PEHO syndrome and PEHO-like syndrome. Rewiew

Abstract
PEHO syndrome (progressive encephalopaty with edema, hypsarrhythmia and optic atrophy) is a rare neurodegenerative disorder, with onset within the first months, with hypotonia, oedema, convulsions, psychomotor retardation, described in 1991. The follow-up is severe and they usually die early. In 1993 are established the clinical criteria for the PEHO syndrome and is identified the PEHO-like syndrome on the basis of the neuroradiological findings, because clinical features and neurophysiology, with nuances, are basically the same. The first and most of the patients described with PEHO and PEHO-like syndromes are from Finland. From 1995 some patients are from different countries. The disorder was of equal severity in males and females. The presence of family cases shows a probable autosomal recessive inheritance. Extensive investigations failed to establish an alternate cause for their clinical and neuroimaging findings. It is suggested that increase of CSF levels of nitric oxide and decrease of concentration of insulin-like growth factor-1 are involved in the pathologia of the disease. The PEHO and the PEHO-like syndromes have different neuroradiological findings, infratentorial the first and supratentorial the second. Both syndromes evolve with progressive encephalopathy, neuropathy, autonomic disorder and epilepsy. The above suggests that both constitute two variants of one neurobiologicum continuum.

Key words
cerebellar atrophy, optic atrophy, progressive encephalopathy, infantile spasms, dysmorphic features

Artículo completo
Introducción

En 1991, Salonen et al.¹ describen en 14 pacientes (8 mujeres y 6 hombres) de 11 familias finlandesas un síndrome caracterizado por una encefalopatía progresiva, de comienzo muy precoz, que cursa con hipotonía grave con reflejos musculares profundos exagerados, espasmos con hipsarritmia resistentes a la medicación, retraso mental profundo, desarrollo gradual de atrofia óptica, considerable edema especialmente de extremidades, que denominan como síndrome PEHO (SP), para el que sugieren una herencia autosómica recesiva.

En 1993, Somer² estudia 21 casos, 7 proceden del trabajo inicial¹ y 14 han sido seleccionados, atendiendo a los signos y síntomas citados en aquel, de clínicas de genetistas, neuropediatras y de 15 instituciones finlandesas para retrasados mentales. Tras un análisis minucioso de la semiología clínica, estudios de neuroimagen y exámenes neurofisiológicos establecen los criterios necesarios, los criterios de apoyo y los criterios de exclusión del SP (Tabla I). Estos criterios los cumplen 10 de los 21 pacientes seleccionados. Los 11 casos restantes, a pesar de presentar un cuadro clínico similar, son excluidos del SP, por los estudios oftalmológicos y neurorradiológicos y los incluye en un nuevo síndrome que denomina PEHO-like (SP-like).







Tras las primeras publicaciones finlandesas, que han ido perfilando los diferentes aspectos neurológicos, oftalmológicos, neurorradiológicos, neurofisiológicos y neuropatológicos del SP,^1-5 han ido apareciendo otras que consideran aspectos patogénicos,^6-8 o aspectos exclusivamente neurorradiológicos.^20,21 Los primeros pacientes no finlandeses se publican en 1995 en Argentina⁹ y Japón¹⁰ y, posteriormente, en los países citados^{13, 22} y en Canadá,¹¹ Inglaterra,¹² Hungría,¹⁴ Holanda,¹⁵ Turquía,¹⁶ Australia,¹⁷ España¹⁸ y Suiza.¹⁹ El SP-like también ha sido considerado junto con el SP en el trabajo finlandés de identificación² y en Australia¹⁷ e, individualmente, en Inglaterra,¹² Escocia,²³ Italia ²⁴ y Francia,²⁵ aunque este último caso es dudoso.



Aspectos generales

Incidencia. Es difícil establecerla dada la escasa divulgación del SP. Se ha estimado en 1 por cada 74 000 recién nacidos en Finlandia.² No se puede situar en los países en los que se han descrito casos aislados^11,13,16-21 o en series pequeñas,^{7,10,12,17,22} pero sí se puede decir que no es exclusiva de ningún grupo étnico (finlandeses, latinos, flamencos, húngaros, turcos, japoneses, anglosajones). Pensamos que, a pesar de su rareza, el SP está infradiagnosticado y, posiblemente, incluido como síndrome de West de evolución catastrófica.

