Conclusión breve
La identificación de alimentos de origen vegetal, como el mango y la manzana, así como sus constituyentes con propiedades anticancerígenas, es una alternativa posible para el control, la prevención y el tratamiento de una neoplasia frecuente como el cáncer de colon.

Resumen

El cáncer de colon es uno de los más frecuentes en el mundo y una de las principales causas de mortalidad por cáncer. El hallazgo epidemiológico del papel protector de frutas contra el cáncer propone que fitoquímicos presentes en estos alimentos pueden ser responsables de la disminución del riesgo. Actualmente, se avanza en la identificación de más y nuevos compuestos naturales o alimentos con propiedad quimiopreventiva, capaces de interferir en las primeras etapas de la carcinogénesis, evitar la aparición de lesiones preneoplásicas y limitar la aparición de nuevas células tumorales. Los agentes quimiopreventivos se clasifican en bloqueadores de la iniciación y supresores de la promoción o progresión, dentro de los cuales se encuentran componentes de las frutas mango (Mangifera indica) y manzana (Malus sp., rosacea) como ácido ascórbico, carotenoides, mangiferina, quercetina, pectina y procianidinas. Los extractos, fracciones enriquecidas con estos fitoquímicos o jugos son capaces de influenciar diferentes mecanismos importantes para prevenir el cáncer de colon en estudios in vitro, algunos validados en modelos in vivo. Estos incluyen actividad antioxidante, modulación de vías de transducción de señales, del metabolismo de poliaminas, algunos eventos epigenéticos, antiproliferación, alteración o bloqueo del ciclo celular, apoptosis y disminución de lesiones preneoplásicas en modelos animales.

Palabras clave
Mangifera indica, Malus spp., quimioprevención, cáncer de colon, polifenoles

Clasificación en siicsalud
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página www.siicsalud.com/des/expertos.php/128728

Especialidades
Principal: Bioquímica, Nutrición, 
Relacionadas: Anatomía Patológica, Gastroenterología, Inmunología, Oncología, Salud Pública, 

Enviar correspondencia a:
Maria Elena Maldonado Celis, Escuela de Nutrición y Dietética, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

Patrocinio y reconocimiento
Este trabajo (Proyecto 46-1-390) se deriva del apoyo del Programa de Sostenibilidad de la Vicerrectoría de Investigación de la Universidad de Antioquía, que recibió el Grupo de Alimentación y Nutrición Humana CC9889E01454 (2009-2011).

Chemopreventive properties of mangoes and apples in colon cancer

Abstract
Colon cancer is one of the most common forms of cancer worldwide and one of the leading causes of cancer mortality. Epidemiological findings of the protective effect of fruits on cancer suggest that phytochemical compounds of fruits may reduce the risk of developing cancer. Many researches currently in progress are identifying more and new natural compounds of fruits as chemopreventive agents able to interfer in the early stages of carconogenesis, prevent pre-neoplasic lesions and reduce development of neoplasic cells. Chemopreventive agents have been classified as cancer-blocking agents of initiation stage and cancer-supressing agents of promotion and/or progression stages, involving phytochemical mango (Mangifera indica) and apple (Malus sp., Rosacea) compounds such as ascorbic acid, carotenoids, mangiferin, quercetin, pectin and procyanidins. In vitro studies have shown that extracts, phytochemical enriched-fractions or juice are able to influence relevant mechanisms for preventing colon cancer, some of them confirmed by using in vivo colon cancer models. These mechanisms involve anti-oxidant, signal transduction pathways, polyamines metabolism, epigenetic, anti-proliferation, cell cycle arrest, apoptosis effects, and reduction of pre-neoplasic lesions in animal models.

Key words
Mangifera indica, Malus spp., chemoprevention, colon cancer, polyphenols

Artículo completo
Introducción

El consistente hallazgo epidemiológico sobre el papel protector del consumo de frutas y verduras contra el cáncer ha llevado a proponer la hipótesis de que los fitoquímicos presentes en estos alimentos pueden ser responsables de esta asociación de disminución del riesgo.^1-6 En la actualidad, numerosos compuestos bioactivos de origen dietario han sido aislados e identificados, así como se han descrito sus propiedades anticancerígenas en pruebas in vitro e in vivo^.4, 7-12 Además, se ha propuesto que la acción sinérgica entre los diferentes componentes de un alimento de origen vegetal potencia sus propiedades protectoras contra el cáncer, lo que podría explicar el efecto preventivo sugerido a partir de estudios epidemiológicos.

