Seasonal and Perennial Local Allergic Rhinitis

Abstract
Local allergic rhinitis is a newly described phenotype of rhinitis involving nasal production of specific immunoglobulin E (sIgE) antibodies in the absence of systemic atopy. It can affect patients previously diagnosed with non-allergic rhinitis and idiopathic rhinitis. Evidence for this entity is supported by clinical symptoms, local production of sIgE, and a type 2 helper T cell inflammatory pattern in nasal mucosa during natural exposure as well as after nasal allergen provocation test with local nasal production of sIgE to aeroallergens, tryptase, and eosinophil cationic protein (ECP). Based on these new findings, an advanced diagnostic approach is proposed in patients with symptoms suggestive of allergic rhinitis but negative results in skin prick test and serum sIgE determination. Detection of local sIgE in nasal secretions during natural exposure and a positive nasal allergen provocation test with local production of tryptase, ECP, and sIgE are useful for detecting patients with local allergic rhinitis.

Key words
local allergic rhinitis, local IgE, nasal challenge, NARES, idiopathic rhinitis

Artículo completo
Introducción

La rinitis alérgica (RA) es la enfermedad respiratoria no infecciosa más frecuente, con una prevalencia del 20% al 40% de la población en los países desarrollados. Es un importante problema de salud que afecta predominantemente a adultos jóvenes y niños, a su calidad de vida, a la realización de actividades escolares/laborales y a la productividad. Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado la frecuente asociación con asma bronquial y otras enfermedades alérgicas como conjuntivitis, sinusitis y otitis.^1-3

Tradicionalmente, la rinitis se ha clasificado desde un punto de vista etiológico en RA y rinitis no alérgica (RNA)⁴ sobre la base del resultado de la historia clínica, las pruebas alérgicas cutáneas tipo prick (SPT) y la determinación de anticuerpos IgE específicos (sIgE) frente a aeroalérgenos.^3,5 Sin embargo, en la actualidad esta aproximación diagnóstica es insuficiente, ya que pacientes previamente diagnosticados con RNA pueden presentar una nueva entidad clínica denominada rinitis alérgica local (RAL), caracterizada por la presencia de una respuesta alérgica inflamatoria localizada exclusivamente en la mucosa nasal, en ausencia de atopia sistémica.^6-11 Tras la descripción de esta nueva afección nasal, la realización del diagnostico diferencial entre RAL y RNA ha adquirido una importancia considerable, ya que el abordaje terapéutico es diferente en uno y otro caso.



Concepto, prevalencia y relevancia clínica de la RAL

La RAL es una forma de respuesta alérgica localizada a nivel de la mucosa nasal caracterizada por la existencia de una respuesta inflamatoria nasal Th2^7,9-12 con producción local de anticuerpos IgE específicos,^6,10,11 producción nasal de mediadores inflamatorios y citoquinas^13,14 y respuesta positiva a la prueba de provocación nasal específica (PPNE)^8,10,11,15 en pacientes con síntomas clínicos sugestivos de RA en los que tanto la SPT como la determinación de sIgE sérica son negativos. Estos resultados aportan información firme sobre la existencia de esta nueva entidad, cuya prevalencia y relevancia clínica se describen a continuación.

Revisando la literatura podemos observar cómo en los primeros estudios realizados en pacientes previamente diagnosticados con rinitis idiopática (RI) o síndrome de rinitis no alérgica con eosinofilia (NARES), la prevalencia de RAL con respuesta positiva a la PPNE se ubicaba entre el 54%¹⁰ y el 62%⁸ en pacientes con rinitis perennes, y en 62.5% en pacientes con rinitis estacional.¹¹ En 2011 nuestro grupo realizó el primer estudio observacional de corte transversal para evaluar la prevalencia, el fenotipo y la relevancia clínica de la RAL. Entre una población de 3 680 pacientes adultos atendidos por síntomas de rinitis durante un año en nuestro servicio de alergia, se seleccionó una muestra aleatorizada de 428 pacientes. La prevalencia de RAL fue 25.7%, la de RA 63.1% y la de RNA 11.2%. La prevalencia total de RA (local y sistémica) fue 88.8%. El diagnóstico diferencial entre RAL y RNA se realizó mediante PPNE. Un hallazgo importante fue detectar que más del 36% de los pacientes con RAL habían comenzado con los síntomas durante la infancia (edad = 14 años) (Rondón C, Campo P, Galindo L, Blanca-López N, Cassinello MS, Rodriguez-Bada JL, et al. Prevalence and Clinical Relevance of Local Allergic Rhinitis. Accepted Allergy 2012; DOI: 10.1111/all.12002.).

