Role of montelukast in allergic rhinitis

Abstract
Allergic rhinitis (AR) is a global health problem that significantly affects quality of life. Effective treatment is needed to minimize its associated comorbidity as well as social and economic consequences. Leukotriene receptor antagonists (LTRAs) were first developed to treat asthma. Due to the similar pathophysiological properties of asthma and allergic rhinitis and their high coincidence, LTRAs may be helpful to treat AR. This report provides a review of one LTRA, montelukast, with regard to its acting mechanism, clinical efficiency, and comparative studies with existing therapies including intranasal corticosteroid therapy, antihistamine or placebo, side effects, and mutagenicity/teratogenity.

Key words
montelukast, leukotriene receptor antagonist, placebo, antihistamine, topical nasal spray, side effect

Artículo completo
Introducción
La rinitis alérgica (RA) es una enfermedad común en todo el mundo que compromete considerablemente la calidad de vida.¹ Se estima que la enfermedad afecta a entre el 10% y 25% de la población, con prevalencia creciente.² La RA compromete la calidad de vida, el rendimiento mental psicomotor y el aprendizaje escolar.³ En los niños, la RA disminuye el rendimiento escolar en un 30% a 40%. En el 3% a 4% de los adultos, la RA disminuye la asistencia laboral.⁴ El tratamiento eficaz es necesario para evitar las consecuencias sociales y económicas y las comorbilidades.³ La decisión terapéutica se basa en la gravedad de la enfermedad; la terapia tópica con corticoides intranasales sigue siendo la opción de primera línea para el tratamiento de la RA. Los antihistamínicos pueden ser utilizados en combinación con los corticoides intranasales, considerando la relación entre riesgo y beneficio.
La introducción de los antagonistas de los receptores de los leucotrienos (ARLT) en la práctica clínica ha motivado interés por su posible beneficio en la RA. Si bien los ARLT se crearon inicialmente para el tratamiento del asma, actualmente el montelukast está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. para el alivio sintomático de la RA.⁵
Los leucotrienos (LT) constituyen una familia de mediadores inflamatorios lipídicos descritos en la década del 70.⁶. Diversas células, por ejemplo los eosinófilos, las células cebadas, los macrófagos, los monocitos y los basófilos, sintetizan LT. Los LT derivan del ácido araquidónico por la vía de la 5-lipooxigenasa (5-LO).¹ Los cisteinil LT (Cis-LT) incluyen el LTC4, LTD4 y LTE4; estas moléculas se unen a los receptores de Cis-LT de tipo 1 (Cis-LT1). Los Cis-LT se expresan en la fase precoz y tardía de la respuesta inmunológica e intervienen en los síntomas de ambas fases.⁸ La síntesis de LT se asocia con la contracción del músculo liso de las vías aéreas de los seres humanos, la quimiotaxis, el aumento de la permeabilidad vascular, la modulación bronquial, la mayor secreción de moco y la disminución de la depuración mucociliar.⁹
Los efectos de los LT pueden atenuarse mediante dos mecanismos.⁷ En primer lugar, por la inhibición de la síntesis, vía 5-LO, con el zileutón, y, en segundo lugar, por medio del antagonismo de los receptores con zafirlukast, pranlukast o montelukast. Sin embargo, cabe destacar que las diferencias genéticas en la vía de la 5-LO pueden afectar la respuesta clínica al montelukast. Por ejemplo, en los pacientes asmáticos se ha demostrado que los polimorfismos en el Cis-LTR2 y en el ALOX5 se vinculan con mayor respuesta clínica a los ARLT.¹⁰ Se destaca que un estudio reciente reveló que la absorción del montelukast es un proceso mediado por transportadores y que las variaciones en el gen SLCO2B1 afectan las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas del montelukast.¹¹
Existe una fuerte correlación entre el asma y la RA. Se ha comprobado el papel de los LT en la patogenia de la RA, el asma y la poliposis nasal. En la fisiopatogenia del asma, los LT desempeñan un papel importante en la hiperreactividad e inflamación de las vías aéreas y en la obstrucción bronquial. Se ha observado que la utilización de ARLT, en el asma leve a moderada, se asocia con mejoría clínica.¹² El papel de los LT en la RA motivó los primeros estudios, cuyos resultados brindan aval científico para la utilización de los ARLT. Durante la exposición a alergenos, los niveles de los LT se incrementan.⁷ También se ha observado que los Cis-LT aumentan en el lavado nasal de los pacientes con RA perenne (RAP), en comparación con los controles.⁸
La RA tiene consecuencias adversas sobre la calidad de vida y se asocia con síntomas molestos (estornudos, rinorrea, prurito, etc.), trastornos del sueño y fatiga diurna, entre otros; por lo tanto, cualquier medicación que se utilice en estos enfermos debe asociarse con efectos intensos y precoces. En general, la eficacia de los corticoides intranasales se observa el primer día, en tanto que el montelukast actúa a partir del segundo día. Este aspecto debe ser considerado por los profesionales al momento de seleccionar el tratamiento apropiado.¹³

