The evolution of the prognostic value of CPX in patients with heart failure

Abstract
Twenty years ago, the seminal study led by Donna Mancini demonstrating the prognostic value of cardiopulmonary exercise testing (CPX) in heart failure (HF) was published. This study assessed the ability of peak oxygen consumption (VO2) to reflect mortality risk in a cohort consisting of 114 patients with HF. The impact of these initial findings influenced clinical practice patterns for more than a decade in that peak VO2 was commonly the only CPX variable considered for risk stratification. Over the last 20 years, a large body of data demonstrating the prognostic importance of other CPX variables has come to fruition. The additional CPX measures highly relevant to the HF population include indices of ventilatory efficiency (i.e. the VE/VCO2 slope, the partial pressure of end-tidal carbon dioxide and exercise oscillatory ventilation), heart rate, electrocardiographic and other hemodynamic responses, and symptomatology. In the scientific community committed to the study of CPX in HF, it is currently well-recognized that a multivariate approach should be applied for optimal prognostic assessment. The clinical community responsible for the management of the HF population has begun to embrace this approach. This review describes the 20 year evolution of CPX in the HF population.

Key words
exercise testing, adverse events, multivariate model

Artículo completo
Introducción

En 1991, Mancini y colaboradores¹ publicaron una investigación relevante en la cual se demostró el valor pronóstico relevante del consumo máximo del oxígeno (VO_2máx), determinado mediante el análisis del aire espirado, en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC). En ese estudio, en el cual participaron 114 sujetos con IC sistólica, un bajo nivel de VO_2máx (< 14 ml O₂ x kg^-1 x min^-1) fue un factor predictivo significativo del riesgo de mortalidad. Si bien tanto la cantidad de participantes como el número de eventos fueron relativamente reducidos para efectuar un análisis de supervivencia, un umbral de VO_2máx de 14 ml O₂ x kg^-1 x min^-1 se ha mantenido como referencia en el tiempo y, en muchos contextos clínicos, continúa siendo considerado un criterio principal de valoración para definir los candidatos para trasplante cardíaco.² En realidad, hasta hace poco tiempo, la utilidad de los demás datos obtenidos de las pruebas de esfuerzo cardiopulmonar (PECP) ha sido menospreciada. No obstante, la gran cantidad de información original acerca de la importancia de la PECP en el pronóstico de los pacientes con IC que se ha acumulado durante los últimos 20 años ha comenzado a ganar reconocimiento; se empezó a definir, en el contexto clínico, un lugar de una lista de variables más exhaustiva obtenida de estas pruebas de ejercicio.

El abordaje de los pacientes con IC se ha modificado en forma acentuada desde 1991.³ Sin embargo, en la revisión de la bibliografía de los últimos 20 años, hay algo que se preserva con certeza: la realización de la PECP en estos enfermos continúa siendo una herramienta clínica esencial. En esta breve revisión, se hará énfasis en la evolución de la PECP en los pacientes con IC en los últimos 20 años y se resumirán las recomendaciones clínicas vigentes para la interpretación de los datos con fines pronósticos.