Las frutas del mango (Mangifera indica) y de la manzana (Malus sp.) son de gran importancia a nivel mundial, por su impacto económico a nivel productivo y alto consumo. Se ha comprobado que estas dos frutas poseen un amplio rango de actividades biológicas con propiedades protectoras contra enfermedades cardiovasculares, diabetes, obesidad y cáncer. Por lo tanto, la presente revisión presenta un resumen del conocimiento existente sobre las propiedades anticancerígenas del mango, la manzana y sus constituyentes, contra uno de los tipos de cáncer más frecuentes en el mundo, el cáncer de colon (CC), cuya epidemiología y etiología son descritas, así como los blancos de quimioprevención de mayor interés.



El cáncer de colon: epidemiología y etiología

El cáncer de colon (CC) es la tercera causa de mortalidad por cáncer en el mundo.^{5, 13} En los países desarrollados, ocupa el tercer lugar en frecuencia en los hombres después del cáncer de próstata y de pulmón, y en segundo lugar en las mujeres después del cáncer de mama. Actualmente, el 80% de los casos se diagnostican en estadios avanzados, debido al largo período asintomático de la enfermedad; y alrededor del 70% de los pacientes tienen más de 65 años.^{4, 14}

Este tipo de cáncer ha sido considerado raro o de baja frecuencia en América del Sur, Asia y África (región de bajo riesgo). Sin embargo, su tasa de incidencia aumenta rápidamente en los países donde el riesgo antes era bajo, mientras que, en países de alto riesgo (Europa Oriental, Canadá, Estados Unidos, Nueva Zelanda y Australia), las tendencias van hacia un aumento gradual, la estabilización o la disminución.¹³ A partir de estudios sobre migrantes provenientes de regiones de bajo riesgo a las de alto riesgo, se encontró que la incidencia del CC aumenta rápidamente en la primera generación. Esto sugiere que los factores ambientales (hábitos dietarios y estilo de vida) constituyen un importante componente de riesgo.¹³

El paradigma central para el origen y desarrollo del CC es el modelo de la secuencia adenocarcinoma,¹⁵ según el cual, CC comienza como pólipos adenomatosos no invasivos, y una pequeña proporción de estos se vuelve maligna durante un período de 10 a 20 años.¹⁶ La primera lesión visible es el foco de criptas aberrantes (ACF), que aparece como un grupo localizado de criptas alargadas.¹⁷ Los cambios morfológicos de la secuencia adenoma-carcinoma se asocian con alteraciones genéticas progresivas, incluyendo la adquisición de mutaciones somáticas que afectan protooncogenes o genes supresores de tumores, lo que lleva a una transformación maligna completa.¹⁸

Fearon y Vogelstein propusieron por primera vez, en 1990, un modelo genético que describe las diferentes etapas del desarrollo del CC de un epitelio normal hasta el desarrollo de la metástasis. Este modelo propone la siguiente secuencia de eventos durante el desarrollo de este cáncer: (i) la inactivación de genes supresores de tumores; (ii) la activación de oncogenes; (iii) las mutaciones de genes múltiples; (iv) la acumulación de cambios.¹⁹

Esta secuencia adenoma-carcinoma describe inicialmente el desarrollo de cánceres esporádicos que representan casi el 85% de los casos, pero también se puede aplicar a poliposis adenomatosa familiar (APC), un tipo de CC causado por mutaciones en el gen Apc, un síndrome autosómico dominante²⁰ con una penetración del 80% al 100% y una prevalencia estimada de 1 en 5 000 a 1 en 10 000, lo que se traduce en el desarrollo de cientos de pólipos en la tercera década de la vida.²¹

Quimioprevención del cáncer

El concepto de “quimioprevención” fue introducido por Sporn, en 1976, en un estudio sobre las propiedades preventivas de las formas naturales de la vitamina A en la carcinogénesis epitelial.²² Actualmente, se refiere al uso de agentes químicos naturales, sintéticos o biológicos para revertir, suprimir o evitar la fase inicial de la carcinogénesis o la progresión/promoción de las células neoplásicas.

