Pathophysiology and therapy of urogenital atrophy in women

Abstract
The involution of the female genital tract seems to reflect a built-in biologic life expectancy interrelated with the hypothalamic-hypophyseal-ovarian axis. Lower levels of estradiol have a number of adverse effects, including those on the lower urinary tract. The major universal change is vaginal atrophy, the vaginal mucosa becomes thinner and dry, which can produce vaginal discomfort, dryness, burning, itching, and dyspareunia. The vaginal epithelium may turn into inflammatory and be a contributing factor to urinary symptoms such as frequency, urgency, dysuria, incontinence, along with recurrent infections. Moreover, it has been suggested that reduced estrogen levels may affect periurethral tissues and contribute to pelvic laxity and stress incontinence. Related to hypoestrogenemia, changes in vaginal pH and vaginal flora may predispose postmenopausal women to urinary tract infection. Local hormonal therapy in theform of vaginal creams, tablets or suppositories have been the basis of treatment. Additionally, other routes of hormones administration also have proven to be successful resulting both, local and systemic, effective in maturation of the vaginal epithelium. However, despite the fact that the benefits of estrogen replacement in preventing vaginal atrophy and reducing the incidence of related symptoms are well established, such therapy is contraindicated in some women and is not an acceptable option for others. And in addition, the optimal HT administration route, the dosage regimen, and non-hormonal alternatives for improving symptoms and quality of life of the postmenopausal female population have not been well studied. This review focuses on the changes of vaginal aging and efforts to present a synopsis of the pathophysiology and therapy of atrophic vaginitis and vaginal atrophy.

Key words
urogenital atrophy, vaginal atrophy, vaginitis

Artículo completo
Introducción

Más de un 40% de las mujeres posmenopáusicas presentan síntomas urogenitales, pero éstos también pueden aparecer en mujeres de cualquier edad con una deficiencia transitoria o definitiva de la función ovárica. De forma fisiológica, pueden aparecer durante el posparto o la lactancia. Asimismo, también en mujeres con una ooforectomía quirúrgica, o en tratamiento con fármacos de efecto antiestrogénico indicados por la presencia de miomas, endometriosis o cáncer de mama. En un estudio longitudinal, la prevalencia de sequedad vaginal en mujeres en edad reproductiva, fase inicial y final de climaterio, y menopausia tardía fue, respectivamente, del 3%, 4%, 21% y 47%.¹
La vaginitis atrófica se define como un adelgazamiento y pérdida de elasticidad del epitelio vaginal, que puede causar con prurito, sequedad, sangrado, leucorrea, dispareunia y signos inflamatorios. También se relaciona con la presencia de sintomatología miccional como la disuria, la incontinencia urinaria y la aparición de infecciones urinarias de repetición. Los cambios del epitelio atrófico predisponen a infecciones vaginales que exacerban la sintomatología, y contribuyen a la disfunción sexual, afectando así de forma negativa la calidad de vida. La dispareunia disminuye el deseo sexual, la frecuencia coital y, consecuentemente, la lubricación vaginal. A pesar de la influencia de las diferencias culturales en la vida sexual, en mujeres chinas se informó un descenso de la actividad sexual en la menopausia de hasta un 90%, cifra que alcanza el 67% en la población norteamericana.²
Los síntomas vasomotores mejoran con el tiempo, pero los síntomas urogenitales empeoran por la deficiencia continuada de estrógenos. La vagina, la vulva, la uretra y el trígono tienen receptores estrogénicos, y la terapia hormonal es de elección. A pesar de la elevada prevalencia de la atrofia genitourinaria entre las mujeres, sólo una cuarta parte de ellas consultan. Influencias culturales, religiosas y sociales modulan estos porcentajes, así como la idea de que estos síntomas son esperados y necesarios en esta etapa de la vida.³
La terapia hormonal disminuye el pH vaginal, aumenta la revascularización del epitelio e incrementa el número de células superficiales revirtiendo la atrofia. La eficacia de dicho tratamiento está demostrada, pero está contraindicada en algunas pacientes, y no es aceptada por otras. Existen diversas alternativas, como los tratamientos homeopáticos, la fitoterapia, el uso de lubricantes o hidratantes vaginales que pueden desempeñar un papel en el alivio de los síntomas.