Capacidad aeróbica

Desde 1991, en muchas investigaciones se ha demostrado de forma congruente que el VO_2máx es un importante marcador pronóstico en pacientes con IC sistólica, con confirmación del trabajo original de Mancini y colaboradores.^1,4,5 En algunos de esos ensayos, se incluyeron cohortes con una cantidad muy superior de participantes en comparación con esa investigación original, con la generación de la potencia estadística necesaria para confirmar el valor pronóstico del VO_2máx. Mientras que no está en duda la capacidad de un bajo VO_2máx para estimar la probabilidad de efectos adversos, en 2 trabajos originales publicados desde 2000 se ha propuesto una modalidad más precisa para la interpretación clínica de esta variable de la PECP. En 2000, Myers y colaboradores⁶ evaluaron el valor pronóstico del VO_2máx en 644 pacientes con IC mediante umbrales dicotómicos de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 y 17 ml O₂ x kg^-1 x min^-1. Si bien el VO_2máx constituyó un marcador pronóstico significativo para cada uno de estos valores, no fue posible identificar un umbral dicotómico óptimo y se sugirió que el riesgo de efectos adversos se reducía de forma progresiva a medida que se incrementaba la capacidad aeróbica. En un trabajo más reciente, O’Neil y colaboradores⁷ evaluaron la capacidad pronóstica del VO_2máx en más de 2 000 pacientes con IC que recibían betabloqueantes. Esta investigación es particularmente relevante, dado que el uso de estos fármacos mejora la supervivencia sin cambios en el VO_2máx en los individuos con IC. Los investigadores concluyeron que, si bien el VO_2máx es aún un marcador significativo del pronóstico en los pacientes que reciben betabloqueantes, se recomienda una reducción del umbral para identificar a los individuos con alto riesgo de eventos a niveles < 10 ml O₂ x kg^-1 x min^-1. Las normativas del Reino Unido para la evaluación para trasplante cardíaco publicadas en 2011 difieren, en cierto modo, de los resultados de O’Neil y colaboradores⁷ al definir un VO_2máx < 12 ml O₂ x kg^-1 x min^-1 como una indicación aceptable en pacientes que reciben betabloqueantes, mientras que se mantiene un umbral inferior a 14 ml O₂ x kg^-1 x min^-1 para aquellos que no los reciben.⁸ En las recomendaciones más actualizadas de la American Heart Association,⁹ un VO_2máx < 10 ml O₂ x kg^-1 x min^-1 se considera una indicación absoluta para el trasplante cardíaco, mientras que valores entre 11 y 14 ml O₂ x kg^-1 x min^-1 se consideran una indicación relativa. A medida que el VO_2máx continúa elevándose por encima de ese umbral, se ha demostrado que el pronóstico es progresivamente más favorable. Así, en la práctica clínica actual, el VO_2máx se considera un componente importante de la evaluación del riesgo y de la definición de los candidatos para trasplante cardíaco. Sin embargo, el umbral dicotómico elegido para determinar a los enfermos de alto riesgo y a los candidatos al trasplante parece depender en cierta medida del tratamiento farmacológico.


Eficacia respiratoria

Alrededor de 10 años después del trabajo de Mancini y colaboradores de 1991, comenzaron a realizarse ensayos acerca de la evaluación del valor pronóstico de los parámetros de eficacia respiratoria de la PECP.¹⁰ En estas investigaciones se indagó en un principio la utilidad de la relación entre la ventilación minuto (VM) y la producción de dióxido de carbono (VCO₂), expresada ya sea como el cociente durante el ejercicio máximo o submáximo o bien como la pendiente calculada con datos desde el comienzo del ejercicio hasta el umbral de ventilación en anaerobiosis o en el esfuerzo máximo. En forma independiente del método de cálculo, la relación VM/VCO₂ se asoció de modo sistemático con un acentuado valor pronóstico.^4,5 En la actualidad, se dispone de más de 30 trabajos originales en los que se demostró que la relación VM/VCO₂ es un factor predictivo significativo de efectos adversos graves. Este marcador de eficacia respiratoria se expresa, en general, como un valor de pendiente, con datos desde el comienzo del ejercicio hasta el esfuerzo máximo. Se reconoce habitualmente como normal a una pendiente o cociente VM/VCO₂ < 30.¹¹ Los niveles progresivamente elevados se vinculan con enfermedad más grave y con un mayor riesgo de efectos cardíacos relevantes. Aquellos pacientes con una pendiente VM/VCO₂ > 45 tienen un riesgo muy elevado de efectos adversos y se han informado valores mayores a 60 en los individuos con IC.¹² Debe señalarse que, en la mayoría de los estudios que compararon la capacidad pronóstica del VO_2máx con la de la pendiente VM/VCO₂, se señaló que esta última variable de la PECP es un factor predictivo más importante para los eventos,⁵ conclusión que fue sintetizada de manera elocuente en el reciente metanálisis de Poggio y colaboradores.⁴ Esta convincente información científica que demuestra en forma definida la capacidad pronóstica de la relación VM/VCO₂ ha logrado un reconocimiento en los recientes consensos estadounidenses y europeos, en los cuales se recomienda el uso clínico de este marcador de eficacia respiratoria en pacientes con IC en quienes se realiza una PECP.^11,13-15
Mientras que la relación VM/VCO₂ es, en la actualidad, la variable de eficacia respiratoria más estudiada de la PECP, se han identificado otros parámetros clínicamente relevantes para los sujetos con IC. Se ha citado con frecuencia que ciertos pacientes con IC en quienes se efectúa una PECP presentan un patrón respiratorio oscilante durante el ejercicio. Esta respuesta, denominada en general como “ventilación oscilante durante el ejercicio” (VOE), se define como un patrón oscilante en reposo que persiste durante al menos el 60% del ejercicio con una amplitud no menor de 15% del promedio del valor observado en reposo.¹⁶ Se ha confirmado que la VOE es un fenómeno fisiológico indicador de la gravedad de la enfermedad avanzada, por lo cual se ha demostrado su importante valor pronóstico.^16-18 También, se ha comprobado el significado pronóstico de la presión parcial de dióxido de carbono al final de la espiración (P_ETCO₂), tanto en reposo¹⁹ como durante el ejercicio²⁰, en los pacientes con IC. En otras investigaciones se ha demostrado que la P_ETCO₂ refleja la variabilidad de la función cardíaca en los pacientes con IC,^21,22 en lo que constituye un fundamento fisiopatológico de la repercusión de este parámetro en el pronóstico. El valor normal de la P_ETCO₂ se ha definido en 36 a 42 mm Hg en reposo, con un incremento de 3 a 8 mm Hg para el umbral de respiración anaerobia.²³


