Neonatal thrombocytopenia and pregnancy induced hypertension

Abstract
Thrombocytopenia in neonates occurs due to various causes and pregnancy induced hypertension has been implicated as one of the maternal conditions among the etiology. The frequency and severity of thrombocytopenia vary. Severity of thrombocytopenia may influence the morbidity, warrant intervention and rarely may lead to life threatening hemorrhages. A better understanding of thrombocytopenia due to this etiology helps optimizing the care. In the present review author discusses the frequency, mechanisms, severity, characteristics and natural course, and management options of neonatal thrombocytopenia due to hypertensive disorders of pregnancy.

Key words
thrombocytopenia, neonate, preeclampsy, pregnancy induced hypertension, preterm

Artículo completo
Introducción

La trombocitopenia neonatal es un problema clínico frecuente que se atribuye a diversas causas.^1-5 Se informaron tasas de prevalencia del 1% a 5% en todos los recién nacidos y del 22% a 35% entre aquellos que requirieron internación en las unidades de cuidados intensivos. Las tasas de trombocitopenia aumentan a menor edad gestacional.³ La hipertensión inducida por el embarazo (HIE) es una de las patologías maternas que provoca trombocitopenia, especialmente en el período neonatal temprano.^{3, 6-8} Si bien las características y la gravedad de la trombocitopenia neonatal varían según la etiología, las manifestaciones hemorrágicas, como la hemorragia intracraneal, pueden ser consecuencia de la deficiencia plaquetaria debida a cualquier causa.

Se considera HIE cuando la presión sistólica es de al menos 140 mm Hg y la diastólica, de al menos 90 mm Hg, registradas en 2 ocasiones, con intervalo de 6 horas en el período prenatal. El diagnóstico de HIE leve, moderada y grave se basa en una serie de criterios establecidos durante el período prenatal luego de las 20 semanas de gestación.⁹ En los recién nacidos en término de mujeres con HIE es rara la aparición trombocitopenia, mientras que los prematuros tendrán un bajo recuento de plaquetas, aun en ausencia de factores adicionales de riesgo.^{5-8, 10}

La trombocitopenia neonatal se produce con mayor frecuencia (38%) en hijos de mujeres con el síndrome HELLP (anemia hemolítica, aumento de las enzimas hepáticas y trombocitopenia), que actualmente se considera una variante o una complicación de la preclampsia grave y es un factor significativo de riesgo para la hemorragia intraventricular y las complicaciones neurológicas a largo plazo.^{11, 12} Los recuentos plaquetarios maternos disminuidos producen más retardo de crecimiento en los fetos.¹¹



Frecuencia

Los trastornos hipertensivos complican entre el 5% y el 10% de los embarazos y comprenden cuatro tipos: preclampsia/eclampsia, hipertensión crónica, preclampsia superpuesta a una hipertensión crónica e hipertensión gestacional. La preclampsia se produce en el 3% a 14% de todos los embarazos en el mundo y aproximadamente en el 5% a 8% de los embarazos en los EE.UU.¹³ La enfermedad es leve en el 75% de los casos y grave en el 25%. El 10% se produce en embarazos inferiores a las 34 semanas de gestación. La hipertensión preexistente complica aproximadamente el 3% de los embarazos y la hipertensión gestacional, casi el 6%.¹⁴


Las tasas y la gravedad de la trombocitopenia en los neonatos hijos de mujeres con HIE son variables. Sola MC y col. informaron una incidencia estimada de 1 por 100 recién nacidos vivos y una mayor frecuencia en prematuros.¹⁵ Las incidencias publicadas de trombocitopenia en neonatos hijos de mujeres con HIE varían entre el 9.2% al 38%.^{7, 8, 11, 16, 17} Murray NA informó una incidencia inferior al 0.2% en sangre de cordón umbilical.⁴ La tasa de trombocitopenia fue 4 veces mayor en hijos de mujeres hipertensas en comparación con aquellos de mujeres normotensas (9.2% contra 2.2%).⁷ Engle y Rosenfeld¹⁸ informaron una tasa de trombocitopenia neonatal del 35%, Bhat YR y col.⁸ del 36.1% y Brazy y col.¹⁹, del 36%. La tasa de trombocitopenia grave es de aproximadamente un 20%.^{1, 8, 10, 19}