Por definición, la eficacia de un agente quimiopreventivo se determina por su capacidad para interferir en las primeras etapas de la carcinogénesis, evitando la aparición de lesiones preneoplásicas en las personas en situación de riesgo y limitando la aparición de nuevas células tumorales en pacientes previamente tratados para el cáncer.¹¹

La carcinogénesis es un proceso de varias etapas: la iniciación del tumor (varios días), la promoción (hasta 10 a 20 años) y la progresión (de 1 a 5 años). La iniciación es un proceso rápido, que incluye la exposición o captación inicial a un agente cancerígeno, donde la interacción covalente del ADN con especies reactivas del oxígeno dan lugar al daño genotóxico. En la promoción tumoral, los mecanismos epigenéticos están implicados, y es un proceso relativamente largo y reversible que conduce a la acumulación de células premalignas por su anormal multiplicación. La progresión es generalmente irreversible y lleva a la etapa final con el crecimiento del tumor y la adquisición de invasión y potencial metastásico.^{12, 23}

Mecanismos de acción quimiopreventivos de compuestos naturales de origen dietario

El estudio de los mecanismos de acción de los agentes quimiopreventivos ha permitido su clasificación de acuerdo a la capacidad para bloquear la etapa de iniciación de la carcinogénesis (agentes de bloqueo) o suprimir (agentes supresores) la proliferación de células preneoplásicas hacia la promoción y progresión.²⁴

Mecanismos de bloqueo

Son aquellos que evitan el ataque al ADN de las sustancias cancerígenas, sus intermediarios, especies reactivas del nitrógeno (RNI) y especies reactivas del oxígeno (ROS); promueven su detoxificación y excreción. Estas acciones son llevadas a través de la modulación de las enzimas de la fase I y II. La fase I incluye la oxidación, reducción e hidrólisis de xenobióticos, principalmente por el sistema enzimático citocromo P450. Los productos de esta fase son altamente genotóxicos y forman sustratos para las enzimas de la fase II como la glutatión-S-transferasa, NAD: quinona reductasa y ?-glutamilcisteína sintetasa, convirtiéndolos en conjugados menos reactivos y solubles en agua para su excreción renal o biliar.²⁵

Mecanismos supresores

Los mecanismos supresores resultan en la eliminación de las células tumorales, y los más estudiados son: la detención del ciclo celular y la inducción de la apoptosis por agentes que afectan las vías de transducción de señales y factores de transcripción.^{10, 26-28}

La detención del ciclo celular está considerada actualmente una estrategia quimiopreventiva promisoria que afecta alguna de las cuatro fases (G1, S, G2 y M), mediante la inhibición de sus proteínas reguladores como las proteínas de la familia de factores de transcripción C/EBP, por las que ciclinas dependientes de quinasas (Cdk) controlan la proliferación y diferenciación celular.²⁹

La inducción de apoptosis es considerada uno de los blancos de prevención del cáncer más importantes. En este contexto, la apoptosis provee un mecanismo fisiológico para la eliminación de células anormales y podría tener efectos benéficos en la carcinogénesis.¹⁰ Es un modelo no tóxico de muerte celular que afecta células individuales en medio de tejidos vivos normales sin producir una respuesta inflamatoria.³⁰ La apoptosis se caracteriza morfológicamente por la reducción en volumen de la célula, formación de yemas en la membrana, picnosis nuclear, condensación de la cromatina y fragmentación celular en cuerpos apoptóticos que son rápidamente fagocitados y digeridos por macrófagos.³¹ Estos cambios son precedidos por la redistribución de lípidos de la membrana plasmática, la pérdida del potencial de membrana mitocondrial, la activación de caspasas y de las proteínas de la familia Bcl-2³² y la fragmentación del ADN.³³ Las dos vías que llevan a la activación de la apoptosis son la vía extrínseca, a través de receptores de muerte, y la vía mitocondrial o intrínseca.³⁰

Características generales del fruto del mango

Mangifera indica es denominado comúnmente como mango, pertenece al reino Plantae, Phylum Magnoliophyta, clase Magnoliopsida, orden Sapindales, familia Anacardiaceae, género Mangifera. El fruto tiene forma ovoide-oblonga, su peso puede ser es hasta de 1 kg. Está formado por un exocarpo que puede ser de color verde, amarillo y diferentes tonalidades de rosa, rojo y violeta; por un mesocarpo comestible que varía en su grosor, según la variedad y las condiciones del cultivo, y por una semilla de forma ovoide, oblonga, alargada, recubierta por un endocarpio grueso y leñoso con una capa externa de apariencia fibrosa.³⁴