Estudios clínicos de comparación
Al considerar el efecto del montelukast, respecto del placebo, en 2 revisiones sistemáticas y metanálisis, el montelukast mejoró 5% más el puntaje de síntomas nasales en comparación con el placebo.⁵ Realizamos con anterioridad un trabajo aleatorizado y controlado con placebo en 68 pacientes con RA persistente; 46 de ellos fueron tratados con 10 mg de montelukast, en tanto que los 24 enfermos restantes recibieron placebo. La calidad de vida relacionada con la salud fue valorada con el Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ). Los resultados indicaron que el montelukast fue más eficaz, en los dominios de los síntomas nasales, el sueño, los problemas prácticos y la actividad.²
Chervinsky y col. realizaron una investigación multicéntrica, aleatorizada, a doble ciego y de grupos paralelos en pacientes con RA estacional (RAE). En total, 1 862 enfermos con RA durante el otoño fueron asignados a tratamiento con 10 mg de montelukast (n = 929) o a placebo (n = 933). Los resultados indicaron que el montelukast mejoró significativamente los puntajes individuales de la rinorrea, la congestión, el prurito y los estornudos y el puntaje diurno de síntomas nasales (PDSN). Durante la exposición a pólenes se observó mayor efecto del tratamiento.¹⁴
En un estudio se analizaron los efectos del tratamiento. Philip y col. evaluaron 1 365 pacientes tratados con montelukast, en dosis de 10 mg (n = 630), placebo (n = 613) y cetirizina, en dosis de 10 mg, como control activo (n = 122), durante 6 semanas. Se utilizaron el PDSN y el RQLQ. En las 4 primeras semanas, el montelukast se asoció con mejorías numéricas de los síntomas diurnos nasales, respecto del placebo; sin embargo, la cetirizina indujo cambios significativos, en comparación con el placebo. Al considerar un período de 6 semanas, el montelukast y la cetirizina no se vincularon con mejoras significativas, respecto del placebo. Sólo el montelukast mejoró los puntajes del RQLQ entre las 4 y las 6 semanas. En el análisis general, el montelukast se asoció con mejoría sustancial en el PDSN, respecto del placebo.¹⁵
Los antihistamínicos representan un tratamiento importante para la RA. Un metanálisis previo no mostró diferencias significativas entre los antihistamínicos y los ARLT en el puntaje compuesto de síntomas nasales (PCSN). Sin embargo, el índice de mejoría en el PCSN fue 2% mayor con los antihistamínicos.⁵ Los antihistamínicos también mejoraron más la calidad de vida, respecto de los ARLT. En un metanálisis más reciente, los antihistamínicos mejoraron los puntajes promedio de síntomas nasales 3% más, respecto de los ARLT. Como se informó previamente, no se observó un cambio significativo respecto de los antihistamínicos.¹
Philip G y col. realizaron un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y con un comparador activo en 1 302 enfermos. Los pacientes recibieron tratamiento una vez por día, por la noche, durante 2 semanas: montelukast, en dosis de 10 mg (n = 348), loratadina en dosis de 10 mg (n = 602) o placebo (n = 352).¹⁶ Se valoraron los síntomas nasales diurnos y nocturnos, los puntajes de los síntomas oculares y el RQLQ. Todas las puntuaciones mejoraron más con el montelukast y la loratadina, respecto del placebo.
En diversos trabajos se evaluó la eficacia del tratamiento combinado con antihistamínicos y montelukast, respecto de la monoterapia. Nayak y col. compararon el tratamiento con montelukast, loratadina, montelukast más loratadina (M/L) y placebo en 907 sujetos.¹⁷ Los resultados indicaron que ambas terapias fueron significativamente superiores al placebo. La combinación de M/L sólo se asoció con superioridad numérica, respecto de la monoterapia con loratadina o montelukast; la diferencia no fue estadísticamente significativa. En un estudio de comparación con levocetirizina y desloratadina, el montelukast, utilizado solo o en combinación con estos antihistamínicos, mejoró gradualmente los síntomas nasales en el transcurso de las 6 semanas de tratamiento.¹⁸
Lu S y col. realizaron 2 estudios a doble ciego en pacientes con RAE.¹⁹ En el primero de ellos, los 632 participantes recibieron 10 mg de montelukast más 10 mg de loratadina una vez por día (n = 174), dipropionato de beclometasona por vía intranasal en dosis de 200 µg dos veces por día (n = 173), montelukast en dosis de 10 mg una vez por día (n = 112), loratadina en dosis de 10 mg diarios (n = 116) o placebo (n = 57). En el segundo estudio, los 530 enfermos fueron tratados con 10 mg de montelukast más 10 mg de loratadina una vez por día (n = 209), montelukast en dosis de 10 mg una vez por día (n = 103), loratadina en dosis de 10 mg diarios (n = 164) o placebo (n = 54); el criterio principal de valoración fue el PCSN (promedio de síntomas nasales diurnos y nocturnos). Los criterios secundarios de valoración consistieron en el PDSN, el puntaje diurno de los síntomas oculares, el puntaje de los síntomas nocturnos y el RQLQ. Los 2 estudios mostraron resultados diferentes. En la primera investigación, los cuatro tratamientos fueron significativamente superiores al placebo. La beclometasona fue superior en eficacia a la combinación de M/L. La combinación de M/L se asoció con mejores puntajes respecto del montelukast, pero no de la loratadina. Sin embargo, en el segundo estudio, la terapia con M/L no se acompañó de mejores puntuaciones respecto del montelukast, la loratadina o el placebo.
