Characteristics of a cohort of HIV and hepatitis B and C co-infected patients through the results of transient elastography

Abstract
Objectives: The treatment of chronic liver disease in HIV patients is particularly important, and the detection of liver fibrosis is essential for decision-making. The objectives are to describe the characteristics of HIV patients who underwent transition elastography (TE) and analyze the prevalence and association of several factors in the subgroup of patients with significant fibrosis. Patients and methods: Retrospective-prospective, descriptive, single-center study, conducted in a tertiary university hospital in the period from January 2007 to February 2010, with 240 HIV patients co-infected with HCV or HBV, who underwent ET. Results: 35% of patients had no fibrosis, 29.5% had moderately significant fibrosis, 10.7% had significant fibrosis, and 24.8% cirrhosis. 93.3% of patients were co-infected with HCV, and the most frequent genotype was 1. A significant relationship was found between the presence of advanced fibrosis and absence of sustained viral response (SVR), CD4 count < 200 cel/mm3 and alcohol consumption. Conclusions: 1/3 of all patients present significant fibrosis and about a quarter of the total have cirrhosis. Significant fibrosis was associated with lack of SVR, CD4 count < 200 cel/mm3 and an alcohol habit. It is advisable to treat a greater number of patients and at an earlier stage, and in this respect a test such as TE facilitates diagnosis of the grade of fibrosis, indicating the moment at which to start treatment.

Key words
elastography, hepatitis c virus, human immunodeficiency virus, hepatitis b virus, coinfection

Artículo completo
Introducción

Con el comienzo de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), la mortalidad asociada con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha disminuido de forma drástica en Europa y en los países desarrollados, en relación con la disminución de la mortalidad por infecciones oportunistas. Este hecho ha puesto de manifiesto la presencia de otros problemas, como la enfermedad hepática crónica y la aparición de hepatocarcinoma en los pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C (VHC).^1-3 La infección por el VIH favorece la progresión más rápida hasta la aparición de cirrosis,⁴ especialmente en los más inmunodeprimidos. Además, esta acelerada progresión marca que las tasas de respuesta al tratamiento de la infección por el VHC sean inferiores a las de los pacientes sin infección por el VIH.^5-9 Estos datos confirman que el tratamiento de las hepatopatías crónicas en los pacientes infectados por el VIH es de especial importancia, más aún si se consideran las pruebas existentes de que la erradicación de la infección por el VHC en pacientes infectados por el VIH reduce la progresión de la infección por VIH y la mortalidad por otras causas.¹⁰
Detectar la presencia de fibrosis hepática, cuantificar su magnitud y controlar su progresión resulta fundamental para la toma de decisiones relacionadas con el manejo de la enfermedad hepática. Para ello, la biopsia hepática constituye la técnica diagnóstica de elección y es considerada el gold standard. En los últimos años se ha impulsado el desarrollo de procedimientos alternativos no invasivos para la medición del grado de fibrosis hepática, fáciles de realizar, reproducibles y capaces de definir los distintos estadios de fibrosis hepática. Estos métodos están actualmente divididos en dos categorías principales: métodos de imágenes, como la elastometría o elastografía de transición (ET),¹¹ y los basados en biomarcadores séricos: índice de Forns, el cociente entre el nivel de aminotransferasa y el recuento de plaquetas (APRI), el puntaje FIB-4, las escalas del Hospital Gregorio Marañón (HGM1, HGM2), etcétera.
Los objetivos de nuestro trabajo son: describir las características de los pacientes VIH positivos coinfectados por el VHC o por el virus de la hepatitis B (VHB) a los que se realizó ET en la población que es atendida en la consulta del Servicio de Medicina Interna-Infecciosas de nuestro hospital, y analizar la prevalencia y la asociación de diversos factores en relación con la muestra general en el subgrupo de pacientes coinfectados con fibrosis hepática significativa.
 