Mecanismos

La patogénesis exacta de la trombocitopenia en recién nacidos de mujeres con HIE se desconoce.¹⁷ Se cree que la trombocitopenia neonatal se debe a la alteración en la megacariocitopoyesis fetal y a la disminución en la producción de plaquetas,^{7, 20-25} pero se desconoce el mecanismo. La preclampsia y la hipoxia fetal resultante probablemente tengan un efecto depresor directo sobre la proliferación de megacariocitos.²⁰ Los estudios que demostraron que los neonatos con retardo de crecimiento intrauterino tuvieron alteraciones megacariocitopoyéticas significativas, sin evidencias de un aumento en la destrucción plaquetaria, avalan esta hipótesis.^{6, 21}

Otro estudio demostró una reducción sustancial en el número de precursores megacariocíticos en los neonatos con trombocitopenia en comparación con los que no la presentaron.²² Los autores concluyeron que la causa principal de la trombocitopenia es la reducción en la producción de plaquetas que se produce como consecuencia de una disminución en el número de progenitores megacariocíticos. La trombocitopenia en los recién nacidos de mujeres con HIE o con retardo de crecimiento intrauterino probablemente sea consecuencia de la desregulación de la hematopoyesis fetal de los progenitores comprometidos con la línea megacariocítica, más probablemente a nivel de las células madre hematopoyéticas pluripotenciales.

El papel de la trombopoyetina (Tpo) en la fisiopatología de la trombocitopenia se evaluó con las concentraciones plasmáticas seriadas de Tpo y en estudios de médula ósea.²⁵ Los niveles iniciales de Tpo variaron desde indetectables (< 41 pg/ml) a 1 112 pg/ml y no se correlacionaron con la edad gestacional o el recuento de plaquetas. Los neonatos con disminución de los megacariocitos en la médula ósea no tuvieron niveles plasmáticos de Tpo tan elevados como los informados en los adultos. El seguimiento hasta la resolución de la trombocitopenia mostró una disminución en la concentración de Tpo a medida que aumentó el recuento de plaquetas.

La neutropenia, otra alteración hematológica observada en los hijos de mujeres con HIE, está provocada por la disminución de la producción mediada por un inhibidor de la producción de neutrófilos. Se propusieron mecanismos similares para la trombocitopenia asociada.¹⁵ Otros investigadores también propusieron como los mecanismos causales más probables los efectos combinados de la alteración en la formación de megacariocitos y el incremento en la activación plaquetaria mediados por las citoquinas, la Tpo y la interleuquina 6.^{7, 26} Además, recientemente se señaló como mecanismo la alteración en la función plaquetaria, especialmente una menor adherencia plaquetaria en hijos de mujeres con HIE en comparación con los de aquellos de mujeres normotensas.²⁷



Características clínicas

La HIE materna puede provocar trombocitopenia neonatal, definida típicamente como un recuento de plaquetas inferior a 150 x 10⁹/l.⁷ Un feto sano tiene un recuento de plaquetas superior a 150 x 10⁹/l en el segundo trimestre del embarazo y sólo el 2% de los recién nacidos en término tienen trombocitopenia al momento del nacimiento. En los hijos de mujeres con HIE se informaron niveles de plaquetas en sangre del cordón de 50 x 10⁹/l.⁷ En los neonatos con trombocitopenia, la concentración mínima de plaquetas se produce generalmente al cuarto día y se resuelve a los 10 días.^28-30

En los recién nacidos de sexo masculino se comunicó un mayor porcentaje de trombocitopenia total y grave.⁸ Si bien se encontró trombocitopenia en los neonatos en término, generalmente éstos no tienen mayor riesgo. Las tasas de trombocitopenia aumentan a menor edad gestacional.³ La prematuridad es otro factor principal de riesgo asociado con trombocitopenia neonatal e hipertensión materna.^{4, 8, 19} Se comunicó mayor riesgo de 2.52 veces de trombocitopenia grave en recién nacidos pretérmino (odds ratio: 2.52; intervalo de confianza del 95%: 0.87-7.24) en comparación con aquellos nacidos en término.⁸

El peso de nacimiento se asoció negativamente con trombocitopenia grave. Tsao PN y col. informaron una asociación común de trombocitopenia con el peso muy bajo de nacimiento y la hipertensión materna.²⁶ Se encontró mayor riesgo de 4.5 veces de trombocitopenia grave para los recién nacidos de muy bajo peso de nacimiento en comparación con los de peso normal.⁸ En la misma serie, sólo 2 de 28 neonatos con peso superior a los 2 500 g presentaron trombocitopenia grave. Los recién nacidos con retardo de crecimiento intrauterino tuvieron más probabilidad de presentar trombocitopenia.^{6, 21} Sin embargo, en otro estudio no se encontró una diferencia en el riesgo de trombocitopenia entre los recién nacidos con bajo peso para la edad gestacional y aquellos con peso apropiado para la edad gestacional.⁸ Las menores concentraciones plaquetarias maternas se asociaron con retardo de crecimiento intrauterino grave y trombocitopenia neonatal.¹¹ En otra investigación, las características maternas no se asociaron significativamente con la trombocitopenia neonatal. El mayor riesgo asociado con los medicamentos administrados durante el embarazo no fue estadísticamente significativo.⁸