El fruto se originó en el área de Indo-Birmania hace miles de años. Hasta ahora se han determinado cuatro variedades de mango clasificadas de acuerdo a su lugar de origen: variedades procedentes de la India (Mulgoba, Alphonso y Sufiada), variedades procedentes de Indochina y Filipinas (Manila, Cécil, Cambodiana), variedades procedentes de Sudamérica (Madame Francis, Julie, Itamarca) y las variedades procedentes de la Florida (Keitt, Edward, Tommy Atkins, Kent, Irwin, Palmer, Haden).³⁵

Es una fruta tropical catalogada dentro de las más importantes debido a su escala de producción y a su consumo generalizado en muchas zonas alrededor del mundo. Su producción a nivel mundial es superior a los 27 millones de toneladas y es considerado como el segundo cultivo tropical más grande, luego del banano.³⁶

El mango es considerado como un frutal poco exigente con las condiciones de clima y suelo que requiere para su producción, ya que se produce bien en suelos pesados, arenosos, ácidos o alcalinos. La temperatura óptima para el crecimiento y la producción del mango está entre los 24 ºC y 27 °C, y la altitud debe estar por debajo de los 600 msnm, con una estación definida de sequía de 3 meses aproximadamente.³⁷

Características generales del fruto de la manzana

La manzana es una fruta pomácea, a veces alargada o redonda, con pedúnculo corto y numerosas semillas en su interior de color pardo brillante, con un peso que puede variar desde 170 hasta 250 gramos. Su piel es lisa, brillante y puede ser de color roja, amarilla, verde o bicolor, variando también en su aroma y sabor, que puede ir desde el dulce hasta el ácido. La planta que lo produce, el manzano, pertenece al orden Rosales, familia Rosacea, género Malus, y comprende la especie Malus domestica, una de las más ampliamente cultivadas y conocidas.³⁴

Se ha propuesto que el origen de esta planta y su fruto son de una planta proveniente de las montañas de Asia oriental, Malus sylvestris, la cual fue introducida a Europa a través de la península Ibérica y llevada a Norteamérica por los colonizadores europeos.³⁸ En la actualidad, existen más de 7 500 variedades de manzanas; sin embargo, la disponibilidad en el mercado es limitada, y se ofertan comúnmente pocas variedades, que son, también, las más consumidas a nivel mundial: Gala, Golden Delicious, Granny Smith, Pink Lady, Red Delicious, provenientes de países como Estados Unidos, Chile, Argentina, Brasil, Uruguay y España.³⁹

Su producción mundial está por encima de los 55 millones de toneladas, y el principal productor en el mundo es China, seguido de los Estados Unidos, Francia, Alemania, Turquía, Rusia, Italia y la India. En América Latina, los principales productores son Chile, Argentina y Uruguay.³⁹

El árbol del manzano crece en zonas en donde la temperatura puede llegar a ser igual o inferior a cero grados, al menos durante dos meses al año, lo que permite su cultivo a gran escala en todos los países de clima relativamente frío; las necesidades dependen de la variedad. Sin embargo, se ha considerado que es un árbol de fácil adaptación a diferentes climas y suelos, aunque se recomienda los suelos de aluvión, silíceo-arcillosos, pero de regadío o muy frescos y pH entre 4.5 y 9.0.³⁴

