el trastorno depresivo mayor y el trastorno de ansiedad generalizada se asociaron con indicadores histológicos de mayor severidad de HGNA ⁽¹⁸⁾.

La presencia de indicadores histológicos de mayor severidad de HGNA en adultos con trastorno depresivo mayor también fue reportada en un estudio posterior. Dicho trabajo examinó, en 258 adultos con biopsias positivas para HGNA, la influencia del trastorno depresivo mayor en el tratamiento de pacientes con HGNA utilizando un diseño longitudinal. Los pacientes con trastorno depresivo mayor presentaron además de los indicadores histológicos de mayor severidad de HGNA, niveles elevados de aminotransferasas y ?- glutamil transpeptidasa, al ser comparados con adultos con HGNA sin comorbilidad con trastornos depresivos mayores, y macheados por sexo y género. Luego de 48 semanas, aquellos que presentaban comorbilidad con trastorno depresivo mayor presentaron peor respuesta al tratamiento que los pacientes que no presentaban dicha comorbilidad, siendo esta aún mayor en los pacientes cuyo trastorno depresivo mayor no había remitido totalmente o presentaba remisión parcial ⁽¹⁹⁾.

En un estudio donde evaluaron depresión y la ansiedad en 576 adultos con HGNA encontraron que la depresión se asoció con la presencia de balonamiento hepatocelular ⁽²⁰⁾ y ya que la presencia de balonamiento de los hepatocitos es considerado uno de los criterios que permite distinguir esteatohepatitis de la esteatosis ⁽²¹⁾, en este estudio, la depresión aparecería asociada a la esteatohepatitis. En un trabajo previo, otros autores encontraron un mayor porcentaje de depresión en adultos con HGNA (57.1%) y reportaron no haber hallado diferencias estadísticamente significativas entre los puntajes de depresión y de ansiedad entre pacientes con y sin elevados niveles transaminasas, y, entre pacientes con HGNA y con hepatitis viral ⁽²²⁾. En un estudio anterior donde incluyeron 878 adultos con HGNA, hepatitis C y hepatitis B reportaron la presencia de depresión en 27.2% con HGNA, 29.8% con hepatitis C y 3.7% con hepatitis B ⁽²³⁾. Más adelante, otros autores evaluando la depresión en 10.231 adultos con HGNA, hepatitis C, hepatitis B, y enfermedad hepática relacionada con el alcohol, concluyeron que si bien la depresión estaba presente en todas patologías mencionadas, su presencia fue significativa en la hepatitis C ⁽²⁴⁾.


Discusión

Dado el pequeño número de estudios realizados así como las variaciones metodológicas entre los mismos, las conclusiones que se pueden extraer son limitadas. Sin embargo, discutiremos algunos resultados comenzando por los aspectos psicológicos y luego los aspectos neuropsicológicos, centrando la atención en el trastorno depresivo mayor porque es una entidad delimitada, se conoce mejor su fisiopatología y porque los trabajos que la estudiaron hallaron asociación con la severidad de la patología cuantificada utilizando indicadores histopatológicos.

En los trabajos en los cuales se estudiaron y compararon alteraciones psicológicas entre grupos de pacientes con HGNA y otras patologías hepáticas (hepatitis B y C), encontramos resultados discordantes, por un lado un estudio halló porcentajes más elevados de depresión en adultos con hepatitis C ⁽²⁴⁾ y por otro lado, otro un estudio no encontró diferencias estadísticamente significativas entre adultos con HGNA, hepatitis B y hepatitis C para las puntaciones resultantes de la administración de los técnicas utilizadas para evaluar depresión y ansiedad ⁽²²⁾.

Si bien todos los trabajos revisados describieron la presencia de ansiedad y depresión en HGNA, un estudio halló asociación entre la presencia balonamiento hepatocelular y de síntomas depresivos ⁽²⁰⁾, asociación que no se encontró en relación a la ansiedad. Pero, el trastorno de ansiedad generalizada se asoció a indicadores histológicos de mayor severidad de HGNA en un trabajo ⁽¹⁸⁾. El estrés crónico característico de esta patología podría explicar, al menos parcialmente, este resultado.

En un estudio reciente, donde incluyeron 5984 adultos sanos, concluyeron que niveles elevados de alanina aminotransferasa eran predictores independientes para la ocurrencia de depresión ⁽²¹⁾. Sin embargo, el que estudió comparó los puntajes de depresión y los puntajes de ansiedad entre adultos con HGNA con y sin elevados niveles transaminasas no halló diferencias estadísticamente significativas ⁽²²⁾. Pero, uno de los trabajos revisados reportó en los participantes con trastorno depresivo mayor niveles más elevados de aminotransferasas que en aquellos sin trastorno depresivo mayor ⁽¹⁹⁾. Cabe mencionar que según la literatura algunos antidepresivos pueden elevar levemente los niveles séricos de aminotransferasa ⁽²⁵⁾.