El hábito de fumar está asociado a un empeoramiento de la atrofia vaginal, además de que las mujeres fumadoras inician la menopausia a edades más tempranas y refieren sintomatología genitourinaria desde el inicio de esta etapa. Esto se explica porque el tabaco tiene un efecto directo sobre el epitelio escamoso vaginal, disminuye la biodisponibilidad de los estrógenos y reduce la perfusión sanguínea. Parece, además, que tiene un efecto tóxico sobre las células germinales y altera el metabolismo estrogénico.⁴
Teniendo en cuenta que la esperanza de vida de la mujer se incrementa de forma significativa, y que la edad media de inicio de la menopausia es entre los 47 y los 50 años, muchas mujeres pasan más de un tercio de sus vidas en la posmenopausia. Por lo tanto, es imperativo centrar la atención en la sintomatología y las alteraciones, aunque fisiológicas, derivadas del cese de la función ovárica.⁵

Fisiopatología

La vaginitis atrófica posmenopáusica está causada por una deficiencia de estrógenos. Éstos controlan diversas vías clave en la regulación de la proliferación celular y la función de barrera epitelial. Análisis con microarrays a partir de biopsias vaginales antes y después de la administración de estrógenos transdérmicos, identificaron más de 3 000 genes reguladores de estradiol, implicados en mecanismos que regulan la fisiología de la mucosa vaginal.⁶
El estradiol es el estrógeno circulante predominante en las mujeres premenopáusicas y es producido por los folículos ováricos a partir de la aromatización de la androstendiona a estrona, y posteriormente, la conversión de ésta en estradiol. Durante la menopausia, existe una reducción drástica de la producción de estrógenos, cuya concentración decae hasta un 95%.¹
Existen receptores estrogénicos en la vulva, la vagina y los músculos del piso pelviano.⁷ El número de receptores estrogénicos en la mucosa vaginal disminuye después de la menopausia; sin embargo, estos receptores nunca desaparecen y, en respuesta a los estrógenos exógenos, el número de receptores estrogénicos retorna a concentraciones normales.⁸
Los estrógenos que actúan a nivel de los receptores en la vulva y la vagina mantienen el colágeno del epitelio, conservando su grosor y elasticidad; a su vez, mantienen los mucopolisacáridos y el ácido hialurónico, que son responsables de la superficie epitelial; por último, mantienen el flujo sanguíneo óptimo vaginal. La disminución de estrógenos debilita las tight junctions intercelulares del epitelio vaginal y cervical e incrementa la resistencia del espacio lateral intercelular. Esto explicaría el descenso de la permeabilidad que provoca una disminución de la lubricación del tracto genital inferior en las mujeres posmenopáusicas.⁹ Las secreciones vaginales disminuyen desde 4g/4h a 1.7 g/4h.

En consecuencia, en la vaginitis atrófica, el epitelio se vuelve seco y poco elástico, causando inflamación, sangrado, prurito y dispareunia. El canal vaginal se vuelve estrecho y poco distensible. La piel de la vulva se adelgaza, los labios menores se fusionan, y el clítoris, útero y ovarios disminuyen su tamaño.

Las estructuras del tracto urinario también derivan de los mismos orígenes embrionarios que el tracto vaginal. Así, el trígono vesical, la uretra, el piso pelviano y la fascia endopelviana también tienen receptores de estrogénos. Los síntomas de la atrofia de estas estructuras causan molestias urinarias, polaquiuria, disuria, tenesmo y hematuria, así como una tendencia a las infecciones urinarias.