Composición de nutrientes y fitoquímicos del mango

Es un fruto reconocido por su alto potencial como alimento funcional, en virtud de su contenido de compuestos bioactivos, como ácido ascórbico, carotenoides, polifenoles, terpenoides, y fibra.⁴⁰ La composición en nutrientes (macronutrientes y micronutrientes) y no-nutrientes varían en su cantidad de acuerdo al genotipo, parte del fruto, estado de madurez y prácticas agrícolas. Sobre la base de la descripción del contenido de macronutrientes de las variedades de mango Haden, Tommy, Atkins y Palmer Ubaa, se demostró que el contenido de lípidos (0.07 a 0.15) y de proteínas (0.50 a 0.64) es bajo por cada 100g/ de peso fresco, y contiene un 15% de carbohidratos totales.⁴¹ Asimismo, estudios del contenido de minerales del mango han reportado que no es una fuente dietaria importante de estos por su bajo contenido.^{41, 42} No obstante, es una fuente importante de carotenoides (1159 a 3000 mg/100 g), y el más abundante es el ß-caroteno y el ácido ascórbico (9.79 a 186 mg /100 g).^{40, 41} Con relación a los compuestos de tipo no-nutrientes, como los compuestos fenólicos, se han identificado en diferentes partes del fruto y del árbol los siguientes: mangiferina, quercetina, ácido gálico, metil galato, ácido digálico, galotanina y ß-glucgalina.^{40, 43}

Composición de nutrientes y fitoquímicos de la manzana

La manzana contiene por cada 100 g de peso fresco 11.4 g de carbohidratos, 2 g de fibra, 144 mg de potasio, 7 mg de calcio, 6 mg de magnesio, 12 mg de fósforo y 12 mg de ácido ascórbico.⁴⁴ La manzana es también una fuente importante de fenoles distribuidos en la piel, la pulpa y las semillas, cuya concentración difiere según la variedad, área de cultivo, tiempo y año de la cosecha. Las manzanas tipo cidra son las más ricas en polifenoles. El contenido total de polifenoles va de 0.01% a 1% y comprende, principalmente, ácidos hidroxicinámicos, dihidrochalconas, flavonoles (glicósidos de quercetina), antocianinas, catequinas, epicatequinas y procianidinas, y estos últimos polifenoles conforman del 63% al 77% del total de polifenoles de la fruta. Además de los polifenoles, la piel de la manzana contiene también cantidades considerables del triterpeno ácido ursólico, 50 mg por manzana de tamaño mediano.^{44, 45}

Actividad quimiopreventiva del mango y sus constituyentes in vitro e in vivo

El contenido de compuestos bioactivos de esta fruta ha llevado a la hipótesis de su potencial capacidad protectora contra enfermedades crónicas como el cáncer, debido a su posible efecto protector en la etapa de iniciación de la carcinogénesis por la presencia de agentes antioxidantes para prevenir o reducir el daño genotóxico.¹² El potencial anticancerígeno de esta fruta se ha demostrado en líneas celulares de adenocarcinoma gástrico (AGS), adenocarcinoma de cérvix (HeLa), de hepatocarcinoma (HepG2), fibriblastos de pulmón (CCD-25Lu) y células metastásicas de cáncer de seno (MDA-MB231),^{46, 47} aunque pocos estudios se han realizado en células de cáncer de colon.

El ácido ascórbico o vitamina C es uno de los compuestos bioactivos presente en el mango, al que se le atribuye propiedades anticarcinogénicas, principalmente por su capacidad antioxidante contra ROS (anión superóxido, peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo, singletes de oxígeno); así como la remoción de RNI para prevenir la nitración de macromoléculas en la célula que alteran procesos de proliferación celular.^{48, 49} Sin embargo, un estudio realizado en una población adulta con edad promedio de 56 años, participantes del estudio Dieta y Salud III del Hospital de la Universidad de Carolina del Norte, entre los años 1998 y 2000, que presentaba al menos un adenoma colorrectal, se encontró que la ingesta total de vitamina C de 415 a 1589 mg/día (OR: 0.05; 95% IC 0.01 a 0.46) o dietaria entre 273 a 656 mg/día (OR: 0.28; 95% IC 0.07 a 1.21) se asoció significativamente con una disminución de la apoptosis en células de la mucosa colorrectal, concluyendo que suplementos de vitamina C podrían estar contraindicados para pacientes con historia de adenoma colorrectal.⁵⁰ Sin embargo, todavía son necesarios estudios prospectivos para verificar y conocer las dosis de vitamina C adecuadas para considerarlo como agente quimiopreventivo en pacientes con cáncer de colon.