Sexo. Ambos sexos pueden estar afectados, sin diferencias significativas entre uno y otro, considerando los casos descritos en general, aunque existan pequeñas diferencias, a favor de uno u otro en series diferentes.^{1, 2, 10, 22}

Edad de comienzo. Aunque en algunos casos no se hayan percibido signos o síntomas en el recién nacido, en la mayoría se observa una discreta o moderada hipotonía generalizada y, a veces, somnolencia o trastornos alimentarios⁵ e, incluso, en 1 caso, crisis generalizadas.² Habitualmente, las primeras manifestaciones se observan entre las 2 semanas y 3 meses, y los otros síntomas y signos, que caracterizan el síndrome, van apareciendo progresivamente.^1-5 En un alto porcentaje de SP-like, algunos signos y síntomas están presentes desde el primer día de vida.^12,17

La edad al diagnóstico oscila entre 1.6 y 12.9 años, lo que indica que, si para diagnosticar una enfermedad rara hay que pensar en ella, en el SP se piensa poco.

Etiopatogenia. Los antecedentes obstétricos no se consideran responsables de los SP y SP-like, aunque algunos niños han presentado discretas incidencias al nacer, que no justifican la gravedad del síndrome que han desarrollado con posterioridad. Dos embarazos se han complicado al final de la gestación por ligera hipertensión y edemas maternos sin repercusión sobre la motilidad fetal;² tres con presentación distócica; nacieron 2 por cesárea, operación que se realizó en otros 2; 1 nació a las 37 semanas de gestación; 2 con índice de APGAR bajo necesitaron administración de O2 por breve tiempo; los 8 restantes presentaron un APGAR de 8 a 10.² Otro niño nacido por cesárea, a las 37 semanas, con microcefalia y talla muy inferior a su gemelo sano, desarrolla la semiología del SP en las primeras semanas.¹⁷ En ninguno de los niños que han sufrido estas circunstancias, se puede poner en relación con ellas la gravedad del cuadro sufrido con posterioridad y que presenta el fenotipo de SP. En relación con el SP-like, las incidencias obstétricas son más frecuentes y plantean serias dudas sobre el papel que han podido desempeñar en la evolución del síndrome, e incluso en su génesis, aun teniendo en cuenta la presencia de las características fenotípicas de aquel. De los 4 casos de Chitty et al.,¹² dos hermanas afectadas nacieron por cesárea, la primera por presentación distócica, la segunda electiva a las 38 y 37 semanas de gestación respectivamente; los otros dos pacientes, niño y niña, con discreto bajo peso para su edad gestacional; en ninguno de ellos estas incidencias justifican la semiología clínica propia del SP-like, que se instaura durante el primer mes. Mayores dudas plantean los casos 4 y 5 de Field et al.,¹⁷ gemelas homocigotas nacidas tras embarazo complicado por grave preeclampsia a las 34 semanas de gestación, por cesárea urgente, con índice de APGAR muy bajo y con la necesidad de reanimación. Por último, se ha descrito 1 caso de hidranencefalia²⁵ y semiología compatible con SP-like, pero cuyo diagnóstico, a pesar de los rasgos dismórficos, plantea serias dudas por los antecedentes de encefalopatía hipóxico-isquémica. De esta revisión se deduce que las incidencias obstétricas en el SP y, sobre todo, en el SP-like son más frecuentes que en la población normal. Es difícil discernir si las incidencias son casuales o debidas a la falta de colaboración para nacer de un feto afecto. En la primera opción, no se sabe si las incidencias pueden facilitar o no la eclosión, desarrollo o curso evolutivo de los síndromes. En la segunda, justificaría los problemas planteados en el nacimiento. Sea lo que fuere, la casi totalidad de autores se pronuncian por no darle importancia a lo sucedido durante el parto con relación a los síndromes.
Todos los pacientes han sido objeto de una investigación minuciosa, más o menos exhaustiva, según el autor, para descartar cualquier agente causal, infeccioso o neurometabólico conocido. En sangre se han investigado infecciones prenatales, hemograma, bioquímica general, EAB, aminoácidos, creatininas, lactato, piruvato, amoníaco, ácidos orgánicos, ácidos grasos de cadena larga, catalasa, plasminógeno, ácido fitánico, 7-dihidrocolesterol, biotinidasa, cobre, ceruloplasmina, aminoácidos, enzimas lisosomiales en leucocitos, transferrinas, ácido pipecólico, aciltransferasa, transferrinas.^{1,2,4,7,10,17,18,22} En la orina, se han analizado aminoácidos, ácidos orgánicos, glucoproteínas, glucolípidos y glucosaminoglicanos, arilsulfatasa, ácido orotico, oligosacáridos, ácidos orgánicos.^{1,2,7,10,17,18,22} En LCR, se han determinado células, proteínas, glucosa, lactato, piruvato, purinas/pirimidinas. En varios pacientes se realizaron biopsias de piel, conjuntiva y rectal¹ para detectar material de depósito que fuera negativo. Una biopsia muscular mostró atrofia de ambos tipos de fibra, preferentemente tipo II. Una biopsia nervio sural fue normal.⁵ Los cariotipos realizados fueron normales excepto un caso que mostró un mosacismo,⁴⁶ XY//47, XXY diagnosticado prenatalmente por amniocentesis efectuada por hidramnios y sospecha de hidrotórax en el feto.¹

