NMR with angiogenesis and spectroscopy versus biopsy previous to radical prostatectomy

Abstract
Objective: To assess the efficacy of MRI with angiogenesis/spectroscopy against a biopsy and Partin tables in the diagnosis of unilaterality, the tumour staging and the biological grade of prostate cancer (PrCa) prior to radical prostatectomy.

Material and method: A prospective study on 43 PrCa diagnosed by means of prostate biopsy (PB). After at least 8 weeks of PB, a morphological study using a pelvis MRI was carried out on all patients, independently of the biopsy report. This was later completed with the spectroscopy study and the administration of the paramagnetic contrast for the angiogenesis study. The findings of the three techniques were compared with the prostatectomy specimen. The sensitivity, specificity, positive/negative predictive values were recorded. To compare the diagnostic efficacy of the three techniques, the positive likelihood ratio (LR) was obtained, which indicates greater diagnostic efficacy at higher values. Results: The patients' average age and PSA scores were 64.4 + 6.8 years and 8.4 + 4.2 ng/ml. PB was a better test to predict unilaterality/bilaterality versus MRI angiogenesis/spectroscopy (1.51 vs. 1.4). Also in predicting biological grade prostate biopsy had a higher LR than MRI angiogenesis/spectroscopy (4.5 vs. 3). These differences were less significant in predicting local stage (3.6 vs. 3). Conclusions: The information provided by the spectroscopy/angiogenesis improved the information derived from the pelvis MRI, although the biopsy and Partin tables continue to be the best way for the diagnosis and staging of PrCa.

Key words
spectroscopy, angiogenesis, resonance, prostate cancer

Artículo completo
Introducción y objetivo

Se estima que el cáncer de próstata (CaP) es el cáncer no cutáneo más frecuente y la segunda causa de mortalidad oncológica en varones en EE.UU.¹ Los factores pronósticos más importantes son: el estadio TNM, el grado de Gleason, los márgenes quirúrgicos, el antígeno prostático específico (PSA) y la velocidad del PSA.

El método diagnóstico previo al tratamiento más empleado es la biopsia transrrectal aleatoria ecodirigida. No obstante, sabemos que la biopsia puede infrasubestimar o sobreestimar el grado de Gleason con respecto a la pieza de prostatectomía (9% al 26% y 18% al 22%, respectivamente).^2,3 Este infraestimación del estadio ha demostrado tener repercusiones en un peor pronóstico.⁴ En cuanto a la detección de lesiones tumorales, está descrita una detección en torno del 20% al 50%. Con las mejoras técnicas, se ha descrito una capacidad diagnóstica del 61.6%.⁵ La unilateralidad/bilateralidad tumoral se ha relacionado con el volumen tumoral y la extensión extracapsular,^5,7 aunque éste es un tema controvertido en la bibliografía.⁸ De hecho, en un trabajo reciente se demostró cómo las glándulas de mayor tamaño se relacionaban con cánceres de grado más bajo y con menor tasa de multifocalidad.⁹ No obstante, un 66% a 69% de los pacientes con compromiso unilateral en la biopsia presentan compromiso bilateral en la pieza de prostatectomía.

Actualmente, la resonancia magnética nuclear (RMN) es la mejor técnica para la estadificación local del CaP, aunque su precisión oscila entre el 64% y el 91%.^10,11 Para mejorar estas cifras se ha implementado la RMN con espectroscopia que permite evaluar las características metabólicas del tumor.¹² También, el estudio con angiogénesis ha demostrado su utilidad en la estadificación del CaP. Se fundamenta en la presencia de una mayor actividad vascular en la región tumoral. La administración de un contraste paramagnético (gadolinio) produce una captación y lavado precoces en la zona tumoral.

Los objetivos de nuestro estudio han sido evaluar si la RMN con espectroscopia y angiogénesis aporta mayor eficacia diagnóstica que la RMN tradicional, y si esta información es superior a la de la biopsia. También se ha evaluado la capacidad predictiva de la RMN con espectroscopia y angiogénesis en relación con el estadiaje, en comparación con las tablas de Partin. 
 
Material y métodos

Se realizó un estudio prospectivo, no aleatorizado, sobre 43 pacientes con diagnóstico de CaP. El diagnóstico fue sugerido por niveles de PSA elevados (> 4 ng/ml) o por tacto rectal sospechoso. La confirmación se realizó mediante biopsia transrrectal ecodirigida, con un dispositivo Siemens 8500 y sonda transrrectal de 7.5 MHz, según nuestro protocolo, con extracción de 10 cilindros.

