Update on therapy with intranasal corticosteroids

Abstract
Allergic rhinitis (AR) is a chronic upper respiratory disease, which has increased in prevalence over the last few decades and currently affects between 5% and 40% of the general population in many developed countries. Although it is not associated with severe morbidity and mortality, allergic rhinitis has a major effect on the quality of life in a large number of patients. An effective approach requires treatment of AR and its comorbidities. Intranasal corticosteroids (INS) have been used for the treatment of rhinitis since the early 1970s. Intranasal corticosteroids are now considered the most effective and first line therapy for the nasal symptoms of allergic rhinitis. Many studies have shown that INS, particularly the newer preparations are safe medications with minimal to no serious side effects. This report presents an update on intranasal corticoid therapy.

Key words
intranasal corticoids, topical corticosteroids, allergic rhinitis, safety, efficacy, side effect, mechanism of action, pharmacology

Artículo completo
Introducción
La rinitis alérgica (RA) es una enfermedad de alta prevalencia, caracterizada por prurito nasal, estornudos, rinorrea acuosa y obstrucción nasal. La RA afecta aproximadamente del 5% al 40% de la población general en muchos países desarrollados y la frecuencia está en aumento.^1,2 La prevalencia de la RA varía sustancialmente de un país a otro. La frecuencia de RA diagnosticada por el profesional es del 16.9% en Italia, 28.5% en Bélgica, 26% en el Reino Unido y 20.1% en Turquía.^3,4 La RA por lo general es subestimada (por el enfermo) o no reconocida (por el profesional), motivos por los cuales la prevalencia es muy variable. En un estudio que aplicó un cuestionario, la prevalencia de RA referida por los enfermos fue de 29.6%.⁵ La RA ejerce consecuencias considerables sobre el rendimiento laboral y escolar y sobre la calidad de vida. Por lo tanto, es necesario el tratamiento eficaz de la RA y sus comorbilidades, entre ellas, el asma y la sinusitis.²
Los corticoides intranasales (CIN) han sido utilizados en el tratamiento de la rinitis desde principios de la década de 1970. En la actualidad se los considera los agentes más eficaces y la terapia de primera línea para los síntomas nasales de la RA. Según las normativas ARIA, la utilización como profilaxis o terapéutica de los CIN puede controlar la mayoría de los síntomas nasales de la RA; estas directrices recomiendan los CIN como tratamiento de primera línea para la RA moderada a grave.¹

Mecanismo de acción y farmacología de los CIN
Los CIN inhiben muchos procesos inflamatorios de las reacciones de hipersensibilidad. Los corticoides actúan principalmente mediante la regulación de la síntesis proteica al unirse a los receptores intracelulares de los glucocorticoides y modular la expresión de genes involucrados en la respuesta inflamatoria.⁶ Los corticoides inhiben la activación de los linfocitos T, evitan el aumento de las interleuquinas (IL) correspondientes al patrón colaborador Th2, tales como IL-4, IL-5 e IL-13, e inhiben la infiltración eosinofílica, la supervivencia de los eosinófilos y la producción de IL-2. Estos fármacos también disminuyen el número de macrófagos tisulares y suprimen la liberación de IL-1, factor de necrosis tumoral alfa y factor estimulante de colonias de granulocitos.^7,8 En el contexto del tratamiento de la RA, los corticoides bloquean la síntesis y la liberación de citoquinas y quimioquinas de los linfocitos T, las células epiteliales, los eosinófilos y las células cebadas, de forma tal que inhiben la infiltración local de las células inflamatorias y disminuyen la producción de los mediadores de la reacción precoz y tardía.⁸ Los corticoides tópicos, administrados en dosis únicas, suprimen la reacción de fase tardía, en tanto que las dosis repetidas se asocian con la supresión de las respuestas precoz y tardía.⁹
El primer corticoide tópico utilizado fue la dexametasona en gotas nasales. Aunque este preparado es muy eficaz, la absorción sistémica es alta, motivo por el cual se asocia con efectos adversos, similares a los que se observan con los corticoides administrados por vía sistémica, que limitan su empleo.¹⁰ Los CIN más nuevos tienen un perfil farmacodinámico y farmacocinético completamente diferente, con actividad local y riesgo mínimo de efectos adversos sistémicos. Actualmente, se dispone de 8 CIN aprobados para el tratamiento de la RA: dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, furoato de fluticasona, propionato de fluticasona, furoato de mometasona y acetonida de triamcinolona.⁸ La ciclesonida, el CIN más nuevo, es una prodroga que se metaboliza en la mucosa nasal a la forma activa, desisobutiril ciclesonida.¹²
El objetivo de la terapia con CIN es alcanzar las concentraciones adecuadas en los receptores en la mucosa nasal y limitar la cantidad de fármaco que pasa a la circulación sistémica.

