Meta-analysis of controlled clinical studies on treating cranioencephalic traumatism

Abstract
Background: Citicoline is a neuroprotective/neurorestorative drug used in several countries for the treatment of traumatic brain injury. After the publication of the controversial COBRIT trial, the use of citicoline has been questioned in this use, then it has been considered as necessary proceed to do a systematic review to evaluate if citicoline is effective in the treatment of patients with traumatic brain injury. Methods: A systematic search was performed on Medline, Embase, and Ferrer Group database to identify all published, unconfounded, comparative clinical trials of citicoline in acute phase head injured patients. Results: 12 controlled trials enrolling 2 706 patients were identified. Under the random-effects model, the meta-analysis shows an 1.815 (IC 95:% 1.302-2.530) in favour of citicoline in the rates of independence, using as measure the Galsgow Outcome Scale. The effect of citicoline has been diluted across the time in parallel with the improvement of the standard of care of this kind of pacients, as demonstrated by the cumulative meta-analysis technique. Conclusion: Formal meta-analysis of comparative trials of citicoline in traumatic brain injury shows a beneficial treatment effect, without safety concerns.

Key words
cdpcholine, citicoline, head injury, traumatic brain injury, pharmacological treatment, neuroprotection, systematic review, meta-analysis

Artículo completo
Introducción

El traumatismo craneoencefálico (TCE) es un importante problema de salud en todo el mundo,^1-4 es la principal causa de muerte no relacionada con el cáncer en las personas de hasta 40 años³ y, entre los sobrevivientes a la lesión cerebral traumática, hasta un 43% presenta algún tipo de incapacidad residual asociada.¹
Entre las causas principales de TCE se encuentran los accidentes de tránsito, los deportes, las caídas, los accidentes laborales y las agresiones, estas últimas incluyen las lesiones por armas, tanto de fuego como de otro tipo, y las causadas por explosivos. Gracias a las mejorías en la protección de los ocupantes de los vehículos y a otras medidas preventivas, se ha conseguido reducir el número de muertes asociadas con lesiones cerebrales traumáticas,^2,3 especialmente en los Estados Unidos y Europa, pero aún es necesario reducir su incidencia.

Por otra parte, existe la necesidad de reducir la gravedad de la morbilidad asociada con los TCE y de mejorar la recuperación de los pacientes que han sufrido este tipo de lesiones. El tratamiento de los TCE ha mejorado ostensiblemente en los últimos años,⁵ lo que a su vez ha mejorado el pronóstico de estos pacientes. Entre las posibilidades de tratamiento farmacológico de la lesión cerebral traumática se encuentra la citicolina o CDP-colina, un fármaco neuroprotector-neurorreparador que ha demostrado un perfil de seguridad y eficacia apto para el tratamiento de las lesiones cerebrales asociadas a TCE, isquemia y envejecimiento,^6,7 aunque su papel en el tratamiento del TCE se ha visto cuestionado tras la publicación del estudio COBRIT,⁸ por ser un estudio controvertido.⁹
Dado que la citicolina se está utilizando en numerosos países para el tratamiento de los TCE, se ha creído necesario realizar una revisión sistemática de todos los estudios clínicos comparativos disponibles acrca del empleo de citicolina en el tratamiento de los TCE, para evaluar si existe suficiente evidencia que justifique su uso en esta indicación, siendo éste el objetivo de la presente revisión.

Material y métodos

Para completar esta revisión sistemática, se realizó una búsqueda exhaustiva, con las palabras clave adecuadas, de todos los estudios clínicos disponibles sobre el uso de citicolina en el tratamiento de los TCE en fase aguda en las bases de datos disponibles (Medline y Embase), así como en la base de datos bibliográfica del Grupo Ferrer, la compañía comercializadora del producto en diversos países.
Para ser incluidos en el metanálisis los trabajos debían estudiar el efecto de la citicolina en la fase aguda del traumatismo craneal, ser por lo menos comparativos y disponer de datos de independencia, valorados con la escala de recuperación de Glasgow (Glasgow Outcome Scale [GOS]) o similar. No se consideraron limitaciones de edad ni sexo en los participantes en los estudios, así como no se limitó el idioma de los artículos seleccionados, por lo que se consideraron válidos los artículos que cumplieran con las premisas de selección, escritos en cualquier idioma. En caso necesario, los artículos se traducirían al español o al inglés.