Estos resultados indican que la RAL es una enfermedad frecuente, no clasificada adecuadamente en el pasado, que puede afectar a uno de cada cuatro pacientes con rinitis. Se presenta principalmente en adultos jóvenes y puede iniciarse en la infancia. Es necesario realizar estudios prospectivos amplios en la población adulta y pediátrica para conocer en detalle estos datos.



Clasificación etiológica de la rinitis

La descripción de la RAL ha motivado que se proponga una nueva clasificación etiológica de la rinitis (Figura 1), incluyendo esta entidad como un nuevo fenotipo de RA sin atopia sistémica.¹⁶









Como se ha descrito anteriormente, la RA es la enfermedad respiratoria no infecciosa más frecuente. Por su parte, la RNA se ha considerado también una entidad frecuente que probablemente podría afectar a más de 200 millones de personas en todo el mundo.^3,4 Sin embargo, tras la descripción de la RAL, la prevalencia de RNA y de RA (local y sistémica), así como la forma de establecer su fenotipo clínico necesitan ser reevaluados utilizando los métodos diagnósticos adecuados. La RNA es un gran grupo heterogéneo integrado por diferentes fenotipos de rinitis que puede dividirse en RNA de causa conocida, RNA de causa desconocida o RI, cuyo diagnóstico se establece por exclusión una vez descartadas las otras posibles causas de rinitis.⁴

El NARES, descrito por Jacobs en 1981,¹⁷ es un tipo RNA de etiología desconocida, que cursa con síntomas perennes en forma de estornudos en salva, hidrorrea profusa, prurito nasal e intensa eosinofilia nasal. La clasificación de este síndrome, que ha sido tema de controversia, ya que algunos autores lo consideran un fenotipo de rinitis inflamatoria de etiología desconocida y lo incluyen entre las RI,^18,19 mientras que otros lo consideran un fenotipo diferente³ por su intensa inflamación eosinofílica y su buena respuesta al tratamiento con corticoides,²⁰ puede quedar ahora mejor caracterizada tras la descripción de la RAL. En la actualidad, sabemos que muchos de los pacientes que anteriormente eran diagnosticados de NARES pueden presentar en realidad una RAL.



Características fisiopatológicas o endotipo

Las principales características fisiopatológicas o endotipo de la RAL incluyen la presencia de una respuesta inflamatoria nasal tipo Th2, con producción local de sIgE a aeroalérgenos, incremento de mediadores inflamatorios y respuesta positiva a la PPNE con liberación de mediadores inflamatorios característicos de una reacción alérgica mediada por IgE.



Detección de sIgE y mediadores inflamatorios en secreciones nasales

Desde que en 1975 Huggins y Brostof⁶ publicaran uno de los primeros estudios detectando la presencia de anticuerpos sIgE frente a Dermatophagoides pteronyssinus en secreciones nasales de pacientes no atópicos tras la PPNE, no se había estudiado suficientemente este problema hasta 2007, cuando Rondón y col.¹⁰ demostraron la presencia de sIgE nasal frente a D. pteronyssinus en el 22% de los casos y frente a pólenes de gramíneas/olivo en el 35%,¹¹ así como niveles elevados de proteína catiónica de eosinófilos (ECP) en las secreciones nasales de pacientes con rinitis no atópica perenne y estacional durante la exposición natural al alérgeno. Dos estudios importantes sobre la cinética de producción nasal de sIgE y de mediadores inflamatorios en RAL estacional y perenne,^13,14 demostraron la existencia de una rápida secreción de sIgE tras la provocación nasal, que junto con la detección en algunos pacientes de niveles basales de sIgE fuera de la época de exposición natural al alérgeno, apoya la existencia de una síntesis persistente de sIgE en la mucosa nasal de pacientes con RAL que se ve rápidamente estimulada por el alérgeno.