Tras un mínimo de 8 semanas se efectuó, de forma ciega al resultado de la biopsia, un estudio morfológico de pelvis y genitales masculinos mediante RMN. Se completó el estudio de todos los pacientes con la realización de espectroscopia y estudio angiogénico mediante el empleo un aparato de RMN General Electrics 3T.

Para el estudio espectroscópico se usaron como metabolitos creatina, colina y citrato. Esta técnica permite mostrar las concentraciones de estos metabolitos en áreas pequeñas de tejido denominadas voxel. Se definió como positivo un cociente (colina creatina)/citrato superior a dos desviaciones estándar por encima del valor normal (> 0.75). Los voxels con un cociente inferior a 0.75 se consideran tejido normal.

Para el estudio de angiogénesis se administró gadolinio a 3 ml/s y se obtuvieron imágenes cada 2 a 5 segundos. Se definió como positivo para tumor las áreas con realce temprano respecto al resto del parénquima y que eliminaron de forma precoz el contraste.

Se definió unilateralidad o bilateralidad en función del compromiso de uno o ambos lóbulos prostáticos. El grado biológico se definió como grado bajo (Gleason < 6 o 7[3 + 4]) o grado alto (Gleason 7[4 + 3] o > 8). Se definió como organoconfinado aquel tumor que no presentaba extensión extracapsular, y localmente avanzado aquel que sí la presentaba.

Todos los pacientes de la serie fueron tratados mediante prostatectomía radical laparoscópica según la técnica habitual.

Para la comparación de las tres técnicas diagnósticas en estudio se calcularon la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos positivo y negativo en la evaluación de: unilateralidad/bilateralidad, grado biológico, organoconfinado/localmente avanzado. Para comparar la eficacia diagnóstica de las tres pruebas se calculó el cociente de probabilidad (CP) positivo. A mayor valor de este parámetro, mayor eficacia diagnóstica.


Resultados

El análisis descriptivo de la serie se recoge en la Tabla 1.







De aquellos pacientes con tumor unilateral en la biopsia (20, 48%) fueron bilaterales en la pieza de prostatectomía 7 individuos (32%), por lo que la tasa de bilateralidad real fue del 67%.

La biopsia infravaloró el estadio de Gleason en el 21.7% de los casos en el grupo de pacientes de bajo grado. En el grupo de alto riesgo, el puntaje de Gleason de la pieza fue de bajo riesgo en el 33.3%, por lo que fue sobrevalorado el estadio en un total de 6 pacientes (33%).

De aquellos en los que se había predicho enfermedad organoconfinada, lo fueron realmente, en la pieza de prostatectomía, el 82.8%. De esta manera, el 17.2% de los pacientes con supuesta enfermedad organoconfinada tenía realmente una afección localmente avanzada.

El estudio con RMN realizado posteriormente (tras un período promedio de 9.3 semanas [-0.7]) fue capaz de diagnosticar a 25 pacientes (58.1%). El diagnóstico no fue categórico en 11 (25.6%) y negativo para tumor en 7 (16.3%).

La RMN con espectroscopia y angiogénesis determinó como unilaterales al 81.4% (35) de los pacientes y a un 18.6% (8) como bilaterales. De los sujetos diagnosticados como unilaterales, lo fueron realmente el 51.7% en la pieza de prostatectomía.

En cuanto al grado, con las técnicas de imagen, el 79.1% (34) fueron pacientes de bajo grado y el 20.9% (9) lo fueron de alto grado. En el grupo de los de bajo grado, el estadiaje fue infravalorado con respecto a la pieza de prostatectomía en el 33.3%. En cambio, en el grupo de alto riesgo en la RMN, presentaron en la pieza un puntaje de Gleason 7 (3 + 4) o < 6 el 33.3%, los cuales resultaron, por tanto, sobrevalorados en su estadio.

La presencia de enfermedad localmente avanzada se valoró en las técnicas de imagen como la rotura de la cápsula prostática, el compromiso de la grasa periprostática o la invasión de órganos vecinos. Esta situación se presentó en el 20.9% (9) de los pacientes. En el 14% (6), el diagnóstico fue dudoso y en el 65.1% (28) fue de enfermedad organoconfinada. De estos últimos individuos, la pieza de prostatectomía mostró que en el 25% la enfermedad estaba realmente localmente avanzada.