Material y método

Se trata de un estudio descriptivo, de un único centro y de análisis prospectivo de una cohorte reunida de modo retrospectivo, realizado en un hospital terciario universitario en el período comprendido desde enero de 2007 hasta febrero de 2010, que ha incluido 240 pacientes VIH positivos coinfectados por el VHC o el VHB, a los que se les realizó ET. El resultado se obtiene en kilopascales (kPa): ausencia de fibrosis (F0) < 6 kPa, fibrosis medianamente significativa (F1-F2) 6-8.9 kPa, fibrosis significativa (F3) 9-13.9 kPa y cirrosis (F4) > 14 kPa.
Se realizó la revisión de las historias clínicas mediante una base de datos informatizada que incluyó distintas variables epidemiológicas (edad, sexo, raza, grupo de riesgo, consumo de alcohol [> 50 g/día], años desde el diagnóstico de infección por VHC), resultado de las pruebas analíticas (recuento de CD4, carga viral de VIH, serología de VHB y VHC, reacción en cadena de la polimerasa [PCR] y genotipo del VHC, y ADN-VHB si estaba indicado), TARGA, tratamiento de la infección por VHC y su respuesta y realización de biopsia hepática.
Los resultados se presentan como números crudos (porcentajes), media ± desviación estándar (DE) y mediana (rango intercuartílico), según las características y distribución de las variables. Se analizó si existía relación entre fibrosis significativa o cirrosis y las diferentes variables cualitativas o dicotómicas de forma univariada utilizando la prueba de correlación de chi cuadrado. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05. El análisis estadístico se realizó con el paquete estadístico SPSS (versión 15.0, Chicago, EE.UU.).
 

Resultados

El número total de pacientes incluidos en el estudio fue de 240, de los que 6 no pudieron ser evaluados debido a la dificultad para la realización de la técnica por su obesidad. Las características basales epidemiológicas y las referentes a la infección por el VIH se exponen en la Tabla 1. La biopsia hepática fue realizada en 94 pacientes (40%).







Resultados de la ET
El 35% de los pacientes (n = 82) no presentaba fibrosis, un 29.5% (n = 69) tenía fibrosis medianamente significativa, el 10.7% (n = 25) presentaba fibrosis significativa y un 24.8% (n = 58) había evolucionado a cirrosis (en conjunto: 35.5%, con resultado = 9 kPa) (Figura 1).







El 93.3% de los pacientes (n = 218) estaba coinfectado por el VHC; el más frecuente fue el genotipo 1, en 133 enfermos (61%), seguido del genotipo 3 en 35 pacientes (16%) y del genotipo 4 en 34 sujetos (15.5%); en 2 enfermos (0.9%) se detectaron los genotipos 1 y 3, y en 4 individuos (1.8%), los genotipos 1 y 4. En 10 pacientes no se pudo hacer esta determinación. En un 55.4% (121 sujetos) se comprobó una PCR-VHC > 500 000 UI/ml, y presentaban una media de 13.55 ± 5.5 años desde el diagnóstico de la infección por VHC. De los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, 81 (37.1%) habían recibido tratamiento para el VHC con interferón pegilado y ribavirina, y 30 sujetos (37.1%) alcanzaron la respuesta viral sostenida (RVS). El 14.6% (34 pacientes) presentaba coinfección por el VHB, con valores de ADN-VHB < 2 000 copias/ml en el 57.1% (19 pacientes).
El otro objetivo de nuestro trabajo fue analizar la prevalencia de fibrosis significativa y cirrosis, y los factores asociados, entre los pacientes con resultado de ET = 9 kPa: se identificaron 83 pacientes (35.5%), cuyas características basales se pueden observar en la Tabla 2. La biopsia hepática se realizó en el 45.8% del total (38 pacientes). De los factores analizados (sexo, edad > 45 años, ingesta de alcohol > 50 g/día, CD4 < 200 células/mm³, carga viral del VIH indetectable, TARGA al momento del estudio, genotipo de VHC, tratamiento previo de VHC y presencia de RVS) se encontró un relación estadísticamente significativa entre la presencia de fibrosis avanzada y la ausencia de RVS tras el tratamiento (p < 0.05), la cifra de CD4 < 200 células/mm³ (p = 0.008) y el consumo de alcohol al momento del estudio o en el pasado (p = 0.001). Por otra parte, no se encontró una relación estadísticamente significativa con el sexo (p = 0.458), la edad > 45 años (p = 0.286), el genotipo del VHC (p = 0.633), el uso de TARGA (p = 0.323), la carga viral del VIH indetectable (p = 0.825) y el grupo de riesgo (p = 0.617) (Tabla 3).