En un metanálisis previo, la combinación de ARLT y antihistamínicos no fue significativamente más eficaz que la monoterapia con ARLT o antihistamínicos.⁵ En un estudio se comparó el efecto del tratamiento combinado con antihistamínicos y montelukast, en comparación con el propionato de fluticasona en aerosol nasal (PFAN). Saengpanisch y col. analizaron 63 pacientes con RAE. Los enfermos recibieron PFAN en cada fosa nasal (100 µg) o la combinación de M/L (ambos en dosis de 10 mg por día, por la noche) durante 2 semanas. Se determinaron los puntajes del RQLQ y el PDSN; además, se obtuvieron muestras de lavado nasal para el recuento de eosinófilos y la determinación de la proteína catiónica de los eosinófilos (PCE). El tratamiento combinado se asoció con mejoría más importante del puntaje promedio de los síntomas nasales, en comparación con el PFAN, pero la diferencia no fue significativa. Si bien la terapia combinada se asoció con mejor evolución, el tratamiento con PFAN mejoró más significativamente los síntomas nasales. El PFAN también redujo significativamente el recuento de eosinófilos y los niveles de la PCE en las muestras de lavado nasal.²⁰
El efecto del montelukast en la población pediátrica también ha sido demostrado. Chen ST y col. realizaron un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos en 60 niños con RAP.²¹ Los pacientes tenían entre 2 y 6 años. Los enfermos recibieron cetirizina (n = 20; 5 mg por día, por la noche), montelukast (n = 20; 4 mg por día, por la noche) o placebo (n = 20, 5 mg diarios de glucosa, por la noche). En 12 semanas se valoró la resistencia aérea nasal (RAN) y se obtuvieron frotis nasales. Se determinaron los niveles de inmunoglobulina (Ig) E total, el recuento de eosinófilos en sangre periférica y la concentración de PCE. Se valoraron los síntomas diurnos (las cuatro manifestaciones clínicas nasales: prurito, estornudos, rinorrea y congestión nasal, y las cuatro manifestaciones no nasales: prurito conjuntival, hiperemia conjuntival, prurito de fauces y lagrimeo) y la calidad de vida. La calidad de vida se determinó con el Pediatric Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (PRQLQ). Al final de las 12 semanas, la cetirizina superó en eficacia al montelukast en el PDSN. La RAN, el porcentaje de eosinófilos en el frotis nasal y el PRQLQ mejoraron significativamente con el tratamiento con cetirizina y montelukast, respecto del placebo. Los niveles de IgE total y PCE y el recuento de eosinófilos en sangre periférica no se modificaron con el tratamiento.
Los corticoides intranasales siguen siendo la terapia de primera línea para la RA. En un metanálisis anterior, el tratamiento con corticoides intranasales mejoró 12% más en comparación con los ARLT el PCSN.⁵ En una revisión más reciente, el índice de mejoría fue 8.4% mejor, respecto de los ARLT.¹ En un estudio aleatorizado, a doble ciego y de grupos paralelos, Nathan y col. compararon los efectos del tratamiento, durante 4 semanas, en 863 pacientes con asma;¹² se valoraron el PDSN y los síntomas nasales nocturnos. Además de la terapia con fluticasona más salmeterol por vía inhalatoria, en dosis de 100 µg y 50 µg, respectivamente, los pacientes recibieron PFAN en dosis de 200 µg por día (n = 291); montelukast, en dosis de 10 mg diarios (n = 282), o placebo (n = 290). Si bien el montelukast se asoció con mejores puntajes respecto del placebo, la utilización del PFAN se asoció con mejor control de la rinitis, en comparación con el tratamiento con montelukast. En un estudio controlado con placebo, Pinar y col. analizaron los efectos del montelukast y la loratadina, agregados al tratamiento con furoato de mometasona (FM) por vía intranasal en 95 pacientes. Los participantes recibieron FM en dosis de 100 µg en cada fosa nasal, una vez por día (n = 25); FM más desloratadina, en dosis de 5 mg diarios por la mañana (n = 25); FM más montelukast (10 mg una vez por día, n = 25) o placebo (n = 20). Se valoraron los puntajes de síntomas nasales y del RQLQ. El agregado de montelukast y desloratadina a la terapia con FM se asoció con puntajes significativamente mejores de calidad de vida, en comparación con la terapia intranasal con FM y placebo.³ El agregado de montelukast se asoció con mejor control de los síntomas nasales, respecto de los otros grupos, al final del primer mes.
Di Lorenzo y col. también compararon diferentes combinaciones de fármacos en 100 sujetos con RAE. Los enfermos fueron tratados con PFAN (200 µg una vez por día; n = 20), PFAN más cetirizina (10 mg por día, por la mañana; n = 20), PFAN más montelukast (10 mg por día, por la noche; n = 20), montelukast más cetirizina (n = 20) y placebo (n = 20). Se determinaron el PDSN y el recuento de eosinófilos y los niveles de PCE en el lavado nasal. Los resultados indicaron que la monoterapia con PFAN fue más eficaz que la combinación de cetirizina más montelukast. Los hallazgos tampoco sugirieron beneficios cuando se agregó montelukast o antihistamínicos, en comparación con la monoterapia con corticoides intranasales.²²