Además, estudios in vitro con células de cáncer de colon humano HCT116 sugieren que la vitamina C puede sensibilizar estas células a cisplatina y potenciar la apoptosis inducida por este agente con aumento en la expresión de p53, una fosfoproteína nuclear que tiene función supresora de tumores mediante la regulación de la supervivencia y proliferación celular. La expresión aumentada de esta proteína sucede en respuesta al daño del ADN nuclear debido al estrés oxidativo.⁵¹

Los carotenoides no solo son importantes por su actividad provitamina A, sino por su propiedad antioxidante y su potencial capacidad de reducir el número de ACF en el modelo clínico experimental de CC inducido con el agente químico AOM en ratas Fisher 344, las cuales recibieron jugo de mango al 20% luego de la inyección con AOM. En ese estudio el mango inhibió en un 83% la aparición de focos de criptas aberrantes con respecto al grupo control (recibió AOM, pero no fruta).⁵² Posteriormente, el tratamiento de células de CC humanas con retinol inhibió la migración celular y la invasión celular mediante supresión de la actividad de la enzima fosfoinositol-3-quinasa, también promovió la degradación proteosómica de la ß-catenina.^53,54

Los carotenoides también pueden afectar la expresión de genes, como el de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y el gen de la proteína conexina. La COX-2, una enzima que se sobreexpresa en el 80% de los casos de CC humano y en el 40% de los adenocarcinomas de colon, la cual puede inducir o llevar al daño celular, la transformación de las células normales en neoplásicas, inhibir la activación de la apoptosis vía mitocondrial, favorecer el aumento en la expresión de proteínas anti-apoptóticas, disminuir la expresión del receptor de muerte TRAIL-DR5, incrementar la invasión, adhesión celular y angiogénesis.⁵⁵ Igualmente, las conexinas son proteínas de transmembrana que permiten uniones estrechas entre células para su comunicación intercelular y afectan la proliferación celular, cuya expresión puede llevar a una reducida comunicación intercelular y alteración de la proliferación celular.

Se ha propuesto que la asociación entre el alto consumo de estos o de alimentos ricos en carotenoides y la disminución en la incidencia del cáncer observado en estudios epidemiológicos se podría explicar por la interacción genes-carotenoides a través del receptor nuclear del ácido retinoico, inhibición del factor de transcripción nuclear kappa B, modulación de la vía Akt y ERK.⁵⁶

Otro de los fitoquímicos al cual se le atribuye propiedades quimiopreventivas del mango es mangiferina (1,3,6,7-tetrahudroxantona-C2-beta-D-glucósido), un derivado de xantona y C-glucosilxantonas ampliamente distribuido en plantas.^{57, 58} Se ha demostrado en el modelo clínico experimental de CCn en rata wistar inducido con AOM que mangiferina al 0.1% inhibió en un 60% la aparición de lesiones preneoplásicas y de ACF en comparación con el grupo que recibió solo AOM (control). Adicionalmente, el suministro de este compuesto al 0.1% en la fase de iniciación redujo en un 47.3% y 41.8% la incidencia y multiplicidad de neoplasmas inducidos con AOM en colon con respecto al grupo control. Además, a nivel celular, mangiferina redujo la proliferación de células de la mucosa de colon entre el 65% y el 85% con respecto al grupo control.⁵⁸

En cuanto a la quercetina, es un polifenol que pertenecen a la clase de los flavonoides y que ha recibido gran atención como compuesto bioactivo, particularmente como agente quimiopreventivo en diferentes tipos de cáncer, incluido el CC mediante la detención del ciclo celular, inducción de apoptosis (activación de las caspasas 3, 7 y Bax), modulación de vías de señalización como AKT, ERK y JNK; inhibición de la activación del factor transcripción nuclear-kappa B, bloqueo de la vía de señalización del factor de crecimiento epidermal (EGFR) y del factor de crecimiento endotelial vascular (VEFR).^{10, 59, 60}

Finalmente, a partir de fracciones enriquecidas de polifenoles y jugo de mango de las variedades Francis, Kent, Ataulfo, Tommy Atkins y Haden, se demostró que extractos de las variedades Ataulfo y Haden, correspondientes a las de mayor contenido en fenoles y mejor actividad antioxidante, inhibieron en un 72% la proliferación de células de adenocarcinoma de colon humano SW480, pero no afectaron la línea de células de colon no cancerígenas CCD-18Co. Es un efecto antiproliferativo asociado con la detención del ciclo celular en la fase G2/M, disminución en la producción de ROS y aumento en la expresión de transcriptos de ARNm correspondientes a biomarcadores de la apoptosis (Fas, caspasa-8, Bax, Bim) y reguladores del ciclo celular.⁴⁷

Actividad quimiopreventiva de la manzana y sus constituyentes in vitro e in vivo

En los últimos años, se ha demostrado que la manzana (Malus sp), fracciones enriquecidas con sus fitoquímicos constituyentes, así como productos derivados de esta, poseen un amplio espectro de funciones potencialmente quimiopreventivas contra el CC.