En la Tabla 2 resumimos los resultados de sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo y CP positivo para cada una de las técnicas.







Discusión

Nuestro trabajo evalúa la rentabilidad diagnóstica de tres métodos de estadificación con el objeto de establecer qué método es el que ofrece una mayor exactitud en el diagnóstico, con el fin de seleccionar la mejor estrategia terapéutica.

Los objetivos de la estadificación del cáncer de próstata son principalmente dos: establecer el pronóstico y seleccionar el mejor tratamiento según la estimación de la extensión del tumor.

Actualmente, la extensión tumoral se evalúa mediante tacto rectal, nivel de PSA, biopsia prostática, técnicas de imagen (tomografía computarizada, RMN) y nomogramas (tablas de Partin).

En nuestro estudio comparamos las diferentes técnicas desde tres puntos de vista: lateralidad, grado biológico, organoconfinado/localmente avanzado.

Con mayor o menor repercusión pronóstica, se ha demostrado que la biopsia no es una buena técnica para caracterizar la localización tumoral. Así, Gregory et al.¹³ encontraron que un 66% de los pacientes con biopsia positiva unilateral presentó compromiso bilateral en la pieza de prostatectomía. No obstante, este estudio efectuó biopsias sextantes en vez de con 10 a 12 cilindros, lo cual le resta fiabilidad.

En nuestro trabajo, realizado con este esquema ampliado de biopsias, hemos encontrado una sensibilidad y especificidad bajas (56% y 63%, respectivamente), con un valor predictivo negativo del 33%. Es decir, que ante un compromiso unilateral en la biopsia, hasta en un 67% de los casos es bilateral en la pieza de prostatectomía. Estos datos son similares a los de Gregory et al.,¹³ por lo que podría sugerirse que el aumento del número de cilindros no mejora la capacidad de la biopsia para la localización tumoral.

En este aspecto, tanto la RMN pelviana como la RMN asociada con espectroscopia y angiogénesis mantuvieron una sensibilidad y especificidad similares a las de la biopsia. La adición de espectroscopia y angiogénesis mejoró el rendimiento diagnóstico de la RMN pelviana, si bien no alcanzó el adquirido mediante la biopsia prostática (1.4 frente a 1.51, respectivamente). La ayuda principalmente de la angiogénesis con detección de áreas hipervascularizadas podría ser la causa de la mejora en la sensibilidad y la especificidad respecto de la RMN pelviana. No obstante, la mejora en el rendimiento se produce por la suma de las técnicas, tal y como defienden Fütterer et al.¹⁴ En este trabajo, la sensibilidad y la especificidas de la RMN, la angiogénesis y la espectroscopia para la localización del tumor fue del 68%, 91% y 80%, respectivamente. Esta gran diferencia respecto de nuestros datos puede deberse a que en el trabajo de Fütterer et al.¹⁴ se evaluó únicamente la detección del cáncer y no su localización intraglandular. En nuestro estudio, la tasa de detección de lesiones sugestivas de tumor fue del 62%, 84% y 82% para la RMN, la angiogénesis y la espectroscopia, en el mismo orden, similar a las descritas en la bibliografía.

En cuanto a la lateralidad, algunos trabajos sugieren que el compromiso unilateral o bilateral del cáncer de próstata puede estar relacionado con el volumen tumoral y con el estadio patológico. Grossklaus et al.⁶ demostraron que el número de cilindros positivos y su lateralidad están en relación con el volumen tumoral, aunque este no parece afectar el riesgo de extensión extracapsular. Por el contrario, Obek et al.⁷ sugieren que la bilateralidad pude ser un dato útil en la estadificación del cáncer de próstata.