Para la realización del metanálisis se ha decidido usar el punto de corte de la GOS de 4-5, lo que reflejando una recuperación excelente o con mínimas secuelas, y que garantiza un estado de independencia tras el TCE. En caso de no disponer de los puntajes en la GOS, se intentó analizar el grado de independencia con los datos disponibles y equipararlos a los de la GOS.

Para la realización del metanálisis se utilizó el software MetaAnalyst, versión Beta 3.13, desarrollado por el Tufts Medical Center, perteneciente al grupo EPC (Evidence-based Practice Centers). Los resultados se expresarán en forma de cociente de probabilidades (odds ratio [OR]).

Dado que, presumiblemente, los estudios serían heterogéneos, el análisis principal del metanálisis se basa en el método de efectos aleatorios, si bien se comprobará la coherencia de los resultados con el método de efectos fijos, de tal modo que si los resultados obtenidos con los dos métodos son en la misma dirección, podremos considerarlos como válidos. Si hubiese diferencias significativas entre ambos métodos, los resultados del metanálisis se verían comprometidos. Los resultados del metanálisis se presentarán en los gráficos de efectos (forest plot) habituales y el análisis de la heterogeneidad se presentará en un gráfico tipo embudo (funnel plot).

 
Resultados

En la búsqueda realizada se detectaron 23 estudios clínicos, de los que se seleccionaron 12 como válidos para el metanálisis. La Tabla 1 muestra las características de los doce estudios seleccionados e incluidos en el metanálisis. Entre los estudios incluidos hay seis ensayos aleatorizados y controlados con placebo,^8,10-13,20 dos trabajos aleatorizados y comparativos con otro tratamiento activo^14,15 y, finalmente, otros cuatro estudios que comparan el efecto de la citicolina con un grupo control no tratado con el fármaco activo.^16-19









Entre los estudios rechazados, cuatro no fueron incluidos por no ser comparativos,^21-24 otros cuatro habían sido hechos en presencia de secuelas de TCE, por lo tanto, no consideraban la fase aguda,^25-28 y tres trabajos que, a pesar de ser aleatorizados, controlados y favorables a la citicolina, no presentan datos para valorar la independencia en los resultados disponibles.^29-31
Los doce estudios seleccionados suman una muestra total de 2 706 pacientes con TCE de diversa gravedad, incluyendo casos leves, leves complicados, moderados y graves, y tratados con citicolina, con dosis que van desde los 250 mg al día hasta los 6 g diarios, usando tanto la vía oral como vías parenterales para su administración, y con una duración del tratamiento comprendida entre 7 y 90 días.

Según el metanálisis formal, basado en el método de efectos aleatorios (Figura 1), el uso de citicolina se asocia con una mejor tasa de independencia, con un OR de 1.815 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.302-2.530), pero con una heterogeneidad significativa (I² = 54.6%; p = 0.001; Figura 2) debida principalmente a la diferencia temporal en que se llevaron a cabo las diferentes investigaciones incluidas en el metanálisis. Entre el primer estudio, que se publicó en 1978, y el último, aparecido en 2012, hay 34 años de diferencia. Esta diferencia temporal se asocia indefectiblemente con la evolución en el tratamiento estándar de los TCE a lo largo del tiempo, lo que puede interferir con el efecto del tratamiento con citicolina, de forma que el efecto del fármaco se pueda haber ido diluyendo a lo largo del tiempo, en paralelo con la mejoría del tratamiento estándar. Esto se refleja en la Figura 3, que, mediante la técnica del metanálisis acumulado permite ver la evolución del efecto del tratamiento a lo largo del tiempo, reduciéndose el tamaño del efecto y concretándose su intervalo de confianza, aunque éste permanece significativo.




















Al repetir el análisis con el método de efectos fijos (Figura 4), el OR obtenido es de 1.451 (IC 95%: 1.224-1.721), que se corresponde con un resultado igualmente significativo y favorable a la citicolina, en cuanto a la recuperación funcional de los pacientes afectados por TCE.