Potencia tópica
La potencia tópica de los corticoides habitualmente se determina con la prueba de McKenzie, que valora la intensidad de la actividad vasoconstrictora cutánea. Mediante este método se constató el siguiente orden de potencia: propionato de fluticasona > furoato de mometasona > budesonida > flunisolida > acetonida de triamcinolona.^5,10,11 La vasoconstricción no se correlaciona en forma directa con la eficacia antiinflamatoria, pero refleja los efectos relativos de los diferentes agentes en la mucosa nasal. Otro marcador de la potencia tópica es la afinidad de unión por los receptores para los glucocorticoides. La alta afinidad de los agentes por los receptores se asocia con concentraciones elevadas del fármaco en la mucosa nasal. Se ha observado que la afinidad de unión a los receptores, en orden de mayor a menor, es: furoato de mometasona, propionato de fluticasona, budesonida, acetonida de triamcinolona y dexametasona.¹⁵

Solubilidad en lípidos
Los agentes altamente lipófilos son captados más rápidamente en la mucosa nasal, se retienen más en el tejido nasal y presentan mayor capacidad para interactuar con los receptores para los glucocorticoides.¹³
La liposolubilidad de los CIN es inferior para la flunisolida, seguida en orden creciente por acetonida de triamcinolona, budesonida, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona y furoato de mometasona.¹³ Se ha referido que la liposolubilidad del propionato de fluticasona es 3 veces superior a la del dipropionato de beclometasona, 300 veces más alta que la de la budesonida y al menos 1 000 veces superior a la de la flunisolida y la acetonida de triamcinolona.¹⁶

Biodisponibilidad sistémica
El factor principal que determina la biodisponibilidad sistémica de los CIN es la cantidad del fármaco que se absorbe directamente desde la mucosa nasal y que no sufre inactivación de primer paso hepático. La porción del fármaco que se deglute es absorbida por el tracto gastrointestinal e inactivada por el primer paso de metabolismo hepático.¹⁷ Luego de la administración oral, los agentes más nuevos –propionato de fluticasona, furoato de mometasona y ciclesonida– tienen menor biodisponibilidad sistémica respeto de los primeros agentes (menos del 2%, 0.1% y 0.1%, respectivamente) y se considera que pasan escasamente a la circulación sistémica como consecuencia de su alta lipofilicidad.¹¹ La biodisponibilidad sistémica para los CIN más antiguos es la siguiente: 40% a 50% para acetonida de triamcinolona, 50% para la flunisolida, 30% a 40% para la budesonida y 40% a 50% para el dipropionato de beclometasona.¹¹ (Tabla 1).








Eficacia
Los CIN representan el tratamiento disponible más eficaz para controlar los síntomas de la RA.¹ Diversos estudios clínicos confirmaron la superioridad de los CIN respecto de los antihistamínicos de segunda generación en términos de los puntajes de congestión nasal y de síntomas nasales totales.^18,19 Igualmente, son superiores a los antagonistas de los leucotrienos al considerar el alivio sintomático.²⁰ En comparación con el antihistamínico loratadina, la triamcinolona y la fluticasona mejoraron más los síntomas de la rinitis.^18,19 Llegamos a las mismas conclusiones: los CIN son más rentables que los antagonistas de los receptores H₁ de segunda generación.¹⁹ La información en conjunto no sugiere beneficios importantes con la combinación de antihistamínicos y CIN en la RA estacional. La terapia combinada con antihistamínicos y CIN está contemplada en las normativas ARIA, para la RA persistente, moderada a grave, que no se controla con CIN.¹ A pesar de las diferencias en las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de los diversos CIN, no se observaron diferencias clínicas en la eficacia entre los distintos agentes.¹³ En otros estudios se registró eficacia similar para el propionato de fluticasona y el furoato de mometasona en el alivio de los síntomas alérgicos;²¹ se encontró la misma eficacia con la solución acuosa de acetonida de triamcinolona y propionato de fluticasona en la reducción del puntaje total de síntomas nasales.²²

Seguridad
Si bien se considera que el tratamiento de la RA con CIN se asocia con efectos adversos graves nulos o mínimos, el mayor uso de estos fármacos y la utilización por períodos prolongados en la población pediátrica y en los sujetos de edad avanzada han motivado preocupación en relación con el perfil de seguridad. Diversos trabajos investigaron los efectos de los CIN sobre el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HHA), el crecimiento y el metabolismo óseo y los cambios oculares.