El efecto supresor a nivel de la iniciación se ha observado con extractos acuosos de manzana que reducen significativamente la expresión del ARNm y de la actividad de la enzima Cyp1A en células de CC humano Caco-2.⁶¹ Posteriormente, el tratamiento de células de adenocarcinoma de colon HT29 con una fracción rica en polifenoles de manzana por 24 h mostró un aumento de 1.6 a 2.1 veces en la expresión de las enzimas glutatión S-transferasa-1 y 2, y glutatión S-transferasa microsomal-2.⁶² En cuanto a la capacidad antioxidante, extractos ricos en polifenoles de manzana han demostrado proteger las células Caco-2 de la citotoxicidad inducida por H₂O₂.⁶³

Uno de los blancos de fracciones y constituyentes de esta fruta para evaluar su efecto bloqueador de la promoción o progresión del cáncer es la enzima proteinquinasa C (PKC). El tratamiento de la enzima aislada de células HT29⁶⁴ o de las células metastásicas de cáncer de colon SW620⁷ con fracciones ricas en procianidinas resultó en una inhibición del 70%. Particularmente, en el caso de las células SW620, se observó una consecuente disminución en la biosíntesis de poliaminas y activación de la apoptosis. La inhibición de la biosíntesis de las poliaminas en las células SW620 se debe a una reducción en la actividad de la enzima ornitina descarboxilasa (ODC) y, paralelamente, la acumulación de N1-acetilpoliaminas por aumento de la vía catabólica y disminución de la concentración intracelular de poliaminas, asociado a un aumento en la expresión de los receptores de muerte celular TRAIL-DR4/TRAIL-DR5 y reducción de la actividad de la enzima HDAC, favoreciendo el evento epigenético de la acetilación de promotores del ADN que van a beneficiar la expresión de genes involucrados en la apoptosis.⁸

El efecto antiproliferativo se ha comprobado también en células HT29,⁶⁴ LT97,⁶⁵ SW620^7-9 y SW480⁹ expuestas a mezclas o jugos de manzana con polifenoles de bajo peso molecular (Flavan-3-ol mono y dímeros) o de procianidinas, obteniéndose un efecto inhibidor en el crecimiento celular dos veces mayor en el extracto rico en procianidinas con respecto al otro, así como un aumento en el número de células hipodiploides (fase Sub G1) y una acumulación en la fase G2/M después de 24 y 48 h de tratamiento, efecto asociado con la activación de la caspasa-3.

Además de los estudios in vitro, los modelos de carcinogénesis experimental del cáncer de colon química o genéticamente inducido han permitido evaluar la eficacia quimiopreventiva in vivo, previamente observada en los ensayos con las líneas celulares mencionadas. Los productos de la manzana que se han evaluado en este modelo son el jugo turbio y clarificado de manzana, extracto enriquecido de polifenoles, fracción enriquecida de procianidinas y fracción de pectina.^66-74

