Outcomes in diabetic patients treated with peritoneal dialysis

Abstract
Diabetes mellitus (DM) is the most prevalent cause of end-stage renal disease and the main cause of dialysis treatment initiation in developed countries. The complications of DM, mainly the cardiovascular events, affect patients' clinical outcomes with lower results than those of non-diabetics. Peritoneal dialysis is actually a real alternative renal replacement therapy to hemodialysis, with some advantages for the diabetic patient such as better preservation of residual renal function, better cardiovascular stability, easier access for dialysis without the need for vascular access creation, and those in relation with the benefits of a home dialysis technique. The cardiovascular comorbidity associated to DM induces a higher hospitalization and lower survival than in non-diabetic patients, and also a higher rate of peritoneal infections in type 2 diabetics. In this review, we analyze the results of the latest published trials on hospitalization and survival of diabetic patients in peritoneal dialysis treatment.

Key words
end-stage renal disease, diabetes mellitus, peritoneal dialysis, cardiovascular events, survival on dialysis

Artículo completo
Introducción

La diabetes mellitus (DBT) es una de las enfermedades más importantes como causa de insuficiencia renal crónica por su elevada prevalencia y repercusión clínica, social y económica. Se estima que la prevalencia de DBT en el mundo, en todos los grupos de edad, era de un 2.8% en 2000 y será de 4.4% en 2030, pero el número total de pacientes con DBT parece que pasará de 171 millones en 2000 a 366 millones en 2030.¹ La DBT en el mundo se está incrementando fundamentalmente a expensas de los mayores de 65 años. La prevalencia de DBT depende de los criterios diagnósticos empleados y varía entre distintas regiones del planeta, pero el crecimiento de la incidencia de DBT tipo 2 (DBT2) puede situarse entre el 3% y el 5% anual.² En España, la prevalencia global ronda el 7% con diferencias entre distintas comunidades; la mayor es en la comunidad canaria, donde la DBT2 llega hasta el 12%.³

En los pacientes con DBT, la progresión hacia enfermedad renal crónica (ERC) en estadio 5D aumenta por una exposición más prolongada a la hiperglucemia, por la asociación de hipertensión arterial, obesidad, sedentarismo y otros factores de riesgo, y por la menor mortalidad que permite a los pacientes llegar a ser sometidos a terapia renal sustitutiva (TRS). Por otra parte, la DBT es uno de los factores de riesgo cardiovascular (CV) más importantes.

La estimación estadística del tiempo para presentar la nefropatía es de 19 años, para pasar de microalbuminuria a macroalbuminuria, de 11 años, y para comenzar con el descenso de la función renal, de 10 años más, según datos recogidos en el estudio UKPDS en más de 5 000 pacientes con nefropatía secundaria a DBT2. Sin embargo, aquellos pacientes incluidos en el estudio, con un nivel de creatinina mayor de 2 mg/dl, llegaban a TRS en sólo 2.5 años.⁴ Con la terapia preventiva nefroprotectora y cardioprotectora se está reduciendo la entrada en TRS. En un estudio finlandés de más de 20 000 pacientes atendidos entre 1965 y 1999, las tasas de incidencia en diálisis fueron de sólo el 2.2% a los 20 años, con una tendencia decreciente en las etapas más recientes.⁵

Actualmente, la diálisis peritoneal (DP) representa una forma estable de tratamiento dentro de la TRS. La práctica clínica y la investigación en el campo de la DP han contribuido a una forma adecuada y segura de aplicación de las diferentes modalidades de la técnica. En la DP, la DBT es el factor de riesgo más relevante y este mal pronóstico está en relación con el compromiso CV de los pacientes a su entrada en diálisis.