Discusión y conclusión

En nuestra cohorte de pacientes, la mayoría son varones en la quinta década de la vida, con historia de consumo de alcohol importante en casi la mitad y de grupo de riesgo por uso de drogas por vía intravenosa, datos que concuerdan con las características epidemiológicas de nuestra población y los datos de otros estudios actuales.^12-13 Lo que reflejan nuestros datos es que la mayoría de los pacientes está coinfectada por el VHC, y esta proporción se incrementa en el subgrupo con peor estado de fibrosis hepática, que asciende hasta el 95.2%. Es necesario considerar en este aspecto también la alta tasa de carga viral elevada de VHC, que determina o predice la falta de respuesta al tratamiento y la importante secuencia temporal existente desde el inicio de la infección, con una media de 13.55 años de evolución. Queda claro que la coinfección por el VHB es mucho menos frecuente (14.6%), pero esto no se debe minimizar, ya que el principal factor predictivo de progresión de la hepatopatía y de indicación de tratamiento es el ADN-VHB,¹⁴ y en nuestra muestra ADN-VHB < 2 000 copias aparece en el 57.1%, detectándose por tanto carga viral en el resto, que es una cuantía considerable.
Alrededor de un tercio del total de pacientes (35.5%) presenta un estadio de fibrosis significativa medida por ET, y cerca de un cuarto del total (24.8%) ya evolucionó a cirrosis. La prevalencia de cirrosis hepática es mayor que la observada en estudios de valoración mediante biopsia hepática,^15-17 que se encuentra entre el 5% y el 14% de los coinfectados por VIH, y es similar e incluso algo mayor a la observada en otros estudios en los que se utiliza la ET como técnica de valoración (19% a 24%).¹² Estas diferencias encontradas mediante ET o biopsia pueden tener dos posibles explicaciones: una de ellas es una peor discriminación de la ET al incluir pacientes precirróticos como cirróticos, sobre base de las diferencias existentes en el valor predictivo entre pruebas. Y la otra es que la población a la que se le puede realizar la ET no está tan delimitada como la que cumple criterios para biopsia (adhesión, inicio del tratamiento, etc.) y permite realizarla en circunstancias de peor estado general del paciente debido a su inocuidad, reproducibilidad y sencillez. Por esta razón, es más fácil que la realidad se acerque a los datos de la ET que a los de la biopsia.¹² Por el contrario, una proporción importante (35%) presenta ausencia de fibrosis.
Otro dato a destacar es que el 29.5% de los pacientes presenta fibrosis con resultado indeterminado, y esto es importante porque se puede considerar que ésta es la principal limitación de la ET: distinguir la fibrosis hepática leve (F1) de la fibrosis moderada a agrave (F2-F3), ya que este aspecto tiene consecuencias terapéuticas diferentes.¹⁹ Por ejemplo, en el estudio de Vergara y col.²⁰ se muestra cómo al utilizar un valor de corte de 7.2 kPa, un 24% de los pacientes clasificados como F0-F1 mediante ET, se clasifican por biopsia en estadio > F2 y, de ellos, un 8% se ubica en estadio F3, con la posible implicación, en teoría, de que haya un porcentaje no desdeñable de pacientes candidatos no tratados. Del mismo modo, un 17% de los sujetos que tiene un resultado de ET > 7.2 kPa, según la biopsia deben ser clasificados en estadio F0 o F1.
Por orden de frecuencia, los genotipos detectados del VHC fueron el 1, el 3 y el 4. En España, un 65.5% de los pacientes coinfectados por VIH y VHC presentan el genotipo 1, el 22.2% tiene el genotipo 3, el 8.5%, el genotipo 4 y el 2.3%, el genotipo 2.²¹ Aunque el papel del genotipo en la progresión hacia la fibrosis hepática no está claro, es conocido que los genotipos de peor respuesta al tratamiento son el 1 y el 4, los de mayor proporción en nuestro estudio. Al realizar el análisis univariado, en nuestro estudio no se encontró una relación estadísticamente significativa entre genotipo y presencia o no de fibrosis significativa.
La mayoría de nuestros pacientes recibía TARGA (87.8%), con un porcentaje bajo de enfermos con CD4 < 200 células/mm³ (7.9%) y alto porcentaje de carga viral indetectable para VIH (63.3%). Estos datos son concordantes con lo conocido y demostrarían que, por regla general, la población de nuestro estudio está concienciada de la importancia del tratamiento y el seguimiento, lo que supone una ventaja para planteamiento de tratamiento, ya que se recomienda que, en lo posible, el tratamiento de la hepatitis C se realice en pacientes con cifras de CD4 > 200 células/mm³, pues por debajo de este límite se incrementa el riesgo de que aparezcan eventos definitorios de sida. En el subgrupo de fibrosis significativa sí se aprecia una mayor población con recuento de CD4 menor de 200 células/mm³ (7.9% frente a 14.5%), lo que puede condicionar la progresión de la hepatopatía y conducir a un empeoramiento clínico.^22,23
De forma global habían recibido tratamiento con interferón pegilado más ribavirina un 37.1% del total, con una RVS también un 37.1%. Si se analiza la población con fibrosis significativa, vemos que la tasa de tratamiento se eleva hasta el 45.5% y que, sin embargo, la RVS desciende al 14.3%. Esto indica dos cosas: por una parte, la progresión de la fibrosis en aquellos pacientes con ausencia de RVS y, por otra, la selección de la muestra, desaparecen los pacientes con respuesta al tratamiento y se evita así el reconocimiento del desarrollo de mayor fibrosis.
Entre las relaciones establecidas y las diferencias de la muestra total y el subgrupo de pacientes con fibrosis significativa detectada por ET, aparece una mayor asociación de ausencia de RVS, cifras de CD4 < 200 células/mm³ y consumo de alcohol. Este último factor, el consumo de más de 50 g de alcohol al día, fue analizado en otros estudios con pacientes con infección por el VIH sola o coinfectados, y está considerado como predictor de fibrosis hepática grave.^12,24-25