Etiología y factores de riesgo

La menopausia es la causa principal de la vaginitis atrófica. Sin embargo, cualquier otra condición que provoque un estado hipoestrogénico puede causar atrofia vaginal. Algunos ejemplos serían la ooforectomía bilateral; la insuficiencia ovárica prematura; la quimioterapia, radioterapia o embolización de las arterias uterinas, que pueden causar insuficiencia ovárica temporal o permanente; el uso de medicación con efecto antiestrogénico; la reducción de producción estrogénica en el posparto y durante la lactancia, y la hiperprolactinemia.²
Como factores moduladores se encuentran el hábito de fumar, la nuliparidad vaginal, la cirugía vaginal previa, y el cese de la actividad coital, pues la actividad sexual ayuda a preservar el epitelio vaginal y previene la contractura y la rigidez.


Diagnóstico

En la Tabla 1 se resumen los procedimientos para llegar al diagnóstico de la atrofia vaginal y la vaginitis atrófica. La sospecha clínica basada en la edad de la paciente, la sintomatología que refiere y la historia clínica es el primer paso para establecer el diagnóstico. Es importante que durante el interrogatorio se conozca el uso de sustancias que puedan producir síntomas semejantes, como perfumes, jabones, etcétera.








En la exploración física, inspeccionaremos la vulva de forma detallada para descartar signos de distrofia vulvar o lesiones malignas. Respecto de la vagina, los labios mayores disminuyen su grosor y aumenta su friabilidad. El epitelio vaginal aparece brillante, pálido, liso y seco. Signos inflamatorios como las petequias, eritema, sangrado, leucorrea y vascularización aumentada sugieren infección (vaginitis). Equimosis y laceraciones alrededor del introito pueden presentarse después del coito o tras la exploración con espéculo, provocando sangrado vaginal.

Puede aparecer un tejido prominente en el meato uretral (carúncula uretral), así como pólipos uretrales o signos de prolapso uretral. Estos síntomas pueden observarse también en situaciones de infección, vaginitis inflamatoria descamativa, o reacciones alérgicas secundarias a jabones, lubricantes, espermicidas, desodorantes o tejidos sintéticos.⁵
El pH vaginal se encuentra aumentado en la vaginitis atrófica y puede medirse fácilmente colocando una tira reactiva en la vagina. Es necesario descartar la presencia de restos de semen o infecciones vaginales para la correcta interpretación del pH vaginal. El pH vaginal durante la menopausia suele ser mayor de 5. El glucógeno es el sustrato del los lactobacilos de Döderlein, que convierten la glucosa en ácido láctico. Así, crean un ambiente ácido que protege el área urogenital de las infecciones. Un epitelio atrófico, pobre en glucógeno, presenta un pH vaginal mayor que favorece el crecimiento de patógenos procedentes de la piel y la flora rectal así como por Candida, Trichomonas y vaginosis bacteriana¹⁰ (Tabla 2).









El extendido de Papanicolaou puede confirmar la presencia de atrofia vaginal, al mostrar un aumento del porcentaje de células parabasales e intermediarias en relación con las células superficiales. Mediante citología vaginal se calcula un índice medio de estos tres tipos celulares a partir de 100 células del frotis. La terapia hormonal aumenta de forma significativa el porcentaje de células superficiales. Este aumento del índice de maduración celular es similar al obtenido a partir de una citología afectada por una neoplasia escamosa intraepitelial (SIL), pues el epitelio atrófico se caracteriza por cambios nucleares que constituyen criterios diagnósticos de células atípicas escamosas (ASC-US) y neoplasia intaepitelial de bajo grado (L-SIL).

Los hallazgos de laboratorio muestran valores elevados de hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH), y una disminución del nivel de estradiol. Ni el estudio hormonal ni la realización de cultivos vaginales, son imprescindibles para el diagnóstico de atrofia vaginal. Un endometrio lineal (< 4-5 mm), medido por ecografía transvaginal, sugiere un estado hipoestrogénico y apoya el diagnóstico clínico de atrofia vaginal.⁵

En la evaluación microscópica de un frotis vaginal se identifica la pérdida de células superficiales asociada a la atrofia y, al mismo tiempo, descarta una posible infección concomitante que justifique la sintomatología de vaginitis. El frotis muestra células epiteliales parabasales pequeñas y redondeadas, caracterizadas por presentar grandes núcleos. La flora, anteriomente dominada por lactobacilos, es reemplazada por una flora mixta con bacilos gramnegativos y cocos grampositivos. El número de leucocitos polimorfonucleares aumenta, sobre todo si coexiste infección.

