Early-Onset Type 2 Diabetes. A Severe Public Health Issue in Mexico

Abstract
Over the last decade, the prevalence of type 2 diabetes and obesity (T2DM) has dramatically increased, and it is in the group of young adult individuals that both medical problems are increasing most rapidly. The definition of early onset T2DM is arbitrary and includes individuals with clinical and metabolic characteristics of T2DM diagnosed before the age of 40. Most of these cases do not differ from those who start with diabetes after this age other than in the earlier age of presentation and, probably, in an increased prevalence of a familial history of the disease (increased genetic predisposition). There is a very strong correlation between diabetes duration and the appearance of late complications of diabetes. In early onset T2DM they become present in individuals that are still in their productive years with the strongest familial, economic and psychosocial impact. Currently, early onset T2DM represents one fifth of all the cases of diabetes in Mexico. A longer duration of the disease and poorer glycemic control in this particular age group contribute to the high prevalence of diabetes-related complications and increased mortality rates.

Key words
early-onset type 2 diabetes, type 2 diabetes, Mexico

Artículo completo
Introducción

La diabetes tipo 2 (DBT2) es un grave problema de salud en México. Las perspectivas actuales resultan alarmantes; su incidencia va en aumento, se presenta a edades más tempranas, el diagnóstico se establece en forma tardía y el tratamiento es muchas veces inadecuado. En la última década, la prevalencia de obesidad, y en forma paralela la DBT2, se ha incrementado en forma drástica y es en el grupo de los adultos jóvenes donde ambos padecimientos crecen con mayor rapidez.^1-5
La definición de DBT2 de inicio temprano es arbitraria y comprende individuos con características clínicas y metabólicas sugestivas de DBT2 que son diagnosticados antes de los 40 años. La gran mayoría de estos casos no difieren de la DBT2 de inicio después de los 40 años, excepto en su edad de presentación. Esto tiene repercusiones muy importantes por existir una correlación muy estrecha entre la duración de la diabetes y la aparición de complicaciones tardías asociadas con la enfermedad. En la DBT2 de inicio temprano, éstas suelen presentarse en individuos que aún se encuentran en plena edad productiva, con mayor repercusión familiar, económica y psicosocial.
La Encuesta Nacional de Salud 2006,⁶ mostró que la prevalencia de diabetes en la población adulta es ya del 14.1%. En el grupo de individuos de entre 20 y 40 años afecta al 5.8% de estos y representa el 20.6% de todos los casos de diabetes.^4,6,7 Este grupo se caracteriza por una elevada prevalencia de obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y alteraciones en los lípidos, muy similar a las informadas en pacientes con DBT2 de inicio después de los 40 años de edad,^6,7 tienden a requerir tratamiento con insulina de manera más temprana y cursan con mayor grado de descontrol metabólico.^5,8 La causa de DBT2 es heterogénea e incluye factores hereditarios, ambientales y de estilo de vida. La gran mayoría de los pacientes con DBT2 de inicio temprano tienen antecedentes familiares de diabetes, sin importar su origen étnico, y cursan con sobrepeso u obesidad.^9,10


Prevalencia

En el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ) revisamos los expedientes de todos los pacientes que se atendieron en la clínica de diabetes durante un período de 6 semanas.¹¹ En total fueron 866 expedientes; 433 pacientes (50%) tenían DBT2 diagnosticada después de los 40 años de edad y 241 individuos (27.8%) tenían DBT2 de inicio temprano. Todos estos enfermos contaban con menos de 40 años al momento del diagnóstico, características clínicas sugestivas de DBT2 y no requirieron insulina dentro de los 2 primeros años a partir del diagnóstico. Ciento cuarenta pacientes (16.1%) tenían DBT tipo 1 (DBT1), de los cuales al 62% se le estableció el diagnóstico en la infancia o adolescencia, 2.8% tenían DBT secundaria a pancreatitis, 2.3%, relacionada con el uso de esteroides u otros padecimientos y 0.9% de los casos correspondieron a MODY (Maturity Onset Diabetes of the Youth).