Efectos sobre las pruebas cutáneas (skin prick) y las pruebas intradérmicas
Es sabido que en los sitios en los cuales se realizan pruebas cutáneas se liberan LT y otros marcadores proinflamatorios. Por ende, se ha cuestionado si es necesaria la interrupción del tratamiento con montelukast antes de la realización de las pruebas cutáneas de alergia. En un estudio de comparación con loratadina y placebo, el montelukast no se asoció con cambios en el tamaño de la roncha, respecto del placebo.²³ En el estudio de Çuhadaroglu y col., con zafirlukast, se obtuvieron los mismos resultados.²⁴ En un estudio previo, aleatorizado, el montelukast no afectó las respuestas cutáneas de fases precoz y tardía durante las pruebas intradérmicas.²⁵

Efectos adversos
La ansiedad es un efecto adverso grave de la terapia con montelukast.²⁶ Entre 1998 y 2009 se refirió a la FDA el riesgo de ansiedad, en asociación con el uso de montelukast. Esta manifestación y otros efectos adversos neuropsiquiátricos se incluyen en el prospecto del fármaco. En un trabajo también se observó ansiedad y efectos adversos neuropsiquiátricos en 2 niños de 4 y 6 años, respectivamente. Al igual que para la ansiedad, la FDA también advierte sobre una posible vinculación entre los agentes que modifican los LT y el riesgo de suicidio. Estos datos derivan esencialmente de algunos informes de casos; sin embargo, un estudio nacional de los EE.UU. demostró la disminución de los índices de suicidio en los pacientes tratados con montelukast.²⁷ Las cefaleas, los exantemas y los síntomas gastrointestinales son otros efectos adversos referidos.²⁸

Mutagenicidad/teratogenicidad
Entre 1997 y 2006 se realizó un estudio mundial de vigilancia posterior a la comercialización.⁶ Ocasionalmente se refirieron casos de defectos de reducción de miembros (reducción de las extremidades o defectos transversales de los miembros) en recién nacidos de mujeres tratadas con montelukast para el control del asma.²⁹ Los estudios previos en ratas y conejos expuestos a dosis 100 veces más altas que las dosis máximas para administración oral no mostraron efectos teratogénicos.³⁰ Tampoco existe ningún mecanismo biológico conocido que explique este efecto en los seres humanos. Sin embargo, en una cohorte retrospectiva con 12 millones de recién nacidos vivos y más de 277 000 embarazos, 1 535 mujeres recibieron montelukast en el curso de la gestación. No se observaron malformaciones congénitas en general ni defectos de las extremidades en particular.

Conclusión
El montelukast parece ser un tratamiento apropiado para la alergia nasal. Se asocia con un perfil seguro y es bien tolerado cuando se lo utiliza en la RA. La información sugiere que el montelukast es superior al placebo. Su efecto sería similar al de los antihistamínicos, pero es menos eficaz en comparación con los corticoides intranasales. La combinación con antihistamínicos parece mejor que la monoterapia con antihistamínicos o LT. La respuesta clínica es variable, posiblemente en relación con las variaciones genéticas en la vía de la 5-LO.

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