El diagnóstico diferencial debe hacerse en relación con infecciones, reacciones locales a agentes ambientales, tales como perfumes, desodorantes, jabones, espermicidas, lubricantes, o tejidos sintéticos; líquen plano vaginal; neoplasia cervicales o vaginales, sobre todo si existe metrorragia poscoital.

Para valorar de forma más precisa la repercusión de la sintomatología de la atrofia vaginal en las mujeres posmenopáusicas, se ha descrito el “test de salud vaginal” (vaginal health index) (Tabla 3). A menor puntuación, mayor grado de atrofia. Este dato puede ser útil para valorar la gravedad de la atrofia y la respuesta al tratamiento.









Tratamiento

Los objetivos del tratamiento son aliviar los síntomas causados por la atrofia vaginal y revertir los cambios anatómicos de la atrofia (Tabla 4).









Terapia hormonal sustitutiva sistémica y local

La terapia estrogénica es la más efectiva para las mujeres que refieren sintomatología moderada a grave derivada de la atrofia vaginal. Los estrógenos revierten los cambios anatómicos propios de la atrofia, disminuyen el pH y la sequedad vaginal, revascularizan en epitelio e incrementan las secreciones vaginales y el número de células superficiales en la citología. Así, restauran la flora vaginal normal y reducen la frecuencia de infecciones vaginales y del tracto urinario.¹¹
Existen diversas vías de administración de terapia estrogénica, tanto a nivel sistémico (oral, transdérmica, implantes cutáneos) como local (óvulos, supositorios, cremas, anillos). Diversas revisiones muestran que todas las rutas son igualmente efectivas para el tratamiento de la atrofia vaginal, se debe elegir una vía u otra según las preferencias y el perfil de la paciente.¹²
La dosis y la duración del tratamiento también deben ser una decisión individualizada de acuerdo con la sintomatología. La literatura apoya que dosis bajas e incluso ultrabajas de terapia hormonal garantizan eficacia terapéutica minimizando los efectos adversos. La tendencia actual es usar la mínima dosis efectiva que combine el máximo efecto terapéutico con el mínimo número de efectos secundarios (Tabla 5).









Con la administración local de estrógenos, el grado de absorción sistémico es bajo, inicialmente debido al epitelio atrófico, pero se incrementa al aumentar la vascularización por el efecto estrogénico. Bajas dosis de estrógenos están asociadas con un menor grado de efectos sistémicos, tales como tensión mamaria, spotting o estimulación del endometrio. Sin embargo, las bajas dosis de estrógenos locales recomendadas para el tratamiento de la atrofia vaginal no alcanzan valores suficientes para paliar la sintomatología vasomotora o prevenir la pérdida de masa ósea.¹ La combinación de tratamiento hormonal oral y local puede ser útil en algunos casos. Existen numerosos preparados de estrógenos en el mercado. Un metanálisis que estudió la eficacia de la vía oral y la vía vaginal, concluyó que todas las presentaciones son igualmente efectivas para paliar los síntomas de la vaginitis atrófica.¹⁵ La vía vaginal minimiza el grado de absorción sistémica, aunque puede incrementar sustancialmente los niveles plasmáticos de estrógenos.¹⁶
El gel transdérmico de estradiol, que supone un aporte de 0.0125 mg de estradiol diario con una dosis de 0.87 g/día, es una ejemplo de dosis ultrabaja: la mínima dosis efectiva para el tratamiento de los síntomas vasomotores y la atrofia vulvovaginal en las mujeres posmenopáusicas.¹⁷
Los parches transdérmicos consiguen una absorción estable y prolongada de los estrógenos y progestágenos.¹⁸ Un parche transdérmico de 14 µ/día tiene un efecto sobre el pH vaginal y los índices de maduración similar al anillo vaginal de 7.5 µ/día. Tras dos años de tratamiento con 14 µ/día de estradiol (sin oposición) o placebo, las tasas de hiperplasia y de sangrados vaginales irregulares fueron similares.¹⁹
Existen dos tipos de anillos vaginales impregnados con estradiol. El primero supone la opción de menor dosis de estrógeno local disponible, con una liberación de 6 a 9 µg de estradiol diariamente durante 3 meses. Sólo un 10% es absorbido sistémicamente, lo que supone una frecuencia mínima de efectos secundarios. Cambiándolo cada 3 meses, tiene un efecto similar al de los estrógenos orales, revirtiendo la citología vaginal hacia la típica de una mujer premenopáusica. El segundo anillo libera entre 50 y 100 µg diariamente, y está indicado para el tratamiento de la sintomatología vasomotora y la atrofia genitourinaria. Speroff²⁰ observó que el anillo de estrógenos mejoraba la sequedad vaginal, la dispareunia y la disfunción sexual evaluada con el Greene Climateric Questionnaire.