Estos datos corresponden a una institución de salud de tercer nivel de atención médica y no es reflejo de las prevalencias de los diferentes tipos de DBT en México, en donde por ejemplo, la DBT1 representa el 1% al 2% y la DBT2 de inicio temprano el 20% de todos los casos de DBT.
La distinción entre DBT1 de inicio tardío y DBT2 de inicio temprano es un reto para el clínico. Los datos que ayudan a distinguir la DBT2 de inicio temprano de la DBT1 de inicio tardío son la obesidad, la asociación con otras manifestaciones de resistencia a la insulina como el síndrome metabólico y la acantosis nigricans, los niveles inicialmente normales o elevados del péptido C y la buena respuesta a hipoglucemiantes orales. En México, la DBT1 es poco frecuente y representa probablemente el 1% del total de casos de DBT. Sin embargo, es cada vez más común que pacientes con DBT1 sean obesos y tengan antecedentes familiares de DBT2, lo que dificulta aún más realizar con certeza el diagnóstico del tipo de DBT al que corresponden esos casos en particular.^12,13 En nuestra institución, al ser un hospital de concentración adonde son derivados muchos pacientes con DBT1 de instituciones pediátricas, el 16.1% de la consulta de DBT corresponde a DBT1 (frente al 27.8% con DBT2 de inicio temprano). En algunos centros hospitalarios que atienden pacientes con DBT en la infancia y adolescencia, la DBT2 ya representa la mitad de los casos de DBT, particularmente en grupos étnicos con una mayor carga genética para DBT2.¹⁴
Los pacientes con DBT2 de inicio temprano son un grupo heterogéneo clínicamente y genéticamente, por lo que se vuelve difícil obtener una clara imagen acerca de la historia natural de la enfermedad. La prevalencia, respecto del total de casos de DBT, de DBT2 de inicio temprano en México de un 20.6%, es mayor que la informada en países desarrollados de Europa que es cercana al 8%² y menor que el 26% señalado en grupos de alto riesgo como son algunos grupos indígenas de los Estados Unidos.¹⁵


Características clínicas y metabólicas

En un estudio de corte transversal,¹¹ los pacientes con DBT2 de inicio temprano que son atendidos en la clínica de diabetes del INCMNSZ presentaron las siguientes características clínicas y metabólicas: edad de 51 ± 12 años, 55.9% eran mujeres y 72.5% habían sido obesos. La duración promedio de la diabetes fue de 18 ± 11 años y los niveles de HbA_1c de 10 ± 2.4%. El 64.5% era hipertenso, el 62.7% tenía hipertrigliceridemia y el 61.8%, hipoalfalipoproteinemia. El 79.4% se aplicaban insulina, que se inicio en promedio 9 años después de establecido el diagnóstico. Los pacientes tomaban en promedio 5 medicamentos diferentes (polifarmacia) incluyendo estatinas (42.2%), fibratos (51%), antihipertensivos (63.7%) y aspirina (71.6%).

Las características clínicas y metabólicas de los pacientes con DBT2 de inicio temprano informadas en la bibliografía difieren en función de la duración de la DBT y de la edad de presentación. En general, predomina el antecedente familiar de DBT, el antecedente personal de obesidad y la asociación con otras alteraciones vinculadas con el síndrome metabólico. En el INCMNSZ, cuatro de cada cinco pacientes se aplicaban insulina y la mayoría tenían un muy mal control de su glucemia. El paciente con DBT2 de inicio temprano en otros países, también cursa con mayor descontrol metabólico y requiere insulina en forma mucho más temprana que aquellos con DBT2 de inicio tardío.^1,2,4,5 No se sabe si el uso más precoz de insulina es producto de la falta de control glucémico crónico, la detección tardía de la enfermedad (en un estudio la mitad de sujetos hispanos con DBT de inicio temprano no sabían que tenían la enfermedad),¹⁶ una menor reserva pancreática de insulina o una mayor carga genética para manifestar la enfermedad.

La acantosis nigricans estrechamente relacionada con la resistencia a la insulina se documentó en la mitad de los casos del INCMNSZ y hasta en un 90% de niños y adolescentes de origen hispano o afroamericano con DBT2 en los EE.UU.¹⁶
Asimismo, hay pacientes con DBT2 de inicio temprano (particularmente en la población afroamericana e hispana) que son diagnosticados como diabéticos después de un episodio de cetoacidosis, lo que sugiere una mayor deficiencia de insulina. En la población del INCMNSZ, el 12.7% de los pacientes presentaron cetoacidosis. En un estudio en la población norteamericana, aproximadamente el 30% de jóvenes adolescentes hispanos con DBT2 se presentaron al diagnóstico con cetoacidosis, y después del inicio del tratamiento recuperaron una buena parte de su capacidad de secreción de insulina, sin requerir la aplicación de ésta por muchos años.^9,10