Variables tradicionales de la PECP (frecuencia cardíaca, hemodinamia, síntomas subjetivos)

En los pacientes con IC en quienes se realiza una PECP, no deben omitirse otras variables que no se obtienen del análisis de los gases del aire espirado. Se ha demostrado en forma sistemática el valor pronóstico de la frecuencia cardíaca durante la recuperación en cohortes de enfermos con IC, con la inclusión de los individuos que reciben betabloqueantes.^24-28 Si bien no se dispone de una definición universal de la frecuencia cardíaca normal durante la recuperación, se ha utilizado el umbral de 12 latidos después del primer minuto de ejercicio para establecer una respuesta normal (igual o menor a ese valor) o anormal (por encima de ese límite).²⁹
La presión arterial sistólica debería incrementarse en todos los individuos que realizan ejercicio aeróbico progresivo, incluidos los pacientes con IC que reciben betabloqueantes. En investigaciones previas se ha informado que una respuesta abolida de la presión sistólica constituye un factor predictivo significativo de futuros efectos adversos en los sujetos con IC.^30-32 La presión sistólica debería aumentar en al menos 20 mm Hg durante la PECP en los pacientes con IC; las respuestas por debajo de ese umbral indican un peor pronóstico.¹¹
Si bien no se ha evaluado en forma exhaustiva en el contexto de la IC, se dispone de información que permite suponer que la aparición de extrasístoles ventriculares graves durante el ejercicio (tripletas ventriculares, taquicardia ventricular sostenida o no sostenida, aleteo ventricular, taquicardia ventricular polimorfa, fibrilación ventricular) se asocia con peor pronóstico.³³
Finalmente, los pacientes con IC que interrumpen el ejercicio por disnea, en contraposición con aquellos que lo hacen por agotamiento de los miembros inferiores, parecen presentar un mayor riesgo de efectos adversos.³⁴


Consideraciones para la PECP

La determinación del esfuerzo efectuado resulta de gran importancia para la interpretación de los datos de la PECP con fines pronósticos entre los individuos con IC. Afortunadamente, el análisis de los gases del aire espirado permite el cálculo del cociente máximo de intercambio respiratorio (CMIR), considerado el método de referencia no invasivo para la cuantificación del esfuerzo durante el ejercicio. En ausencia de anomalías en el electrocardiograma o la respuesta hemodinámica que indiquen la interrupción inmediata de la prueba, el CMIR debería establecerse al menos por encima de 1.00. Un CMIR > 1.10 se acepta, en general, como indicador de un excelente esfuerzo durante el ejercicio y confirma la validez del valor obtenido para el VO_2máx.¹¹ Aunque la validez del VO_2máx podría ser puesta en duda en caso de un CMIR reducido, los datos de la eficacia respiratoria aún brindan valor pronóstico. Asimismo, si la PECP es interrumpida en el marco de un CMIR reducido por alteraciones electrocardiográficas o hemodinámicas, un bajo VO₂ podría todavía considerarse como indicador de mal pronóstico.