La ERC conlleva riesgos adicionales como anemia, hiperparatiroidismo, malnutrición, calcificación valvular e hipervolemia. Asimismo, existen otros factores de riesgo CV: la inflamación, la hiperhomocisteinemia, la lipoproteína A y el estrés oxidativo. Los productos avanzados de glucosilación (AGE [advanced glycation end product]) que se acumulan en la ERC tienen un efecto directo sobre la pared vascular que favorece la aterosclerosis acelerada y la malnutrición calórico-proteica. La apoptosis acelerada de los leucocitos es una de las causas de alteración de la defensa antibacteriana en la DP. En la actualidad se buscan fármacos inhibidores de la caspasa que aceleren la depuración de bacterias como Staphylococcus aureus, que es causante de gran morbilidad en la DP y en el paciente con DBT. Hay información suficiente de que los AGE, en las soluciones de DP, aceleran la muerte celular de los leucocitos.⁶

Las principales ventajas de la DP en los pacientes diabéticos son la mejor tolerancia hemodinámica, el mantenimiento de la función renal residual (FRR), la preservación de los accesos vasculares, la posibilidad de empleo de insulina por vía intraperitoneal (IP) para un mejor control de la glucemia y el mejor control de la presión arterial en los primeros años de diálisis, asociado con la mejor preservación de la FRR; sin embargo, tiene como inconvenientes el agravamiento de la gastroparesia diabética, con lo que se favorece la anorexia y la desnutrición secundaria.⁷ Además, la sobrecarga de glucosa que se produce en la DP, como consecuencia de la alta carga de glucosa de los líquidos de diálisis, incrementa la resistencia insulínica y dificulta el control del perfil lipídico. Aunque a mediano plazo la permeabilidad peritoneal de los pacientes diabéticos se mantiene de forma adecuada, incluso en la pérdida peritoneal de proteínas,⁸ a largo plazo estos pacientes parecen tener una peor evolución de la permeabilidad por estar la membrana peritoneal peor vascularizada, incluso antes de iniciar la DP, como demuestran Honda y col. en biopsias peritoneales tomadas en la implantación del catéter.⁹ Tras los primeros estudios sobre la membrana peritoneal, realizados con la administración oral de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA, captopril) o antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II, irbesartán) en pacientes diabéticos y no diabéticos en DP,^10,11 Chung resalta la utilidad de los IECA/ARA II para preservar la FRR y mantener la integridad de la membrana peritoneal más tiempo.¹²



Diferencias de supervivencia entre técnicas de TRS

El análisis de Remon y col., de supervivencia en diálisis, es uno de los estudios más recientes que comparan la supervivencia en DP frente a la hemodiálisis (HD) y concluye que no hay diferencias entre las técnicas, exceptuando los 2 a 3 primeros años en que hay una ventaja para la DP.¹³ Entre los pacientes que tienen DBT, la evolución es mejor en DP para los jóvenes y en HD para los ancianos. Otro estudio que atribuye una ventaja a los pacientes en DP es el de Weinhald; en éste se evita el sesgo de selección de una u otra técnica con el propensity score; obtiene una probabilidad de supervivencia al año de 85.5% frente a 80.7% en HD, y del 71.1% frente a 68% en HD a los 2 años (p < 0.01), y deja de alcanzar significación al tercer año. El riesgo de muerte favorece a la DP en un 8% en el análisis por intención de tratar, pero en el análisis estratificado para pacientes diabéticos este beneficio sólo se mantiene durante el primer año. Los autores concluyen que la DP puede ser una buena técnica de inicio de TRS.¹⁴ Esta ventaja de la DP en fases iniciales puede estar relacionada con la mejor conservación de la FRR y la peor evolución pasado un tiempo, con el fracaso en el control del volumen o los factores metabólicos. Después de 5 años de seguimiento en el estudio de Korevaar y col., 9 pacientes en HD y 5 en DP murieron con una diferencia significativa en la supervivencia; el hazard ratio (HR) de la HD frente a la DP fue de 3.8 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 1.1-12.6) y, después del ajuste por edad, comorbilidad y enfermedad renal primaria, el HR fue de 3.6 (0.8-15.4).¹⁵ La diferencia en la supervivencia en este pequeño grupo de pacientes que favoreció a la DP se puede utilizar para resaltar que los enfermos que entran en diálisis pueden beneficiarse de comenzar por DP en el índice de calidad ajustada por año de vida (quality-adjusted life-year).¹⁵