También existen comprimidos de estrógenos vaginales de diversas dosis, desde 10 µg a 25 µg de estradiol, que se administran diariamente durante dos semanas, y dos veces por semana, posteriormente. Los niveles plasmáticos de estradiol no llegan sobrepasar los normales en la posmenopausia.
Otra opción son las cremas vaginales. Las dosis recomendadas varían entre 0.3 y 0.5 g de estrógenos conjugados o estradiol cristalizado, que modifican la citología y no incrementan los estrógenos plasmáticos sustancialmente. La dosis de 2 g sí eleva los niveles plasmáticos de estrógenos y no se recomienda su uso de forma prolongada. Como acotación, los hombres expuestos a cremas vaginales de estrógenos durante las relaciones sexuales, los absorben, pero no de forma clínicamente significativa.¹⁷
Otra revisión Cochrane sobre 19 estudios aleatorizados en los que se utilizaron preparados de estrógenos vaginales, con un total de 4 162 mujeres posmenopáusicas, demostró que tanto las tabletas vaginales como el anillo de estradiol y la crema de estrógenos equinos conjugados, son claramente más efectivos que el placebo.¹⁴ Uno de los estudios demostró mayores efectos secundarios con la administración de las cremas de conjugados equinos que con las pastillas vaginales; igualmente, al comparar las cremas de estrógenos equinos con los anillos vaginales, estos últimos presentan menor estimulación endometrial.¹³
Con la administración local de estrógenos en dosis bajas no parece necesaria la administración de progestágenos para evitar la hiperplasia endometrial. Todas las formas de administración local han sido evaluadas midiendo la línea endometrial mediante ecografía.¹⁸ Algún estudio con mujeres tratadas con 0.3 mg de estrógenos conjugados locales mostró un caso de hiperplasia endometrial mediante biopsia,²¹ lo que sugiere ser cautos con la administración de estos tratamientos hormonales. Sin embargo, con preparados de dosis estándar, aunque administrados por vía vaginal (4 g de crema equivalen a 0.625 mg de estrógenos conjugados), los estrógenos plasmáticos se elevan hasta 500 pg/ml, disminuyendo la concentración de gonadotropinas e induciendo alteración endometrial. En estos casos, sí es necesario añadir progestágenos para prevenir la hiperplasia de endometrio en mujeres no histerectomizadas.¹

Tibolona

La tibolona reduce de forma significativa los síntomas vasomotores y la atrofia genital. Sus propiedades estrogenoandrogénicas provocan una mejora en la función sexual de las mujeres posmenopáusicas, y se ha observado un aumento del flujo sanguíneo vaginal en la respuesta a fantasías eróticas, sugiriendo así un doble mecanismo de acción en la respuesta sexual femenina. La literatura revela una reducción significativa de los síntomas urinarios tales como la nicturia y la urgencia miccional cuando se compara con el placebo.¹⁶