Se ha postulado la hipótesis de que la producción de óxido nítrico (NO), implicado en los mecanismos de la actividad crítica y neurodegeneración, está activada en el SP y en el SP-like.⁷ Además, se ha estudiado el factor de crecimiento insulina-like 1 (IGF-1) miembro de la familia de genes de la insulina que estimula la proliferación y diferenciación celular durante el desarrollo fetal y posnatal. El gen IGF-1 ha sido localizado en el cromosoma 12 y el gen para el receptor IGF-1 está en el cromosoma 15. Existen proteínas ligadas a IGF-1 (IGFBP-1) para modificar por formación de complejos la vida media de acción del IGF-1. El estudio en LCR de la concentración de IGF-1 e IGFBP-1 ha demostrado concentraciones de IGF-1 significativamente más bajas en pacientes con SP y otros tipos de degeneraciones cerebelosas que en los grupos de SP-like y control. La concentración de IGFBP-1 era similar en todos los grupos. Estos hallazgos demuestran que el IGF-1 es fundamental para la supervivencia de las células cerebelosas, preferentemente células granulares y de Purkinje.⁶ Se ha inferido que la IGF-1 en el cerebro puede prevenir el daño neuronal mediado por NO, por su importancia en el desarrollo cerebral temprano, mielinización y neuroprotección. La determinación de los niveles, en líquido cefalorraquídeo, de IGF-1 están reducidos en SP y los niveles de nitrito/nitrato están considerablemente elevados en SP y SP-like, aunque no se relacionan con la edad, ni con la atrofia cerebral. El déficit de producción de IGF-1 posiblemente refleja la neurodegeneración subyacente, en parte selectiva a las células cerebelosas, preferentemente granulares y de Purkinje, que son más susceptibles que otras a la neuroprotección de la IGF-1. El incremento de la producción de NO probablemente refleja la actividad crítica o neurodegenerativa. Estas alteraciones en la IGF-1 y NO pueden ser causa, pero también consecuencia, del proceso neurodegenerativo.^6-8

Genética. La presencia de hermanos y otros familiares afectados de ambos sexos en varias series sugieren una herencia autosómica recesiva.^1,2,10,22 Se ha encontrado consanguinidad parental en dos familias.^17,22 Además, en 2 familias tenían parientes muy lejanos;² en una familia, los 4 abuelos del niño afectado nacieron en una comunidad rural casi inhabitada y, en otra, los bisabuelos procedían de una pequeña localidad¹⁷ y es muy probable que hubiera una cierta consanguinidad lejana. Se descarta categóricamente una herencia ligada a X, basándose en: 1) las familias con varones y mujeres afectadas no muestran diferencias con relación a la gravedad de la enfermedad; 2) ninguno de los hermanastros maternos de pacientes con SP de diferentes familias estaban afectados.² La uniformidad de los hallazgos clínicos, NI y neuropatológicos sugieren un defecto común, probablemente un gen más común en Finlandia que en otros países.² Los primeros casos de SP-like no tenían antecedentes familiares y se sugería un trastorno del desarrollo prenatal² pero, posteriormente, la publicación de 2 hermanas²³ y otros 2 hermanos en una serie de 4¹² aboga también por una herencia autosómica recesiva.

Recientemente, se ha encontrado, en un niño de padres consanguíneos con un posible diagnóstico de SP, una nueva delección 2q14.1-q14.2, aunque la misma delección se ha encontrado en su padre y hermano que tienen fenotipo normal. Se sugiere que la delección coincide en un niño afectado de SP con un trastorno recesivo independiente en familia consanguínea, o que la delección puede enmascarar un alelo recesivo.²⁶



Aspectos clínicos

Son muy amplios y variados. Se revisan los casos descritos de SP y SP-like con arreglo a los criterios establecidos en 1993. Los resultados de esta revisión se recogen en la tabla 2. La secuencia evolutiva de los diferentes signos y síntomas varía de un caso a otro.