El segundo aspecto que se valora en nuestro trabajo es el grado biológico. Al respecto, la sensibilidad y la especificidad de la biopsia en nuestro servicio son del 72% y 84%, respectivamente. Esto se traduce en que en un 28% de los casos, la clasificación como bajo o alto grado que realizamos en función de los resultados de la biopsia no es correcta. Nuestros datos son coincidentes con los de la bibliografía,^2,15,16 aunque existen artículos cuyas tasas de concordancia son mucho menores, cerca del 50%.¹⁷

 La RMN, y principalmente la espectroscopia, es capaz de definir el perfil metabólico del tumor, y con ello su agresividad, para poder clasificarlo como de alto o de bajo grado.¹⁶ De hecho, un trabajo retrospectivo concluyó que la incorporación de la espectroscopia a los nomogramas clínicos previos mejoraba el área bajo la curva para la caracterización de tumores insignificantes (volumen menor de 0.5 ml y ausencia de puntaje de Gleason 4 o 5 en la muestra de biopsia).¹⁸ También Baker et al.¹⁹ describieron una sensibilidad y especificidad del 92% y 99%, en ese orden, para predecir un valor de Gleason < 7, = 7 o > 7. Otro trabajo reciente de Zakian et al.¹⁶ mostró un área bajo la curva de 0.80. En este estudio, la sensibilidad fue mayor para los pacientes con un puntaje de Gleson > 7 (86.7%) que para los < 7 (44.4%).

En nuestro estudio, la adición de la espectroscopia y angiogénesis mejoró sensiblemente el rendimiento de la RMN (CP: 2.1 frente a 3). La sensibilidad y la especificidad fueron del 69% y 77%, respectivamente. Estos datos son similares, aunque ligeramente menores, a los publicados por Gazi et al.,²⁰ quienes encontraron una mejor sensibilidad y especificidad de la técnica para los pacientes con puntaje de Gleason de 7, con un 78% y 81%, respectivamente.

Sin embargo, otros estudios han mostrado una mayor especificidad para el diagnóstico de CaP de bajo grado, como los publicados en un metanálisis de 2009²¹ sobre 16 estudios en los que se encontró que la RMN con espectroscopia tenía una sensibilidad y especificidad para detectar los cánceres de bajo o alto grado del 58% frente al 74% y de 91% frente al 78%. Llama la atención, en comparación con nuestros resultados, la mayor especificidad para el diagnóstico de los cánceres de bajo grado.

Cuando cotejamos los resultados de la biopsia con los de la RMN con espectroscopia y angiogénesis encontramos una menor sensibilidad y especificidad para las técnicas de imagen. En cuanto a esto, la biopsia es superior ya que se trata de una técnica que evalúa de forma directa la actividad celular, mientras que las técnicas de imagen se basan en métodos indirectos como la captación de contraste o las variaciones en concentraciones de metabolitos.

También se ha evaluado la capacidad de la RMN para predecir el estadiaje local frente a los nomogramas de Partin. En nuestro trabajo, éste es el aspecto en el que más beneficio hemos encontrado con la combinación de espectroscopia y angiogénesis, la cual presentó una sensibilidad incluso superior a la de las tablas de Partin (69% frente a 61%), aunque con menor especificidad (77% frente a 83%) y un menor CP (3 frente a 3.6).

La resonancia presenta una gran variabilidad en cuanto a la sensibilidad para la detección de extensión extracapsular (EEC), entre el 13% y el 95% y el 25% y el 71% para la invasión de vesículas seminales.^22,23 Novis et al.²⁴ evaluaron la sensibilidad y la especificidad de la ecografía transrrectal y la RMN para evaluar la EEC. Encontraron que, para la RMN, los valores fueron del 50% y 77%, respectivamente, aunque lamentablemente no incluyen la espectroscopia y la angiogenesis en su análisis.

Fütterer et al.¹⁴ sí evaluaron la eficacia diagnóstica de la RMN con angiogénesis para distinguir entre T2 y T3 frente a la RMN. Encontraron hasta un 74% de sensibilidad y un 94% de especificidad, con lo cual mejoraron los resultados obtenidos con la RMN pelviana. Sin embargo, estos datos se contraponen a los de Jager et al.,¹⁰ quienes no encontraron el beneficio de aplicar esta técnica.

Aunque probablemente nuestra mayor limitación es el tamaño de la muestra, lo que puede haber disminuido la potencia del estudio, hemos encontrado algunos resultados similares a los descritos en otros trabajos con un mayor tamaño de muestra.


Conclusiones

La adición de la angiogénesis y la espectroscopia mejora el rendimiento de la RMN pelviana en cuanto a la localización, el grado biológico y la estadificación local del CaP.

Aunque aporta valiosa información morfológica, la angiogénesis y la especgroscopia no mejoran la información derivada de la biopsia y las tablas de Partin que, actualmente, continúan siendo el mejor método para el diagnóstico y la estadificación del CaP.

No obstante, son necesarios más estudios para recomendar estas técnicas de forma rutinaria.

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