Curso de la trombocitopenia

En los embarazos complicados con HIE, en la mayoría de los casos la trombocitopenia en los neonatos generalmente se identificó en el nacimiento o dentro de los primeros 2 a 3 días luego del parto. La gravedad de la trombocitopenia relacionada con la HIE materna es altamente variable y un porcentaje pequeño de los neonatos presenta trombocitopenia grave o clínicamente significativa (50 x 10⁹/l).^28-33 Es un hecho bien reconocido que la trombocitopenia leve a moderada generalmente es autolimitada y transitoria.^{8,10, 29} Se cree que la trombocitopenia evoluciona lentamente durante la primera semana de vida y puede producirse una disminución sustancial del recuento plaquetario que requiere terapia definitiva.^{3, 23}

La trombocitopenia neonatal evoluciona lentamente luego del parto con una concentración mínima del recuento de plaquetas alrededor de los días 2 a 4, con resolución a los 7 a 10 días.^{1, 4, 15} Esta trombocitopenia típicamente corresponde al tipo de inicio temprano.²⁹ Son inusuales los recuentos plaquetarios inferiores a 100 x 10⁹/l, así como las manifestaciones hemorrágicas. Así, el riesgo de trombocitopenia no influye sobre el tratamiento perinatal.



Monitorización

Está establecido que los recién nacidos pretérmino y con bajo peso de nacimiento, hijos de mujeres con HIE, tienen riesgo de presentar trombocitopenia. Dado que la trombocitopenia típicamente se observa en el nacimiento y son raros los casos de trombocitopenia grave, este grupo requerirá la pesquisa de trombocitopenia durante el período neonatal temprano. La monitorización puede ser necesaria hasta que se demuestre un ascenso estable en el recuento de plaquetas o hasta los 10 días, lo que ocurra primero.^{1, 3, 4, 8, 15, 29}



Tratamiento

En la mayoría de los casos, la trombocitopenia de los recién nacidos de mujeres con HIE es leve a moderada y se resuelve espontáneamente. Por ende, no se requiere tratamiento.^29-32 La monitorización seriada es suficiente. La transfusión de plaquetas es la base del tratamiento para la trombocitopenia grave. La transfusión de plaquetas como terapia está cuestionada dado que la correlación entre la trombocitopenia y las hemorragias no es clara. Además, hay pocas recomendaciones basadas en la evidencia para orientar a los médicos clínicos sobre con qué recuento de plaquetas es necesario intervenir y realizar la transfusión de plaquetas.^33-35 Sin embargo, hay normas definidas para las transfusiones de plaquetas que están disponibles, con alguna extensión.³ Dados los riesgos inherentes de las transfusiones de plaquetas como la inducción de respuesta inflamatoria sistémica y el empeoramiento de la función pulmonar inmediatamente después de la transfusión, se requieren estudios adicionales para orientar el tratamiento clínico.^{6, 36}

La mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a los diferentes tipos de trombocitopenia es crucial para la elaboración de protocolos específicos de tratamiento para la enfermedad.³⁷ Dado que la menor producción de plaquetas es la causa subyacente de la trombocitopenia neonatal, pueden ser útiles los nuevos medicamentos, como el factor de crecimiento trombopoyético recombinante y la Tpo para terapias futuras en neonatos seleccionados con trombocitopenia grave.^{24, 37} La disponibilidad de agentes trombopoyéticos probablemente permita disminuir el número de transfusiones de plaquetas y mejorar los desenlaces clínicos de estos pacientes.³⁸



Conclusiones

Los recién nacidos de mujeres con HIE tienen mayor riesgo de trombocitopenia. Los neonatos con bajo peso de nacimiento y los prematuros están especialmente en riesgo y, por ende, requieren ser sometidos a la pesquisa de trombocitopenia durante los primeros 7 a 10 días. La mayoría de los casos de trombocitopenia es leve a moderada y la tasa de trombocitopenia grave es de aproximadamente un 20%. Es necesario contar con normas más adecuadas para la indicación de transfusiones de plaquetas, dado que esta terapia no está exenta de riesgos. Las opciones terapéuticas con los factores de crecimiento trombopoyéticos probablemente permitan disminuir el número de transfusiones en el futuro.