* Trastornos del tono. Es uno de los criterios obligatorios para el diagnóstico. Una discreta hipotonía se aprecia desde los primeros días de vida, habitualmente entre las 2 semanas y los 3 meses,^{1-4,8-11,13,14,17,18} que es cada vez más notable. Posteriormente, aparece espasticidad en los miembros con extensión en los inferiores y flexión en los superiores, hiperreflexia muscular profunda, clonus aquíleo y reflejo plantar en extensión entre los 18 meses y 4 años^1-3,10,14,18 y, en algunos casos, movimientos involuntarios atetoides.^2,10,18 La espasticidad de miembros puede estar ya presente desde los 6 meses¹ y coexistir con hipotonía axial que, con posterioridad, cede en muchos y postra al paciente en opistótonos.

En el SP-like, se observa una evolución similar a veces más lenta^3,25 o más rápida.^12-23

Retraso psicomotor

Muchos de los enfermos con SP son considerados normales al nacimiento^1,3 e, incluso, algunos comienzan a sonreír y mantienen contacto visual con la madre, pero muy pronto la mirada se hace errática, el contacto visual se pierde y aparecen movimientos nistagmiformes.¹ La regla es, considerada criterio diagnóstico necesario, que los síntomas que caracterizan al SP comiencen a aparecer durante el primer mes. El desarrollo psicomotor está comprometido desde el principio y claramente manifiesto a los 3 meses.^1-3 Son pocos los niños que consiguen el control de la cabeza para perderlo de inmediato. Ninguno logra cumplir los hitos psicomotores del primer año ni conseguir el lenguaje.^1-4,8-11 Todos ellos terminan postrados con escasos movimientos, sin más comunicación con el entorno que alguna sonrisa a los padres o cuidadores. Algunos permanecen en estado vegetativo⁷ con frecuentes infecciones respiratorias y dificultades de deglución que requieren alimentación por sonda, a veces gastrostomía,^10,17,23 y atenciones multidisciplinarias hasta el éxitus. Este sucede entre los 18 meses¹ y la pubertad,^3,17,19 generalmente por neumonía por aspiración. ^17,19

La evolución del desarrollo psicomotor en el SP-like es muy similar y el fallecimiento acontece entre las 10 semanas¹² y la pubertad, habitualmente una edad media inferior a la del SP.^12,17

Crisis epilépticas. Es un criterio obligatorio para el diagnóstico. Comienzan en el 40% al 50% de los pacientes¹⁵ antes de los espasmos infantiles habitualmente en el primer mes;^1-3,5 un caso el primer día² con sacudidas de miembros,^5,6,7 movimientos oculares,⁷ posturas tónicas de miembros, movimientos repetitivos en un miembro, crisis de sobresalto,⁴ crisis generalizadas^6,17 o focales resistentes a los FAE.⁴ Entre los 2 y 11 meses (X:5 m),^1-3 aparecen los espasmos infantiles, que en todos los pacientes están precedidos por otros síntomas neurológicos. Los espasmos infantiles simétricos,⁴ a veces con desviación de la mirada, en flexión o extensión⁴ aislados²² o en salvas^{1,2,4,10,18,22} y varias salvas en el día, suceden preferentemente al despertar, aunque también en sueño.⁴ Los espasmos infantiles son refractarios o presentan una mejoría parcial a nitrazepam (NZP) o valproato (VPA) y se observa mejoría transitoria de semanas a meses al tratamiento con ACTH^4,10,22 y vigabatrina.¹⁸ Los espasmos infantiles desaparecen a los 2 años²² y dejan paso a otro tipo de crisis epilépticas, ausencias atípicas y crisis tónicas, similares a las observadas en el síndrome de Lennox-Gastaut.⁴ A partir de los 3 años, aparecen crisis mioclónicas y, posteriormente, crisis parciales complejas de tipología diversa, crisis de apnea, enrojecimiento de facies, clonías o contracturas faciales, extensión de extremidades, etcétera. Las crisis son habitualmente refractarias a los FAE, tratamiento hormonal, biotina y piridoxina, aunque algunas tienen períodos de remisiones transitorias⁴ y muy pocas se controlan en la pubertad.¹⁰