Efectos sobre el eje HHA
Un efecto adverso infrecuente de los corticoides es la retroalimentación negativa sobre el eje HHA. La funcionalidad del eje puede evaluarse en forma basal (concentración plasmática matutina de cortisol, excreción de cortisol libre en orina de 24 horas y concentraciones plasmáticas de cortisol integrado de 24 horas) y con pruebas dinámicas (prueba del factor de liberación de corticotrofina, hipoglucemia inducida por insulina y prueba de metapirona).²³ Los estudios clínicos que analizaron los efectos de los CIN sobre el índice de función basal (mediante la determinación de los niveles de cortisol) no revelaron efectos significativos con el dipropionato de beclometasona en dosis de 200 a 800 µg/día, acetonida de triamcinolona en dosis de 220 µg/día, propionato de fluticasona en dosis de 200 µg/día y furoato de mometasona, en dosis de 200 µg diarios.²⁴
Diversos estudios mostraron que los CIN ejercen efectos mínimos sobre el eje HHA cuando son administrados en una única dosis por la mañana y que no se asocian con efectos adversos graves sobre el ritmo circadiano del eje HHA en pacientes adultos o pediátricos. La administración de una dosis diaria por la mañana es muy importante en los niños prepuberales, en quienes la secreción de la hormona de crecimiento es pulsátil y nocturna; el inicio de los pulsos coincide con el descenso normal de los niveles plasmáticos de cortisol, por la noche.¹⁷ La beclometasona (en dosis de 200, 400 y 800 µg/día), administrada por la mañana y por la tarde ocasionó una disminución de la excreción de cortisol.²⁵ En un estudio que valoró la actividad sistémica mediante la determinación del cortisol libre en orina de 24 horas y los niveles plasmáticos de cortisol por la mañana, en pacientes de más de 12 años con RA perenne, no se observaron diferencias clínicamente significativas entre los grupos asignados a ciclesonida y placebo.¹²
Asimismo, los trabajos que estudiaron los efectos de los CIN sobre la función dinámica (mediante la estimulación adrenocorticotrófica) no mostraron cambios significativos con 336 µg/día de dipropionato de beclometasona, 200 y 400 µg dos veces por día de propionato de fluticasona, 220 y 400 µg/día de acetonida de triamcinolona, 200 µg/día de budesonida y 200 µg/día de furoato de mometasona.^24,25

Efectos sobre el crecimiento y el metabolismo óseo
Es bien sabido que los corticoides por vía sistémica se asocian con efectos negativos sobre el crecimiento. Varios estudios en niños analizaron los efectos de los CIN sobre el crecimiento. En una investigación controlada con placebo, en niños de 6 a 9 años seguidos durante un año, el tratamiento con dipropionato de beclometasona (en dosis de 168 µg dos veces por día; NT: dato confuso, no modificado por los autores en la sugerencia de la revisión, controlado con la cita) se asoció con una reducción leve pero estadísticamente significativa de la velocidad de crecimiento.²⁶
Sin embargo, otros estudios con CIN no mostraron disminuciones en el crecimiento en la talla. En un estudio en niños de 3 a 9 años, el furoato de mometasona (100 a 200 µg/día) no se asoció con reducción de la velocidad de crecimiento.²⁷ El propionato de fluticasona en solución acuosa (200 µg/día, una vez por día) no afectó el crecimiento de niños prepuberales, respecto del placebo.²⁸ En otra investigación se evaluaron los efectos de la acetonida de triamcinolona en dosis de 110 µg y del propionato de fluticasona en dosis de 220 µg sobre la velocidad del crecimiento de las extremidades inferiores, mediante knemometría, y no se registró supresión del crecimiento.²⁹
La osteocalcina es un marcador bioquímico que ha sido utilizado para conocer los efectos de los CIN sobre el crecimiento. En un estudio no se encontraron diferencias significativas en los niveles de la osteocalcina entre los enfermos tratados con CIN o placebo.²⁴ En otro estudio no se registraron cambios en la concentración sérica de la osteocalcina, la hormona paratiroidea y la fosfatasa alcalina total en los niños tratados con dipropionato de beclometasona.³⁰ Los hallazgos en conjunto indicaron que los CIN, administrados en las dosis recomendadas, no se asocian con trastornos del crecimiento. Sin embargo, se requieren más estudios a largo plazo para conocer cuáles son los agentes que inducen cambios significativos en el crecimiento y para determinar los posibles efectos aditivos cuando se utilizan simultáneamente corticoides por vía inhalatoria y oral.^13,17