Muchos otros factores han sido asociados con la fibrosis hepática significativa de forma consistente, tanto en estudios realizados con pacientes coinfectados como monoinfectados por el VHC, basados en la ET o en la biopsia. Así, es sabido que además del consumo de alcohol, la edad avanzada y la duración de la infección son factores asociados con el riesgo de progresión a mayor fibrosis.^12,24 El sexo masculino también es un factor mencionado en algunos trabajos,²⁴ aunque al igual que la edad avanzada y el tiempo de evolución de la infección no siempre aparecen significativamente relacionados.^17,25 En nuestra muestra, el sexo, la edad mayor de 45 años, el genotipo del VHC, haber recibido tratamiento previo antiviral para la infección por el VHC, el uso de TARGA para la infección por VIH, los niveles de carga viral de VIH indetectables y el grupo de riesgo de infección no mostraron significación estadística, aunque sí se demostró una tendencia a la asociación, esperable por definición.
El porcentaje de pacientes coinfectados que tienen cirrosis demostrada mediante ET está aumentando en los últimos años, con una prevalencia del 25% o más, datos que coinciden con los obtenidos en nuestro estudio. Esto indica que se debe tratar a un mayor número de pacientes y de manera más temprana, y es en este aspecto donde disponer de una prueba fácil, reproducible y cómoda como la ET facilita el diagnóstico del grado de fibrosis, así como poder predecir la respuesta al tratamiento y la evolución del daño hepático y su seguimiento.²⁶

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