Los mismos tipos de crisis y refractariedad se observa en el SP-like.^2,12,23

Alteraciones oculares. Son muy precoces y muy variables en su edad de comienzo. Desde el primer mes de vida, se observan con frecuencia oscilaciones oculares hacia los lados o hacia arriba con estrabismo ocasional,¹ y es imposible la fijación ocular.^1-4,7,22,27 La palidez de papila se aprecia a partir de los 6 a 8 meses de edad^10,17 y la atrofia óptica entre los 10 meses y 3 a 4 años.^{1-3,7,10,17,18}

En el SP-like, la variabilidad en la edad de aparición es incluso mayor. En un caso fue comunicada la atrofia óptica al nacimiento¹² y, en otro, a los 6 años.¹⁷

Rasgos dismórficos. Presentes desde el nacimiento o poco después, son muy característicos, pero no específicos. A pesar de ser uno de los hallazgos reseñados como característicos en la descripción inicial del síndrome¹, en los criterios diagnósticos se inscribe dentro de los criterios de apoyo,² por no estar presente o haber pasado inadvertido en todos los casos.^1,2 El fenotipo que presenta es bastante característico. La cara es alargada, con frente estrecha, aplanamiento lateral, epicantus, nariz corta con narinas en anteversión, boca abierta, hipertrofia gingival,^1-3 mandíbula inferior caída y mentón huido.^1-4,7,18,22 El edema facial se traduce por anchas mejillas y lóbulos de las orejas prominentes. Todos estos rasgos le dan a la cara un aspecto muy característico en forma de pera.^1,2 Muchos de ellos se asocian con la flacidez, edema y desarrollo de la microcefalia.² El tronco y preferentemente las extremidades, manos y pies, están hinchados durante los primeros años de la vida.^{1-3,11,13,14,17} En algunos pacientes, los edemas permanecen y, en otros, desaparecen primero de la cara y después de los miembros.² La desaparición se ha relacionado en algunos casos con la supresión del tratamiento de ACTH² recomendado para los espasmos infantiles. En la evolución, las extremidades adelgazan pero, con frecuencia, permanece la blandura del tejido subcutáneo. Los dedos aparecen puntiagudos no solo por el edema de las falanges proximales, sino también por el estrechamiento de las falanges distales que se acentúan más con la edad. La cara también se estrecha progresivamente mientras permanecen protruyentes los lóbulos de las orejas. La boca permanece abierta y, por debajo del labio superior delgado y arqueado, sobresalen los caninos.¹ Se sugiere que el mecanismo de producción de los edemas permanece desconocido,^1,17 aunque pensamos que puede deberse a una disfunción autonómica.

El peso y la talla al nacer eran normales, así como el perímetro craneal, excepto en dos que tenían una microcefalia.^2,17 La talla y el perímetro craneal desaceleran su crecimiento para estar por debajo de 2.5 DS a los 2 años o antes.^2,5,8,18 Los pacientes también adelgazan sensiblemente.
Los hallazgos faciales y edemas en extremidades de los pacientes con SP-like son muy similares a los del SP, quizás con mayor variabilidad temporal en la aparición de los síntomas. En algunos casos, la microcefalia es muy temprana^2,12,23 y puede estar presente ya desde el nacimiento,² y, en otros, ser más tardía.^12,17



Estudios neurofisiológicos

EEG. Poco son los casos que presentan un EEG normal en las primeras semanas o meses.^4,15 La mayoría muestran anomalías desde las primera semanas, que varían desde una actividad de base irregular y lenta de gran amplitud con ocasionales grafoelementos paroxísticos¹ hasta las más diversas anomalías. Un EEG realizado a las 3 semanas de vida mostraba un trazado interrumpido y un paroxismo generalizado durante el sueño,⁴ pero ningún paciente ha presentado un patrón de paroxismos-supresión en vigilia en el período neonatal.^8,15 Entre los 3 y 11 meses (X: 5.8m) se observa un registro hipsarrítmico típico o variante^4,5,9,18,22 que, en algunos casos, era sustituido por complejos punta-onda lentos para reaparecer la hipsarritmia meses más tarde y desaparecer definitivamente con posterioridad.⁴ En el 50% aproximadamente de los pacientes, la hipsarritmia evoluciona, entre los 1.5 y 5.6 años, a paroxismos de complejo punta-onda lentos como los observados en el síndrome de Lennox-Gastaut. Otras veces evoluciona hacia actividad paroxística multifocal.²² Excepcionalmente, la hipsarritmia recurría en la segunda infancia.⁴ Una actividad crítica se ha registrado ocasionalmente y consistía en ondas lentas o complejos onda aguda y onda lenta generalizados, con atenuación de la actividad de base o sin esta.⁴