Terapias vaginales no hormonales

En algunos casos, las terapias estrogénicas están contraindicadas o se consideran de riesgo a largo plazo. Además, algunas mujeres no quieren usar tratamientos hormonales. En estas situaciones, existen lubricantes y cremas hidrantantes vaginales para combatir la sequedad vaginal y los síntomas de atrofia genital.²²

La Sociedad Norteamericana de Menopausia recomienda el uso de lubricantes y cremas hidratantes vaginales de forma regular como tratamiento para las mujeres que refieren sintomatología leve. Estos productos mejoran el coito y mantienen las secreciones vaginales aliviando la sequedad vaginal, aunque no revierten los cambios anatómicos en la mucosa.²⁵
Los geles vaginales policarbofílicos crean una capa húmeda sobre el tejido vaginal. Utilizados tres veces por semana también han demostrado su utilidad en el tratamiento de la atrofia vaginal en mujeres posmenopáusicas, disminuyendo la sequedad y restaurando el pH vaginal, incluso cuando se han comparado con los estrógenos. Sin embargo, no modifican la morfología vaginal. Fueron diseñados dos estudios para investigar la eficacia de los geles que contienen ácido hialurónico, liposomas, fitoestrógenos derivados del extracto de Humulus lupulus y vitamina E.
Los liposomas son pequeñas microesferas recubiertas de una capa lípídica que almacenan agua en su interior para luego liberarla lentamente. De este modo garantizan la hidratación vaginal durante un período de tiempo prolongado. Los liposomas son capaces de atravesar las membranas celulares, lo que les permite hidratar las capas más profundas del tejido vaginal.

El ácido hialurónico también aporta hidratación. Es capaz de acumular mil veces su peso en agua para liberarla posteriormente. Además, forma una película líquida con las siguientes propiedades: protección, lubricación y regeneración tisular. La película protege el epitelio vaginal permitiendo la reducción de la irritación cutánea, que causa prurito y escozor; dicha película mejora la lubricación, y la película líquida cubre y aísla las zonas del epitelio dañado, así como favorece la cicatrización.

Los componentes vegetales naturales del extracto de lúpulo refuerzan la acción del ácido hialurónico al estabilizar y proteger la mucosa vaginal. También favorecen la regeneración del epitelio vaginal durante los síntomas de la menopausia.
La vitamina E es un antioxidante que protege las membranas celulares frente a los radicales libres nocivos derivados del tabaquismo, el estrés y el ejercicio físico intenso, entre otros.¹⁶
Otra opción es la administración de Lactobacillus en forma de cápsula de gel, que se introduce en la vagina, o bien en forma de pesario que contiene lactobacilos en forma sólida.¹⁶
Estos productos se consideran alternativas seguras y efectivas para el tratamiento de la atrofia genital en mujeres posmenopáusicas, sobre todo cuando la terapia hormonal está contraindicada.²

La vaselina no es una buena opción para las vaginitis atróficas y se desaconseja cuando se usan preservativos, pues es incompatible con el látex. Otra opción inadecuada es el uso de yogur cuando la sequedad vaginal es consecuencia de una falta de lubricación.²⁶


Fitoterapia

Para el tratamiento de la atrofia se han propuesto terapias alternativas, pero ninguna de ellas ha demostrado su eficacia en ensayos aleatorizados y controlados con placebo.²⁶ Ni una dieta rica en soja ni la administración de isoflavonas han demostrado diferencias en el estudio citológico en comparación con placebo.²⁷
Entre los productos de fitoterapia u homeopatía destinados al tratamiento de la vaginitis atrófica se incluyen la brionia, el licopodio y la belladona. La infusión de ortiga (250 ml al día) rehidrata los tejidos vaginales, y las raíces de symphytum mejoran la lubricación en el momento del coito. La raíz de Angelica sinensis parece mejorar el grosor de la pared vaginal y la lubricación. Finalmente, otros productos naturales usados para este fin son la tintura de palma, la Dioscorea villosa, la camomila, la flor de caléndula y el té verde.