Complicaciones tardías asociadas

Existe controversia sobre si estos pacientes tienen mayor riesgo de manifestar complicaciones microvasculares y macrovasculares asociadas con la DBT que sujetos con DBT2 de inicio más tardío. Varios estudios apoyan esta hipótesis;^1,17,18 En adultos jóvenes de China con DBT2, el 18% eran hipertensos y el 27% tenían albuminuria.¹⁹ Pacientes japoneses de 30 a 40 años de edad con DBT2 de inicio temprano tuvieron una elevada prevalencia de complicaciones microvasculares, incluidas retinopatía proliferativa grave e insuficiencia renal en fase terminal.20 En Canadá, un estudio de seguimiento a largo plazo (alrededor de 20 años) de pacientes con DBT2 de inicio en la adolescencia, reveló una elevada mortalidad (9%) y morbilidad, con antecedentes de diálisis, ceguera o amputaciones en uno de cada 3 pacientes, pérdidas de embarazos frecuentes (38%) y un muy mal control glucémico.¹⁸ En todos los estudios publicados hasta ahora, destaca y es sumamente alarmante el grado de descontrol glucémico que se observa en estos pacientes, asociado con problemas de depresión y falta de adhesión al tratamiento, que contribuyen a explicar la frecuencia tan alta de complicaciones que se verifica en ellos. La asociación con otras comorbilidades que son parte del síndrome metabólico, contribuye a que las complicaciones particularmente macrovasculares sean significativamente más frecuentes que en la DBT1.
En uno de los estudios¹⁸ se evaluaron también a los padres diabéticos de adolescentes con DBT2. Los niveles de HbA_1c promedio de los padres fueron sumamente elevados (13%), asociados con una importante disfunción familiar y depresión. En el INCMNSZ, entre los pacientes con antecedentes de DBT en alguno de sus padres, cerca de la mitad de ellos refirieron que habían sufrido de una amputación, ceguera o insuficiencia renal tributaria de diálisis y muy probablemente relacionado también con un descontrol glucémico crónico importante.
No obstante tratarse de una población relativamente joven (edad promedio de 51 años), la mayoría de los pacientes con DBT2 de inicio temprano del INCMNSZ presentaban ya complicaciones tardías, con evidencias de daño renal en uno de cada dos pacientes, afección grave de la retina y neuropatía periférica sintomática en uno de cada tres; el 16% tenía antecedentes de problemas de pie diabético y el 10% antecedentes de un evento isquémico cardiovascular. Una larga duración de la DBT fue la variable más significativa asociada con la aparición de complicaciones microvasculares y macrovasculares. Como se mencionó previamente, la mayoría de los pacientes se encontraban con muy mal control y sólo unos cuantos (9.8%) tuvieron cifras de HbA_1c < 7%.
Estos estudios tienen el sesgo de que sólo incluyen pacientes que son atendidos en la institución y no nos permite obtener datos de mortalidad, los cuales seguramente serían elevados (la frecuencia de sujetos en tratamiento sustitutivo por IRCT fue mucho menor que la esperada, esto por ser derivados a otra institución o bien porque muchos fallecen sin recibir atención adecuada por esta complicación). Al revisar expedientes de pacientes con DBT2 de inicio temprano que ingresaron hace 20 o 30 años a la institución, se comprueba que el 70% de ellos se perdieron en el seguimiento por la consulta externa, situación similar a la que ocurre en otras entidades de salud en nuestro país,²² hecho que seguramente obedece a que se trata de pacientes en plena edad productiva y que por su estrato socioeconómico bajo o muy bajo les es muy difícil ausentarse de sus actividades laborales, o bien porque no comprendieron la importancia de llevar un seguimiento médico y mantener los objetivos terapéuticos de control.

Pensar en un adolescente o adulto joven con DBT2, con obesidad, en un entorno socioeconómico pobre, sin una educación adecuada, con padres con malos hábitos de alimentación, obesos, alguno de ellos o ambos con DBT y mal control glucémico crónico, hablan de un muy mal pronóstico y muy pocas posibilidades de incidir en la historia natural de la enfermedad.