Los hallazgos en el SP-like son similares,²³ pero un caso presentó un patrón de paroxismos-supresión.²

Potenciales evocados visuales. Están afectados desde edades muy tempranas¹ con aumento de las latencias y disminución de las ondas hasta la extinción entre los 5 meses y los 2 años.^{1-3,6,17,18,20} La evolución en el SP-like es más lenta²⁴ y puede sobrevenir el éxitus antes de que se observe la afectación.

Potenciales evocados auditivos. La audición parece normal en los estados tempranos de la enfermedad, pero comienza a alterarse hacia el final del primer año, con ciertas excepciones; preferentemente, las ondas 3 y 4² hasta la extinción entre los 2.5⁷ y 9 años¹⁰ en 13 de 15 pacientes evaluados. En el SP-like, 2 de los 9 enfermos evaluados presentaron afectación.

Potenciales evocados somestésicos. Eran anormales en 7 de 14 pacientes^{2, 22} con ausencia de las respuestas corticales.² El mismo hallazgo se encontró en 1 de 5 SP-like evaluados.

El electrorretinograma, cuando se ha realizado, ha sido normal.

Velocidad de conducción nerviosa motora. Obtenidas en los nervios mediano, peroneo y tibial estaban disminuidas^4,10 en la mayoría de los casos en que fue explorada en el SP y en 1 de 5 del SP-like. En los pacientes jóvenes, siempre fue normal y comienza a lentificarse a partir de los 2 años. La lentificación se hace cada vez mayor con la edad.² La VCN sensitiva del nervio mediano era normal.⁴

Llama la atención que la hipsarritmia, signo definitorio en la descripción inicial del SP,¹ no figura entre los criterios de Somer.² Entre los otros estudios neurofisiológicos, algunos se consideran criterios necesarios –PEV y ERN– y otros –PEA y PES– de apoyo. Los hallazgos neurofisiológicos demuestran que, además de la afectación cerebral, existe afectación periférica, nervios y cordones, al menos en algunos casos. Quizás el porcentaje de hallazgos positivos hubiera aumentado si los exámenes se hubieran repetido. También, es probable que la afectación periférica sea más tardía que la central y que, en algunos casos, por fallecimiento precoz, no se recojan. Lo lógico es, por los datos objetivos obtenidos, que el proceso neurodegenerativo vaya más allá de la afectación cerebelosa o cerebral.

Neuroimagen. Incluidos entre los criterios necesarios, los hallazgos neurorradiológicos, preferentemente de RM, han sido ampliamente descritos, y hubo uniformidad, con ligeros matices, en los casos publicados.^{1-3,9-11,13,15-22} El signo más relevante es una atrofia progresiva de cerebelo y tronco cerebral. Al nacimiento, sin embargo, la TC y la RMN craneales son habitualmente normales y los estudios seriados^1-3,9 muestran que el inicio y el proceso evolutivo de la enfermedad son posnatales, lo que no excluye categóricamente un comienzo prenatal.⁵ Los hallazgos más tempranos han sido una incipiente atrofia cerebelosa, en TC, con clara conexión entre el 4.º ventrículo, y una cisterna magna ensanchada, a la edad de 4 meses^3,5 y discreta atrofia de cerebelo y tronco cerebral, en RM, a la edad de 5 meses.¹⁸ Se estima que estos hallazgos son ya ostensibles en todos los pacientes al final del primer año, se hacen moderados a los 3 años, y graves, a los 5 años. En estudios seriados,^1-3,9 se ha observado cómo la afectación se inicia en el cerebelo, preferentemente en vermis inferior,^1-3 y compromete, posteriormente, el tronco cerebral. En muchos casos se observa ligera o moderada atrofia supratentorial, de aparición más tardía que la infratentorial, aparentemente no progresiva^2,10,15-17 o lentamente progresiva,³ como en el caso de Huisman et al.,²⁰ en el que la dilatación de los ventrículos es cada vez mayor para compensar la pérdida de tejido cerebral. El patrón giral siempre ha sido normal.³ Se ha observado también hipoplasia del cuerpo calloso^{3,7,16,17,19,20} y, en la evolución, trastornos en la mielinización.^3,18,20 Los estudios post mortem confirman los hallazgos radiológicos establecidos en los criterios clínicos.³ (figuras 1 y 2)