La cinta sin fin y la ergometría de miembros inferiores son las 2 modalidades más utilizadas para las PCEP. De acuerdo con la información disponible, se ha demostrado que ambas estrategias generan datos válidos para el pronóstico.³⁵
Por último, se dispone de datos iniciales que indican que la información pronóstica obtenida de la PECP cuenta con una vida útil de 2 a 4 años antes de que su validez pueda ser puesta en duda.³⁶ Esta afirmación no debería sorprender, dada la historia natural de la IC y su evolución clínica a menudo impredecible. La frecuencia de realización de la PECP en individuos con IC depende del estado clínico pero, en los pacientes en los que se ha demostrado una respuesta favorable durante una prueba, parece apropiado repetir la evaluación en un período de alrededor de 4 años. Se recomiendan intervalos más reducidos para las PECP de seguimiento en los individuos con una respuesta inicial menos favorable.


Dirección de las futuras investigaciones

La abrumadora mayoría de las investigaciones en las cuales se evaluó la utilidad de la PECP para el pronóstico de la IC se realizaron en cohortes de pacientes con disfunción sistólica. Así, si bien en las primeras investigaciones se demostró que variables como la pendiente VM/VCO₂ y la VOE eran también factores pronósticos en sujetos con fracción de eyección preservada,^37,38 se requieren muchos más estudios en este contexto antes de emitir recomendaciones clínicas acerca de la utilidad de la PECP en sujetos con esta etiología. Además, se han realizado intentos iniciales para elaborar sistemas de puntuación con múltiples variables de la PECP para los pacientes con IC.²⁷ Sin embargo, se necesitan más investigaciones para refinar y optimizar estas escalas antes de efectuar recomendaciones para la práctica clínica.


Recomendaciones clínicas actuales

La bibliografía actual permite fundamentar de forma convincente el uso de numerosas variables combinadas y relevantes de la PCEP para determinar el pronóstico de los pacientes con IC sistólica. En la tabla 1, se mencionan los parámetros esenciales de la PCEP que deberían considerarse en función de la información científica disponible. La mayoría de estas variables se expresan en una escala continua, lo que permite una interpretación para el pronóstico que varía desde el riesgo bajo al elevado. El VO_2máx y los marcadores de la eficacia respiratoria (la pendiente VM/VCO₂ y la VOE) son variables principales para el pronóstico; los valores anormales deberían motivar preocupación acerca del pronóstico en forma independiente de otros parámetros del ejercicio. Aquellos sujetos con un valor reducido de VO_2máx o elevados niveles de VM/VCO₂ y VOE, definidos en la tabla 1 como de alto riesgo, tienen una probabilidad muy acentuada (no menor al 50%) de efectos adversos dentro de los 1 a 4 años de la PCEP. Cuando la prueba se realiza para definir a los candidatos para trasplante cardíaco, la presencia de valores en estos parámetros principales que indiquen alto riesgo deberían considerarse una indicación aceptable para integrar al paciente a la lista de espera. Las respuestas anormales para otras variables de la PCEP indicadas en la tabla 1 pueden considerarse como parámetros secundarios que, de resultar anormales, son indicadores de un mayor riesgo. La identificación de este incremento del riesgo merece una revisión exhaustiva de la estrategia de tratamiento. Se ha demostrado una mejoría significativa de la respuesta al ejercicio para distintos abordajes farmacológicos, así como para la terapia de resincronización cardíaca y el entrenamiento.^5,39 Si se modifica la estrategia de tratamiento, debería efectuarse una PCEP de seguimiento a corto plazo (unos 6 meses) para determinar si el pronóstico ha mejorado.









Conclusiones

La utilización de la PCEP para la evaluación del pronóstico de los pacientes con IC ha sido aceptada por muchos años. La causa de esta aceptación comenzó hace 20 años con el influyente trabajo de Mancini y colaboradores.¹ En un inicio, los clínicos solo se focalizaban en la respuesta durante el VO_2máx, antes de la disponibilidad de numerosos estudios en los que se estimó el valor pronóstico de otras variables de la PCEP. Dado que la información científica al respecto ha crecido de forma destacada durante las últimas dos décadas, la práctica clínica se ha modificado para abarcar el valor del abordaje pronóstico de la PCEP en pacientes con IC mediante múltiples variables. Sin embargo, se requiere de más investigaciones para confirmar que la información científica actual alcance mayor utilidad a gran escala en los servicios de PCEP.

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