Factores genéticos asociados

En los pacientes con DBT2 de inicio temprano del INCMNSZ, la carga genética de DBT es muy elevada; el 76.2% de los pacientes tenían antecedentes heredofamiliares en línea directa de la enfermedad. Esta cifra es mayor a la informada en pacientes con DBT2 de inició después de los 40 años y que es cercana al 60%. En aquellos individuos con DBT2 de inicio temprano con antecedentes de DBT en alguno de sus padres y en los cuales se logró recabar la información, la edad promedio al diagnóstico de la enfermedad del padre fue de 56 ± 15 años y de 47 ± 10 en la madre. Refirieron insuficiencia renal en fase terminal, ceguera o amputaciones en el 17.7% de sus padres y en el 16.7% de sus madres. Los pacientes que tenían antecedentes familiares de DBT en ambos padres (20.6%), se caracterizaron por un menor índice de masa corporal (p = 0.03) y una tendencia a menor control glucémico (no significativo). No se vinculó con un inicio aún más temprano de la DBT o con una mayor prevalencia de complicaciones crónicas relacionadas.
Se estudió también la asociación de la DBT2 de inicio temprano con marcadores genéticos. El gen ABCA1 (por las siglas en inglés de ATP- binding cassette) codifica para una proteína de membrana dependiente de ATP, cuya función es transportar principalmente colesterol y fosfolípidos a través de membrana. La variante R230C de este gen, ha presentado asociaciones significativas en poblaciones mestizo-mexicana con obesidad, síndrome metabólico y DBT2.²³ La frecuencia de los genotipos R230C/C230C, portadores del alelo de riesgo, fue elevada (26.5%) en nuestra población con DBT2 de inicio temprano. Los pacientes con este marcador genético se caracterizaron por un inicio más temprano en la aplicación de insulina (5.5 ± 1.6 vs. 10.9 ± 1.0 años; p = 0.01) y una menor prevalencia de complicaciones microvasculares (RR 0.287, IC 1.04-12.27; p = 0.04) y de acantosis nigricans (RR 0.339; p = 0.038). Estos datos deben de tomarse con mucha reserva ya que para corroborarlos se requieren estudios en un número mayor de pacientes.
Los estudios publicados en el INCMNSZ tienen algunas limitaciones, esto por ser transversales, realizarse en una institución de atención médica de tercer nivel con el sesgo propio en la selección de pacientes, el tamaño reducido de la muestra y por el desconocimiento acerca de qué ocurre con muchos individuos que dejan de acudir a la institución y que son muy difíciles o imposibles de localizar.



DBT2 de inicio temprano y autoinmunidad

En el estudio de pacientes con DBT2 de inicio temprano realizado en el INCMNSZ, se solicitaron también anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (anti-GAD). Solamente el 3.6% de los pacientes tuvieron anticuerpos positivos; todos ellos tenían características clínicas sugestivas de DBT2, AHF positivos de DBT e iniciaron tratamiento con insulina entre 5 y 10 años después del diagnóstico.²⁴ Esto sugiere que en nuestro medio, en la población adulta, es poco común lo que se puede llamar DBT doble (DBT2 más DBT1 en un mismo individuo). Esto es diferente en nuestras instituciones pediátricas donde cada vez es más frecuente ver pacientes con DBT1 que a su vez tienen obesidad, ovarios poliquísticos y predisposición genética a DBT2.



Variables psicosociales

La DBT2 de inicio temprano tiene un gran impacto psicológico, social y económico que conlleva una pérdida de productividad y una mayor demanda de atención médica. Muchos de estos pacientes están deprimidos, lo que favorece un escaso control glucémico y mayores dificultades para aceptar y enfrentar una enfermedad crónica como la DBT.²² La gran mayoría de los pacientes del INCMNSZ pertenecían a un estrato socioeconómico bajo y uno de cada tres no habían superado la educación primaria. Uno de cada 3 pacientes estaba deprimido y la gran mayoría refería a la DBT como una causa de estrés importante en sus vidas. Las pacientes del sexo femenino, al igual que en otros estudios, se caracterizaron por presentar mayor índice de masa corporal y depresión que los individuos del sexo masculino. La mayoría de los enfermos tenían sobrepeso u obesidad y una regular o mala adhesión al plan de alimentación. En los países desarrollados, la mayoría de los casos de DBT2 de inicio temprano se presentan en minorías, en los estratos socioeconómicos bajos y donde prevalecen la obesidad, la depresión y acceso escaso a los servicios de salud.^16-18,22



Conclusiones

La DBT2 de inicio temprano constituye un grave problema de salud pública. Los pacientes se caracterizaron por tener antecedentes familiares positivos de DBT, antecedentes personales de obesidad y comorbilidades asociadas con el síndrome metabólico. La aparición temprana y la larga evolución de la enfermedad, aunado a la falta de control glucémico crónico contribuyen a la alta frecuencia de complicaciones y muy probablemente a las tasas elevadas de mortalidad. Se requieren en forma urgente medidas de salud pública que ayuden a frenar la epidemia de obesidad, promover una mayor actividad física y educación en salud, establecer un diagnóstico temprano de la DBT y favorecer su tratamiento adecuado y oportuno.

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