Powe y col.,²¹ detectaron la presencia de cadenas ligeras libres en mucosa y secreciones nasales en RA y RNA. Sin embargo, en este estudio no se realizó PPNE en el grupo de pacientes con RNA, por lo que no podemos concluir si se incluyeron pacientes con RAL. Sería interesante realizar estudios comparativos entre RAL y RI o NARES con el fin de valorar la existencia de posibles diferencias en los niveles de dichas cadenas ligeras libres entre los diferentes fenotipos de rinitis.²²Kennedy y col.,²³ demostraron que el cambio activo de isotipo hacia IgE tenía lugar en la mucosa de los pacientes con RNA, con la detección de producción activa de transcriptores de la línea germinal épsilon en 10/10 pacientes con RNA estudiados. Este marcador del cambio de isotipo a IgE ha sido previamente investigado en pulmón y cavidad nasal de pacientes con asma y RA.^24-26

Patrón inflamatorio nasal Th2

Estudios inmunológicos confirman la existencia de una respuesta nasal inflamatoria Th2 mediada por anticuerpos sIgE en la RAL. Mediante citometría de flujo realizada durante la exposición natural al alérgeno se demostró que RA y RAL^10,11 presentan un patrón leucocitario-linfocitario muy similar, con niveles elevados de eosinófilos, basófilos, mastocitos, células T CD3+ y CD3+ CD4+ en el lavado nasal, en comparación con controles sanos. Más del 70% de los pacientes con RI y RAL presentaban criterios clínicos de NARES (eosinofilia nasal > 20%).^10,11Powe y col.,¹² mediante estudio inmunohistoquímico de la mucosa nasal, demostraron niveles más elevados de células T CD8+ que CD4+ en pacientes con RI que en controles sanos, y un menor número de células presentadoras de antígeno en la mucosa de pacientes con RI en comparación con RA. Sin embargo, no realizaron PPNE ni determinación de sIgE nasal, por lo que no pudieron llevar a cabo estudios comparativos del fenotipo de células T entre pacientes con RNA y RAL.

Durante los años 90 se publicaron datos aparentemente contradictorios sobre la existencia o no de una respuesta inflamatoria en la mucosa nasal de pacientes con RI o RNA. Así, mientras algunos estudios histológicos y de hibridación in situ detectaban un patrón inflamatorio Th2 con niveles elevados de mastocitos,^27,28 eosinófilos,⁷ células IgE+⁷ y células T,¹² otros no encontraron diferencias significativas entre pacientes con RI y controles sanos.²⁹ La gran heterogeneidad que caracteriza al grupo de RNA, junto con el hecho de que aquellos primeros estudios no identificaban la existencia de RAL explica esa aparente discordancia.^16,19



Respuesta positiva a la PPNE y mediadores inflamatorios

Varios investigadores detectaron la existencia de respuesta positiva a la PPNE con aeroalérgenos en el 47% al 63% de los pacientes diagnosticados con RI.^8,10,11,15