 
Discusión

La citicolina es un fármaco comercializado y utilizado en más de 60 países, incluida casi toda Latinoamérica, para el tratamiento de los accidentes cerebrovasculares y los traumatismos craneoencefálicos y sus secuelas.
Los estudios experimentales han demostrado que la citicolina tiene un efecto pleitrópico sobre los mecanismos moleculares involucrados en la fisiopatología de la lesión cerebral, ya sea isquémica o traumática,⁶ que en sí sólo difieren en el origen del proceso, compartiendo la gran mayoría de eventos.³²
En general, el tratamiento con citicolina en pacientes con TCE se ha caracterizado con una mejoría del pronóstico y de la calidad de vida, junto con una reducción de la estandía hospitalaria y de la necesidad de rehabilitación,⁶ fase en la que también ha demostrado ser un tratamiento coadyuvante de utilidad.^26-28 No obstante, estos resultados se han visto cuestionados tras la publicación reciente de los resultados neutros del estudio COBRIT.⁸ Ese estudio es, efectivamente, el de mayor envergadura realizado hasta el momento con citicolina para esta indicación, pero no está carente de defectos metodológicos que cuestionan seriamente su validez y aplicabilidad.
En primer lugar, se debe considerar que el COBRIT fue un estudio independiente, financiado por los National Institutes of Health estadounidenses, lo que implica un presupuesto limitado. Parece ser que una de las consecuencias de la limitación presupuestaria fue la acotación del tamaño muestral del estudio, por lo que los investigadores asumieron un efecto previsible del tratamiento con un OR de 1.4, con lo que el tamaño muestral “entraba” dentro del presupuesto. De otro modo, si hubiesen utilizado un OR más razonable, el tamaño muestral se habría aumentado y no hubiesen tenido suficiente financiación. Otro de los aspectos metodólogicos que se pueden cuestionar es la inclusión de pacientes con TCE desde leve complicado a grave, que son poblaciones diferentes, con fisiopatologías distintas, lo que disminuye la potencia de los resultados.
Tampoco podemos obviar el hecho de utilizar el tratamiento por vía oral/enteral, sobre todo en los pacientes más graves, ya que este hecho puede interferir con la biodisponibilidad del medicamento en la fase aguda de este tipo de lesiones. Pero quizás el punto más controvertido del estudio COBRIT haya sido el bajísimo cumplimiento terapéutico, ya que sólo el 44.4% de los pacientes tomó más del 75% de la medicación prevista; en otras palabras, menos de la mitad de los pacientes recibieron la dosis terapéutica de citicolina. Con estas premisas, no se puede considerar el estudio COBRIT como el estudio “definitivo” para valorar el efecto de la citicolina en pacientes con TCE.

Ante la situación creada tras la publicación del estudio COBRIT, se ha creído interesante valorar si realmente la citicolina es un tratamiento eficaz en los TCE, y para ello se han utilizado las herramientas de la medicina basada en la evidencia (MBE). El metanálisis realizado, que incluyó todos los estudios comparativos detectados, demuestra que la citicolina sigue teniendo un papel en el enfoque terapéutico de la lesión cerebral traumática en aquellos países en que está autorizado el medicamento en esta indicación. No obstante, los resultados obtenidos con las técnicas de MBE deberían servir de guía u orientación sobre cómo actuar en la práctica diaria, pero mucho más importante es la propia experiencia sobre el uso de determinadas técnicas y tratamientos.

No obstante, al igual que se ha comentado en el caso del tratamiento de los accidentes cerebrovasculares tras la presentación de los resultados neutros del estudio ICTUS,³³ parece ser que el efecto de la citicolina se puede haber ido diluyendo en paralelo con las mejorías del tratamiento estándar de estos pacientes,^33,34 como hemos intentado demostrar con el metanálisis acumulado presentado en el presente artículo. Tampoco se debería desdeñar la seguridad demostrada por la citicolina en todos los estudios realizados, así como en la práctica diaria.^6,8,10-31,33
En conclusión, con los resultados obtenidos en la presente revisión sistemática, se puede afirmar que la citicolina tiene fundamentos suficientes para su utilización en el tratamiento de los TCE y se debería considerar como una herramienta terapéutica válida en aquellos países donde el medicamento está aprobado.

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