La propiedad quimiopreventiva del jugo turbio (polifenoles 39.3 a 40.7 mg y pectina 88 a 91.4 kg/peso corporal/día) y clarificado (polifenoles 37.9 mg y pectina 22.6 kg/peso corporal/día) de manzana fueron evaluados y comparados en rata F344 durante ocho semanas ad libitum después de inducir el CC con el agente 1,2-dimetilhidrazina (DMH).⁶⁶ En ese estudio se observó que el jugo turbio de manzana disminuyó en un 19% la aparición de ACF, en un 72% la antiproliferación de células neoplásicas y en un 72% el daño genotóxico con respecto al jugo clarificado.⁶⁶ La diferencia del efecto entre estos dos tipos de jugos puede ser atribuida a una alta concentración de procianidinas (60%) presente en el jugo turbio.^{67, 68} El efecto protector de la pectina de manzana se confirmó en ratas Donryu que recibieron un 20% de pectina en el alimento posterior a la inducción del CC con AOM, la cual redujo en un 75% y un 72% la incidencia y multiplicidad de carcinomas, respectivamente. Adicionalmente, en este modelo se observó una significativa reducción en el peso corporal, a pesar de que consumieron la misma cantidad de alimento que el grupo control, sugiriendo que el fuerte efecto preventivo de la pectina contra el CC podría ser un efecto transitorio y atribuido al metabolismo de la flora bacteriana intestinal.⁷⁰ Con relación al potencial quimiopreventivo de procianidinas en cáncer de colon, este fue demostrado por Gossé et al.,⁷ quienes suministraron ad libitum en agua una fracción enriquecida de procianidinas (78.4%) a ratas Wistar que recibieron inyección de AOM para inducir el CC, reduciendo en un 50% la aparición de ACF con respecto al grupo control. Un resultado similar, reducción de ACF, se observó en ratas que fueron alimentadas con 5 o 10 g de manzana/día durante 13 semanas luego de la inducción del CC con DMH; sin embargo, el efecto no fue gradual. La disminución en el número de ACF fue significativamente menor en los animales que recibieron 5g de manzana/día, pero no en el grupo que recibió el doble.⁷⁰

El modelo de carcinogénesis de colon inducido con agentes químicos como DMH y AOM representan la carcinogénesis esporádica,^{81, 82} mientras que la condición hereditaria de poliposis adenomatosa familiar en colon (FAP), relevante en individuos portadores de la mutación en el gen Apc en la línea germinal, se reproduce con el modelo murino C57BL/6- Apc^Min.⁸³ Con este modelo murino FAP, se ha evaluado el efecto quimiopreventivo de jugo turbio de manzana (14 mg polifenoles/ peso corporal/día) y una fracción enriquecida de polifenoles (70 mg/peso corporal/día), ambos suministrados ad libitum por 10 semanas, produciendo una reducción del 38% y 40%, respectivamente, en el número de adenomas.^{74, 75} Recientemente, se reportó que el extracto de la manzana anurca (60 µumol/l) suministrado a ratones Apc^Min ad libitum en agua, combinado con una dieta tipo occidental o dieta balanceada para estos animales, redujo en un 35% y 42%, respectivamente, el número de pólipos adenomatosos, incrementó la actividad antioxidante en el colon, redujo la peroxidación lipídica y disminuyó el nivel de metilación del ADN con respecto a los animales tipo silvestre que recibieron este tipo de alimentación, pero no el extracto de manzana.⁷⁵ Lo anterior apoya el concepto de la capacidad protectora contra el CC de la mezcla de fitoquímicos presentes en la manzana, como un posible agente quimiopreventivo, particularmente en población con alto riesgo.


Conclusiones

El mango y la manzana son fuente importante de fitoquímicos, micronutrientes y no nutrientes a los cuales se les atribuyen propiedades preventivas del cáncer de colon que pueden suceder, principalmente, mediante mecanismos antioxidantes, alteración del ciclo celular, antiproliferación celular y apoptosis, tal como se ha demostrado en líneas celulares de adenocarcinoma y metastásicas de colon, efectos que se han confirmado y comprueban el potencial quimiopreventivo en modelos con animales de carcinogénesis clínica experimental. A pesar de que tanto el mango como la manzana son frutas ampliamente distribuidas en el mercado agroindustrial mundial, forman parte de la dieta humana y son consumidas por gran parte de la población mundial, es importante promover y enfatizar el consumo y productos de estas frutas para la prevención de este tipo de cáncer, el tercero en mortalidad a nivel mundial. Sin embargo, aún se requieren más y nuevas investigaciones de los extractos, fitoquímicos y productos consumibles del mango y la manzana a nivel in vitro, in vivo y humanos para considerarlos como parte de una estrategia de prevención del cáncer de colon esporádico y hereditario.


Reconocimiento

Este trabajo (Proyecto 46-1-390) se deriva del apoyo del Programa de Sostenibilidad de la Vicerrectoría de Investigación de la Universidad de Antioquía, que recibió el Grupo de Alimentación y Nutrición Humana CC9889E01454 (2009-2011).


Conflicto de intereses

Las autoras declaran que no existió conflicto de intereses durante la elaboración del presente trabajo.

Bibliografía del artículo
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