En dos trabajos (2 de 2) el trastorno depresivo mayor se asoció a indicadores histológicos de mayor severidad de HGNA ^(18-19). Como se mencionó en la introducción, se ha descripto en HGNA la presencia de hiperactivación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, desbalance autonómico e inflamación, todos los cuales también se han observado en adultos con trastorno depresivo mayor ^(26-27). Podría conjeturarse que la inflamación, la hiperactivación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y el desbalance autonómico, podrían no solo ser sustratos fisiopatológicos comunes al HGNA y al trastorno depresivo mayor, sino que también sus efectos podrían potenciarse en el estado de comorbilidad y promover un estado de mayor severidad de HGNA.

La presencia de trastorno depresivo mayor en adultos con HGNA puede influir negativamente en la adherencia terapéutica, comprometiendo el tratamiento médico de HGNA, y por consiguiente su evolución y pronóstico. Un estudio reportó que los adultos con comorbilidad HGNA y trastorno depresivo mayor, presentaban peor respuesta al tratamiento médico para HGNA que aquellos que no tenían dicha comorbilidad ⁽¹⁹⁾.

Dentro de los pacientes con trastorno depresivo mayor, aquellos en los cuales la remisión fue parcial o no total, presentaron peor respuesta al tratamiento médico para HGNA que aquellos cuyo trastorno depresivo mayor había remitido totalmente ⁽¹⁹⁾. Los pacientes con remisión parcial o no total no solamente presentarán el cuadro psicopatológico durante periodos de tiempo más prolongados sino que también tienen mayor probabilidad de presentar en el futuro trastorno depresivo mayor que aquellos que presentaron remisión total. En ambos casos pueden presentar durante períodos más prolongados el estado fisiopatológico mencionado anteriormente. Además, dados los sustratos fisiopatológicos comunes al trastorno depresivo mayor y HGNA ya comentados, una peor respuesta al tratamiento médico para HGNA descripta en la bibliografía ⁽¹⁹⁾ podría llegar a comprometer la evolución del trastorno depresivo mayor y esta a su vez, la evolución HGNA. Cabe mencionar entonces la necesidad del abordaje, tratamiento y seguimiento interdisciplinario de los pacientes con HGNA. Por otro lado, dados los sustratos fisiopatológicos comunes, podría llegar a conjeturarse una situación diferente, como la de que aquellas personas en las cuales en determinado momento no cumplen con los criterios diagnósticos para el trastorno depresivo mayor pero que presentan vulnerabilidad para su desarrollo, quizás, luego de establecido el HGNA, podría incrementarse la probabilidad del cumplimiento de los criterios diagnósticos para el trastorno depresivo mayor. Dentro de los mecanismos planteados mediante los cuales la inflamación podría colaborar en precipitar el trastorno depresivo mayor en personas vulnerables encontramos por ejemplo la reducción en la producción de factor neurotrófico derivado del cerebro y la reducción del volumen del hipocampo ^(26-27).
Los procesos cognitivos que evidenciaron déficits en HGNA se circunscribieron principalmente a la atención y la memoria. Si bien los dos trabajos que reportan déficits cognitivos en HGNA incluyeron muestras de considerables tamaños, estos no especificaron si controlaron o no dos variables que han sido reportadas en adultos con HGNA y cuya presencia suele asociarse a déficits cognitivos, el estado de depresión y el estado de ansiedad. En caso de que estas variables no hayan sido controladas, y dado que tanto los déficits en los procesos atencionales y mnémicos suelen observarse en personas deprimidas y ansiosas, sería necesario revisar estos resultados. Además, en función de los resultados revisados cabe mencionar que en los pacientes con episodios recurrentes del trastorno depresivo mayor los déficits cognitivos (particularmente en los procesos de atención, memoria y funciones ejecutivas) pueden observarse no solamente durante el período de enfermedad sino también durante los periodos de remisión. De todos modos, si bien no se conocen cuáles podrían ser los mecanismos fisiopatológicos que expliquen la presencia de déficits cognitivos en HGNA, cabe conjeturar el rol de la inflamación. Las citoquinas proinflamatorias en el cerebro podrían alterar los procesos de modulación, plasticidad y neurogénesis cerebral. Además, la inflamación al promover el estrés oxidativo, podría generar daños en el sistema nervioso y producir déficits cognitivos, los astrocitos y la microglia podrían incrementar la producción de radicales libres y de otros mediadores neurotóxicos pudiendo generar daño neuronal ⁽²⁸⁾. También, las conductas no saludables, frecuentes en pacientes con HGNA, podrían promover la inflamación y el estrés oxidativo, y luego entonces, el desarrollo de déficits cognitivos e incluso también el trastorno depresivo mayor ⁽²⁹⁾, los cuales a su vez podrían no contribuir en las modificaciones de los hábitos no saludables.

En vistas de las escasas publicaciones sobre el tema y el interés que este posee por las razones mencionadas en la introducción parece pertinente profundizar en su investigación.

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