Somer et al.³ encuentran en 9 pacientes, ninguno de ellos con familiares afectados, que la atrofia cerebral, preferentemente supratentorial, era más grave que la atrofia cerebelosa, de comienzo más tardío y curso menos progresivo. Se observan anomalías en los patrones girales y no se encuentran trastornos de la mielinización en ninguno de los 3 casos en que se ha considerado.³ Los hallazgos en este síndrome son menos uniformes, tanto en gravedad como en el tipo de anomalías. Se observó, además de la atrofia supratentorial, que algunos pacientes tienen trastornos de la mielinización^12,23 y engrosamiento²³ o adelgazamiento del cuerpo calloso¹² sin atrofia cerebelosa^12,23 y sin atrofia²³ o con atrofia tronco cerebral,¹² y atrofia cortical preferentemente frontal,²³ que puede confundirse con anoxia prenatal.²³ Estos hallazgos son los habituales en el síndrome PEHO-like.

En 2 casos^19,20 se han obtenido imágenes de tensor de difusión que mostraba edema citotóxico en corteza cerebral y núcleos basales. El análisis cuantitativo de los valores del cociente de difusión presentaba una grave disminución en la corteza frontal, parietal y temporal próxima a la cápsula interna y el putamen, respetando el lóbulo occipital. Los valores de la sustancia blanca frontal estaban moderadamente disminuidos y los de la sustancia blanca parietal y temporal eran normales.

En un caso²⁰ se realizó una RM-espectroscópica que mostró una concentración de N-acetilaspartato (NAA) significativamente disminuida en la sustancia blanca de lóbulo parietal y disminución menor en los ganglios basales que mostraban un doble máximo de lactato. Las concentraciones de colina y creatina eran normales en ambas zonas estudiadas. La identificación de una difusión restringida en la corteza, sustancia blanca y núcleos basales combinada con la disminución de NAA (marcador neuronal) de las correspondientes áreas cerebrales y la identificación de lactato indica agresión cerebral aguda. En la evolución, la agresión cerebral se confirma por la correspondiente atrofia.^19,20



Neuropatología

En 1993, Haltia y Somer⁵ describen la uniformidad de los hallazgos encontrados en la autopsia realizada a 8 casos, 3 pacientes del grupo original de Salonen et al.¹ y 5 recogidos de un trabajo posterior de Somer.² De los 8 pacientes dos eran hermanas y otros dos tenían casos familiares, uno con gemelo y otro con dos hermanos afectados por el síndrome, diagnosticados siguiendo los criterios de inclusión del síndrome PEHO.²

Macroscópicamente, se observaba reducción progresiva del peso de la cabeza desde el año y medio hasta los 12 años. El patrón giral cerebral era normal, excepto un caso con giros frontales gruesos, corteza delgada, cuerpo calloso generalmente delgado, ventrículos laterales ligera o moderadamente dilatados, atrofia del tronco cerebral con olivas prominentes y con considerable atrofia cerebelosa, especialmente del vermis, con el árbol de la vida muy destacado, y nervio óptico delgado.

Microscópicamente, muchos pacientes presentaban alteraciones mínimas de la citoarquitectura cortical cerebral sin pérdida neuronal ni gliosis. Los hallazgos histopatológicos más relevantes concernían a la corteza cerebelosa con pérdida neuronal grave de la capa granular interna y la capa molecular estrecha con proliferación de la glía de Bergman.¹ Las células de Purkinje, relativamente preservadas en número, eran de menor tamaño que el habitual, deformadas, con deficiente organización lineal, las dendritas orientadas horizontalmente y los axones proximales que contenían abundantes botones. La sustancia blanca cerebelosa mostraba moderada pérdida de mielina y ligera o moderada gliosis. En la médula espinal, una ligera degeneración de los cordones ventrales y laterales era notable. Las células ganglionares de la retina eran atróficas y los nervios ópticos presentaban grados variables de pérdida de mielina y gliosis. Un nervio sural examinado mostraba una moderada neuropatía axonal. No se observaron anomalías en órganos internos –riñones, hígado, bazo o suprarrenales–, pero en muestras de músculo se observó una moderada atrofia por denervación.