La supervivencia en pacientes ancianos diabéticos en DP parece inferior que en HD, según estudios de los EE.UU.; sin embargo, en Canadá es similar.¹⁶ Por otra parte, la supervivencia del paciente con DBT en DP es inferior que en individuos de la misma edad, sin DBT.¹⁷



Estudios que analizan la supervivencia en DP en los pacientes con DBT

Coronel y col. analizaron la supervivencia en 25 años, considerando dos épocas según los avances técnicos de la DP; ésta constituye la experiencia más extensa publicada de DBT en DP, donde el 75% de los pacientes diabéticos era autosuficiente para realizar la DP. En el estudio se comprueba una mayor mortalidad con respecto a los sujetos sin DBT (48.3% de pacientes con DBT frente a 27.4% de individuos no diabéticos; HR de 1.96 [IC95%: 1.17-1.86]). Los pacientes con DBT tuvieron mayor número de ingresos/año, y aquellos causados por enfermedad CV, cuadros infecciosos y problemas técnicos fueron más frecuentes en los pacientes con DBT2. La principal causa de muerte fue la CV (15.3%) frente a un 8.5% en los individuos sin DBT. Curiosamente, la transferencia de DP a HD no fue mayor en los pacientes con DBT que en los no diabéticos y sí superior en enfermos con DBT tipo 1 (DBT1) (39.4%) respecto de los que tienen DBT2 (13.5%).¹⁸

Portoles y col. realizaron un estudio prospectivo, multicéntrico, de cohortes, con 469 pacientes incidentes entre 2003 y 2006, con un seguimiento promedio de 13.4 meses, donde se seleccionaron para el análisis 65 pacientes con DBT2 y 380 sin DBT. La supervivencia de los primeros fue significativamente menor (log-rank: 11.4; p = 0.001). La probabilidad de sobrevivir 2 años en pacientes no diabéticos fue mayor del 90%, mientras que en los pacientes con DBT2 fue de tan sólo el 68%. En el estudio de regresión de Cox, la presencia de DBT2 supuso un riesgo de muerte más elevado (HR: 2.5; IC95%: 1.1-5.6), corregido por la edad. La tasa de peritonitis presentó una tendencia a ser superior en los pacientes con DBT2, con un episodio cada 2.1 años frente a 1.9.¹⁹

Entre los resultados de estudios comparativos de DP frente a HD se destaca el de la población de Medicare norteamericano (n = 398 940), frente a otros estudios seleccionados con métodos similares de análisis, en los que establecen subgrupos como el de pacientes con DBT frente a no diabéticos. Los resultados se resumen en términos de riesgo relativo de muerte para DP frente a HD. La DP se asoció con mejor o similar supervivencia en pacientes jóvenes con DBT y sin esta enfermedad. Se concluye que la supervivencia es similar para DP y HD, aunque con diferencias en subgrupos definidos por la edad y la presencia o ausencia de DBT.²⁰

En el estudio de Fang y col. la media de supervivencia de los pacientes diabéticos (51.8 meses; IC95%: 36.0-67.5 meses) fue significativamente más corta que la de aquellos no diabéticos (log-rank: 14.117; p < 0.001) y, por otra parte, el análisis multivariado de regresión de Cox mostró que la edad avanzada fue el único factor predictivo independiente de muerte en pacientes diabéticos.²¹

Chung y col. analizaron la supervivencia del paciente (Kaplan-Meier) en DP: ésta fue inferior de forma significativa en mujeres con DBT en comparación con otros grupos. A los 3 años, la supervivencia del paciente fue del 46%, 70%, 82% y 83% para mujeres con DBT, hombres con DBT, hombres sin DBT y mujeres sin DBT, respectivamente (p = 0.003). Después del ajuste por edad, sexo y FRR, los pacientes con DBT, enfermedad CV y protein-energy wasting (PEW) tuvieron un riesgo de mortalidad 3.3 veces mayor que los pacientes sin enfermedad CV y PEW. Los predictores de mortalidad fueron la hipoalbuminemia y la baja FRR.²²