En 2002, Carney y col.⁸ detectaron respuesta positiva a la PPNE (principalmente a ácaros del polvo) en el 62% de un grupo de 21 pacientes con RI. La respuesta fue monitorizada mediante rinomanometría anterior activa y puntuación de síntomas. En 2005, Wedbäck y col.¹⁵ encontraron un 47% de respuestas positivas a la PPNE con abedul en 13 pacientes con RI estacional. En 2007, Rondón y col.¹⁰ realizaron un estudio comparativo durante la exposición natural a ácaros del polvo y tras aplicación de PPNE con D. pteronyssinus en 80 pacientes con rinitis perenne (50 RI y 30 RA) y 30 controles sanos. La PPNE fue positiva en el 54% de los pacientes con RI. Estos resultados fueron replicados en 2008¹¹ al comparar 67 pacientes con rinitis estacional (32 RI y 35 RAS) con síntomas exclusivamente durante los meses de abril-junio y 50 controles sanos. El 63% de los pacientes con RI estacional presentó una PPNE positiva a gramíneas, a olivo o a ambos. En estos dos estudios la respuesta a la PPNE fue evaluada mediante rinometría acústica y escala visual analógica (EVA) de síntomas.^10,11
En 2009, Rondon y col. publicaron el primer estudio sobre cinética de producción local de sIgE, ECP y triptasa tras PPNE con gramíneas en pacientes con RAL.¹³ Esta investigación confirmó que la inhalación del alérgeno induce una activación in situ de mastocitos y eosinófilos, y producción de sIgE. La cinética de secreción nasal de triptasa presentó una fuerte correlación con los síntomas de prurito y estornudos, y un patrón de secreción diferente en respuestas inmediatas aisladas y respuestas duales. Las respuestas inmediatas presentaron niveles significativamente elevados de triptasa a los 15 min y 1 h después de la provocación, mientras que las respuestas duales mantuvieron niveles significativamente más elevados de triptasa desde los 15 min hasta las 6 h tras la provocación (Figura 3). La cinética de secreción de sIgE y de ECP no mostró un patrón diferente entre respuesta inmediata y dual. La secreción de ECP tuvo niveles significativamente elevados a los 15 min de la PPNE, con una curva ascendente de secreción durante todo el período de observación (15 min, 1 h, 6 h y 24 h).¹³ La reproducibilidad de estos resultados quedó confirmada por el estudio de Lopez y col.,¹⁴ en un grupo de 40 pacientes con RAL perenne con respuesta positiva a la PPNE con D. pteronyssinus.













Alergia respiratoria local

Todos estos hallazgos nos hacen preguntarnos si puede existir un equivalente de RAL en otras entidades respiratorias aparentemente no atópicas como el asma, la conjuntivitis o la rinosinusitis crónica, con poliposis nasal o sin ella, con SPT e sIgE sérica negativa.¹⁶


Asma alérgica local

Varios investigadores han demostrado la existencia de un número elevado de células B, entrecruzamiento de cadenas pesadas de IgE³⁰ con aumento de ARN mensajero (ARNm) de interleuqina (IL) 4 e IL-5 en el tejido pulmonar de pacientes asmáticos atópicos y no atópicos.³¹
Campo y col.³² describieron recientemente la existencia de respuesta positiva en la prueba de provocación bronquial con D. pteronyssinus con aumentos del número de eosinófilos y basófilos, así como de los niveles de ECP en las muestras de esputo inducido de pacientes asmáticos con RAL a D. pteronyssinus.

Conjuntivitis alérgica local

A nivel ocular también se ha detectado la existencia de una respuesta alérgica local en pacientes con conjuntivitis y queratoconjuntivitis vernal con SPT e sIgE sérica negativa a aeroalérgenos. Esta respuesta local ha sido demostrada por medio de pruebas de provocación conjuntival específicas y determinación de sIgE en lágrima.^33-35

Manifestaciones clínicas o fenotipo

La RAL y la RA sistémica presentan un patrón de síntomas nasales muy similar, con prurito, rinorrea acuosa y estornudos como síntomas más frecuentes, y rinorrea acuosa y obstrucción nasal como síntomas de mayor intensidad. La mayoría de los pacientes con RAL y RA refieren rinitis persistente con síntomas graves o moderados, frecuentemente asociada con conjuntivitis (25% al 65%) y asma bronquial (31% al 47%)^10,11 (Rondón C, Campo P, Galindo L, Blanca-López N, Cassinello MS, Rodriguez-Bada JL, et al. Prevalence and Clinical Relevance of Local Allergic Rhinitis. Accepted Allergy 2012; DOI: 10.1111/all.12002).

El hecho de que más del 36% de los pacientes con RAL refieran un inicio de los síntomas en la infancia (Rondón C, Campo P, Galindo L, Blanca-López N, Cassinello MS, Rodriguez-Bada JL, et al. Prevalence and Clinical Relevance of Local Allergic Rhinitis. Accepted Allergy 2012; DOI: 10.1111/all.12002) indica que no se trata de una enfermedad limitada a la edad adulta, y que es necesario realizar estudios epidemiológicos prospectivos en la población adulta y pediátrica para profundizar más en estos hallazgos.