La microscopía electrónica no reveló ningún hallazgo estructural. En la inmunohistoquímica, se ha encontrado una expresión aberrante de la inmunorreactividad para el neurofilamento polipéptido 200-KDa en el pericarion de las células de Purkinje que justifica la desorganización del citoesqueleto de estas células.



Diagnóstico diferencial

El diagnóstico del SP se basa en los criterios clínicos y paraclínicos –NI y estudios oftalmológicos– establecidos.² El diagnóstico diferencial se plantea con síndromes que cursan con algunos de los signos o síntomas incluidos en aquellos.

* Síndrome de West sintomático. Preferentemente, los debidos a infecciones prenatales –toxoplasmosis, citomegalovirus–, enfermedades metabólicas –gangliosidosis, aminoacidopatías– enfermedades degenerativas, etcétera. Todas difieren esencialmente del SP por la patología óptica y neuroimagen, características de este.

* Síndrome de Aicardi.²⁷ Se observa en mujeres, casi exclusivamente, y cursa con espasmos infantiles, hipsarritmia fragmentaria alternante, agenesia del cuerpo calloso y lagunas coriorretinianas. Difiere del SP por los hallazgos oftalmológicos y de NI.

* Síndrome PEHO-like. Se ha señalado que las diferencias existentes en las series iniciales^2,3,6 entre el SP y el SP-like eran los hallazgos de NI y la ausencia de atrofia óptica y de antecedentes familiares. Trabajos posteriores han demostrado que en el SP-like la atrofia óptica puede estar presente,^12,23 como los hallazgos de NI, infratentoriales^12,23 y la existencia de familiares afectados, ^12,23 que tendrían también una herencia autosómica recesiva.^12,13 Quizás la diferencia más significativa entre el SP y el SP-like está en la considerable disminución de la concentración de IGF-1 en LCR en el primero.

* Degeneración primaria de la capa granular del cerebelo.²⁸ Los hallazgos neuropatológicos son similares a los del SP, pero la clínica difiere completamente al no estar presente la atrofia óptica, ni las crisis epilépticas y al ser menos grave la deficiencia mental.



Comentarios finales. Los límites del SP y SP-like no están tan bien delimitados como sugirió Somer.² Se ha comprobado que los tres rasgos diferenciales mayores, atrofia cerebelosa, atrofia óptica y ausencia de familiares no siempre se cumple, y la atrofia cerebelosa es la más confiable. En ambos existe:
1. Afectación cerebral, preferentemente infratentorial en el SP y preferentemente supratentorial en el SP-like, como se observa en NI, que justifica las crisis epilépticas, los trastornos tónico-posturales y la no obtención de logros psicomotores.

2. Afectación de nervios, preferentemente pares craneales –óptico y auditivo– y periféricos, puesto de manifiesto por los PE y la VCN. La frecuencia de esta afectación está en relación con la edad en que se realiza la exploración y es más prevalente en el SP que en el SP-like.

3. Probable disfunción autonómica, que está presente en los edemas y disfunción del aparato digestivo.
4. Progresividad muy rápida y grave, aunque variable en la aparición de signos y síntomas, logrando en pocos casos algún avance psicomotor, con regresión posterior, y ausencia de ellos en la mayoría, con muerte temprana o permanencia en estado semivegetativo o vegetativo, que persiste durante años, hasta el éxitus.

5. Probable herencia autosómica recesiva, por la presencia de casos familiares y consanguinidad en otros.

6. Estos síndromes deben ser considerados en los niños con una encefalopatía epiléptica, preferentemente con espasmos infantiles e hipsarritmia (figura 3), con grave y precoz deterioro del desarrollo psicomotor, rasgos dismórficos y sin causa que lo justifique.








Hay autores que postulan que existe un “verdadero SP”^6-8 y un SP-like que constituye un grupo heterogéneo de etiología subyacente no común, y otros autores que consideran el SP y SP-like variantes de un mismo síndrome.¹⁷ Nosotros, basándonos en los datos comentados, creemos que el SP y SP-like forman parte de un continuum neurobiologicum que cursa con encefalopatía, neuropatía, disfunción autonómica y epilepsia progresiva con afectación preferente infratentorial o síndrome de Salonen-Somer, como ha sugerido Caraballo et al.,²² o afectación preferente supratentorial o síndrome de Somer. Es difícil discernir si se trata de dos entidades o dos variantes de un mismo proceso. Solo el hallazgo de un marcador molecular o bioquímico podrá delimitarlo.

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