Efectos oculares
No existen indicios categóricos de que los CIN, en las dosis recomendadas, se asocien con cataratas o glaucoma. La ciclesonida se comparó con placebo en pacientes de 12 años o más, con RA perenne. No se registraron diferencias clínicamente significativas entre los grupos en ninguno de los parámetros evaluados: presión intraocular, cataratas corticales, cataratas posteriores subcapsulares y opalescencias nucleares.^12,31 En una investigación, la utilización prolongada de budesonida y dipropionato de beclometasona no aumentó el riesgo de hipertensión ocular o de cataratas posteriores subcapsulares.³²

Efectos adversos locales
La epistaxis, el ardor, la sequedad, la irritación epitelial y las costras nasales son los efectos adversos tópicos más comunes asociados con el uso de CIN, con una frecuencia aproximada del 5% al 10%.^13,17 En una revisión clínica de 4 500 enfermos no se encontraron indicios de supresión del eje HHA en niños o adultos. Los efectos adversos más comunes fueron epistaxis, cefaleas y faringitis.³³
En un estudio de 4 semanas, a doble y ciego y controlado con placebo, en niños de 2 a 5 años, la frecuencia de epistaxis fue del 5.1% entre los enfermos que recibieron acetonida de triamcinolona y del 5% en el grupo placebo. La tos y las cefaleas también fueron más frecuentes respecto del grupo placebo.³⁴
Se han referido unos pocos casos de perforaciones del tabique nasal en asociación con el uso de CIN.³⁵ Para minimizar el riesgo de perforación septal es importante enseñar a los enfermos la técnica apropiada de administración, que consiste en apartar el aerosol del tabique nasal, hacia la pared lateral de la nariz.³⁶ No se encontraron indicios de atrofia o metaplasia de la mucosa nasal en asociación con el tratamiento con furoato de mometasona y propionato de fluticasona.^37,38 Las mejoras en los aditivos y el uso correcto de los dispositivos de aplicación de los aerosoles nasales reducen la incidencia de efectos adversos locales.³⁶

Consideraciones clínicas
Aunque antes se asumía que el inicio del efecto tenía lugar días o semanas después de comenzado el tratamiento con CIN, en la actualidad es sabido que la mayoría de estos agentes actúa en horas. Con la mayor parte de los CIN más nuevos se registró mejora sintomática entre 1 y 2 días luego del inicio de la terapia.¹³
Los estudios clínicos mostraron que el furoato de mometasona mejora significativamente los puntajes de los síntomas nasales, respecto del placebo, 7 horas después de la aplicación de una dosis de 200 µg en sujetos con RA estacional³⁹ y que la ciclesonida mejora los puntajes de síntomas nasales totales en comparación con el placebo, 12 horas después de la aplicación.⁴⁰
Además de las consideraciones acerca de la eficacia y la seguridad, los enfermos pueden mostrar preferencia por algún CIN en particular, un fenómeno que influye en la adhesión a la terapia. El gusto y el olor de la medicación, la facilidad de uso y la comodidad son aspectos importantes para considerar al momento de prescribir CIN.⁴¹ Las preferencias individuales pueden ayudar al profesional a la hora de elegir el mejor agente para cada paciente. Los médicos deben disipar los temores de los enfermos, enseñar a los pacientes y familiares el uso correcto de los CIN y poner énfasis en la seguridad de estos fármacos, con el objetivo de mejorar el cumplimiento de los tratamientos.⁴²

Conclusiones
Los CIN se consideran las drogas más eficaces y la terapia farmacológica de primera línea para la RA estacional y perenne en la población adulta y pediátrica. Los 35 años de experiencia y los múltiples trabajos clínicos han confirmado que, en las dosis recomendadas, los CIN son bien tolerados y sumamente eficaces; los efectos adversos son escasos y benignos. Los CIN más nuevos se asocian con efectos adversos sistémicos y locales insignificantes. Se necesitan investigaciones a largo plazo sobre la seguridad sistémica y local de los CIN para determinar si la terapia se asocia con efectos adversos clínicamente graves.

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