Aproximación diagnóstica

La elevada prevalencia de RAL entre los pacientes con rinitis pone de manifiesto la necesidad de realizar un diagnóstico diferencial correcto entre RA y RNA.

En 2010, Rondón y col.³⁶ propusieron un nuevo protocolo diagnóstico en RA, recomendando la realización de PPNE y determinación de sIgE nasal en pacientes con historia clínica sugestiva de RA, en los que el SPT y la determinación de sIgE sérica resulten negativos o discordantes con la historia clínica (Figura 2).













El lavado nasal es un método no invasivo que permite la cuantificación de mediadores inflamatorios, sIgE a aeroalérgenos y estudio de poblaciones celulares de las secreciones nasales. Este método posee una alta especificidad para el diagnóstico de RAL con una baja sensibilidad, del 22% al 44%,^10,11 posiblemente debido al efecto dilución del suero salino utilizado, aunque pueden existir otras explicaciones como la no identificación del alérgeno responsable.

En la actualidad, la PPNE es la técnica de referencia para el diagnóstico de RAL, por su elevada especificidad y su mayor sensibilidad que la determinación de sIgE en el lavado nasal.^8,10,11,16 Su gran limitación en la clínica diaria ha sido el gran consumo de tiempo necesario para su realización. Sin embargo, recientemente se ha desarrollado un nuevo protocolo de PPNE con múltiples alérgenos administrados de forma secuencial en una sola sesión (PPNE-M) que ha permitido reducir en gran medida el tiempo de realización, en el que se muestra además una total concordancia con la PPNE realizado con un solo alérgeno, así como una elevada reproducibilidad.³⁷

Opciones terapéuticas

El tratamiento de la RA incluye la evitación del alérgeno sensibilizante, el tratamiento farmacológico de los síntomas y la inmunoterapia específica capaz de modificar el curso natural de la enfermedad y desarrollar tolerancia inmunitaria al alérgeno.³ Por el contrario, en los casos de RNA el tratamiento farmacológico sintomático es la base terapéutica fundamental.

Tratamiento específico

Un importante número de pacientes con RAL presenta síntomas persistentes de intensidad moderada a grave, frecuentemente asociados con asma bronquial y conjuntivitis que requiere tratamiento farmacológico continuo con corticoides intranasales y antihistamínicos orales, por lo que sería importante poder verificar si estos pacientes se podrían beneficiar con la inmunoterapia específica.

El primer estudio piloto observacional abierto realizado por nuestro grupo³⁸ comparó el efecto inmunológico y clínico de un ciclo de 6 meses de inmunoterapia subcutánea preestacional con extracto de gramíneas en 10 pacientes con RAL (grupo de tratamiento activo), frente al tratamiento con antihistamínicos y corticoides intranasales en otros 10 sujetos. Los excelentes resultados obtenidos mostraron que el grupo de tratamiento activo presentó un aumento significativo de la tolerancia al alérgeno (evaluado mediante PPNE), una reducción significativa de los síntomas y de la gravedad de la rinitis y un aumento del número de días libres de síntomas y de tratamiento. Estos excelentes resultados abrieron el camino para la realización de ensayos clínicos a doble ciego y controlados con placebo sobre el efecto de la inmunoterapia en la RAL. De hecho, existen varios estudios en curso con los que se esperan obtener resultados relevantes.



Conclusiones

La RAL es una entidad prevalente, inducida por alérgenos inhalados perennes y estacionales, que puede afectar a uno de cada cuatro pacientes nuevos que consulta por síntomas de rinitis. Clínicamente presenta síntomas muy similares en frecuencia, curso y gravedad a los de la RA, e inicio frecuente de síntomas en la infancia. Por ello, ante la sospecha clínica de RA en pacientes con SPT y sIgE sérica negativa deberemos realizar un estudio alergológico nasal con PPNE-M, determinación nasal de sIgE o ambos.

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