La DP parece ser una buena técnica de inicio de TRS para pacientes con DBT, que presenta cierta ventaja en los primeros 2 años. El trasplante precoz es la mejor alternativa para aquellos pacientes con DBT cuya comorbilidad no lo impida. El registro norteamericano presenta una supervivencia para los pacientes diabéticos sometidos a trasplante del 67% al 77% a los 5 años.²³ Aun siendo menor que la de los pacientes no diabéticos, mejora con mucho el 30% de supervivencia a 5 años de los pacientes diabéticos tratados con HD o DP. En nuestra experiencia, el pronóstico de los pacientes con DBT1 mejora en una segunda etapa (posterior a 1992) respecto de la previa (antes de 1992) y no lo hace en los pacientes con DBT2, a pesar de que en el segundo período de seguimiento (posterior a 1992) ya se han introducido en la práctica diaria los avances médicos y las mejoras técnicas que, al menos en teoría, deberían hacer progresar una técnica dialítica en términos de mejores resultados de supervivencia.¹⁸ Pese a los avances técnicos en el tratamiento –empleo generalizado de doble bolsa, cicladoras modernas, uso de agentes eritropoyéticos– y los nuevos fármacos que tenemos a nuestra disposición para el control de la presión arterial, la dislipidemia, la glucemia, la enfermedad ósea y vascular, la mortalidad de los pacientes con DBT2 se mantiene igual.¹⁸ Sí es cierto que la tasa de ingresos y la estancia anual se reducen en el período más reciente, pero no sabemos si es como consecuencia de un mejor pronóstico o de la evolución general de la dinámica hospitalaria hacia la ambulatorización de los procesos y la reducción de las estadías.

La dieta, el ejercicio y el control del peso son básicos, así como el control de la ingesta hídrica, que permite reducir el uso de soluciones hipertónicas. Se refuerza la indicación para las soluciones libres de glucosa con icodextrina o aminoácidos como agentes para reducir el aporte glucídico a los pacientes. Por otro lado, la importancia de la preservación de la FRR hace que sean fundamentales todas las medidas nefroprotectoras de la etapa previa a la diálisis. Asimismo, parece que la conservación de la FRR se asocia con calcificación vascular inferior.²⁴ El concepto de cuidado integral del paciente previo a la diálisis incluye la preparación a tiempo de la diálisis con referencia al nefrólogo y la iniciación en el momento oportuno; la DP es considerada como técnica de inicio en pacientes adecuados.²⁵ En pacientes diabéticos, el inicio precoz de la DP se ha relacionado con mejor supervivencia.²⁴ La insulina por vía IP tiene la ventaja de la liberación directa al hígado, mayor sensibilidad a la insulina, prevención de formación de anticuerpos antiinsulina y menores fluctuaciones de la glucemia en sangre, pero se precisan mayores dosis de insulina, con lo que empeoraría el perfil lipídico y se podría inducir esteatosis subcapsular. Por otro lado, la manipulación para la administración de la insulina por vía IP puede aumentar la tasa de peritonitis en pacientes mal seleccionados. El control glucémico adecuado en DP puede requerir una combinación de soluciones bajas en glucosa, sin glucosa, insulina por la vía más adecuada a cada paciente y probablemente los nuevos antidiabéticos orales. Las medidas como la reducción de la proteinuria y la preservación de la función renal residual, con el empleo de IECA o ARA II al iniciar la DP, son muy convenientes en estos enfermos. La esperanza para una mejora de la supervivencia en los pacientes diabéticos tratados con DP se basa en el mejor control de la glucemia y de la nutrición, un buen equilibrio hídrico y el mantenimiento de la función renal residual.²⁷ La Tabla 1 resume los resultados de los estudios de supervivencia del paciente con DBT en DP.

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