Otros tratamientos

La vitamina D es un promotor de la diferenciación de los queratinocitos y modula su proliferación en la epidermis. Un estudio demostró que la vitamina D3 inducía la proliferación del epitelio vaginal en ratas ooforectomizadas.²⁸ La vitamina E parece aliviar la sequedad y la irritación vaginal, en dosis orales de 100 a 600 UI diarias o mediante su administración tópica. La vitamina A también ha sido utilizada en pacientes menopáusicas con atrofia vaginal.

La diferenciación del epitelio escamoso es un proceso complejo y cada paso se caracteriza por la expresión de genes específicos que incluyen diversas proteínas y queratinas. Las cornifinas son una familia de precursores de dichas proteínas, y diversos estudios preliminares indican que los niveles de expresión de cornifinas cambian en estadios avanzados de malignidad del epitelio cervical. Así, las cornifinas podrían ser un buen marcador del estadio de malignidad en el tracto genital femenino.²⁹

Una nueva posibilidad en el tratamiento de la atrofia vaginal incluye la administración del análogo de la PTH, que regula la proliferación celular e induce la síntesis de ADN in vivo.³⁰

La actividad sexual, incluida la masturbación, ayuda a mantener un epitelio vaginal sano, preservando la elasticidad vaginal e impidiendo la estenosis del introito. El beneficio aparente de las relaciones sexuales no parece estar relacionado con los niveles de estrógenos, pero sí con los de andrógenos y gonadotropinas, que mantendrían el epitelio vaginal en ausencia de los primeros. Sin embargo, el mecanismo de acción de estos factores no está claramente establecido en algunos estudios observacionales.³¹


Casos especiales

Cáncer de mama. Las mujeres tratadas con tamoxifeno suelen informar un aumento del flujo vaginal. El tamoxifeno tiene efecto estrogénico sobre el epitelio vaginal de las mujeres posmenopáusicas, y éstas no suelen presentar síntomas atróficos en esta zona. Sin embargo, tiene efecto antiestrógénico en mujeres premenopáusicas.

La dispareunia y la sequedad vaginal son efectos secundarios de los tratamientos con inhibidores de la aromatasa.³² En los últimos años ha aumentado el interés acerca de las consecuencias de la deficiencia estrogénica en mujeres con antecedentes de cáncer de mama. Encuestas publicadas en la literatura revelan que hasta un 62.5% de las mujeres sobrevivientes de cáncer de mama presentan síntomas vasomotores, considerados graves hasta en el 50% de los casos. Las usuarias de inhibidores de la aromatasa se quejan debido a la presencia de disfunción sexual, sequedad vaginal y disminución de la libido.³²

La terapia estrogénica, administrada de forma sistémica o local es el tratamiento de elección para la atrofia genital. Pero, desafortunadamente, la seguridad de los estrógenos sistémicos en las sobrevivientes de cáncer de mama ha sido seriamente cuestionada.^33,34
Actualmente se ha demostrado que dosis bajas y ultrabajas de estrogenoterapia, como 10 µg de estradiol en comprimidos o cremas vaginales, son suficientes para controlar los síntomas de atrofia genital, con una absorción sistémica mínima. Los niveles plasmáticos de estrógenos con estas dosis son similares a los niveles fisiológicos de las mujeres posmenopáusicas. A pesar de esto, no existe actualmente evidencia sobre la absorción y eficacia de la estrogenoterapia en dosis ultrabajas en las mujeres con antecedentes de cáncer de mama. Un estudio italiano³² comparó los valores plasmáticos de estrógenos en un grupo de mujeres con antecedentes de cáncer de mama, que se trataron durante tres semanas con 0-25 mg de estriol en crema, 12.5 µg de hemihidrato de estradiol micronizado, o con 2.5 g de geles policarbofílicos, aplicados dos veces por semana. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a los niveles plasmáticos de estrógenos ni en el grosor endometrial. Sin embargo, el pH vaginal fue más ácido en las mujeres tratadas con estrógenos vaginales, también presentaron mejoría de los síntomas genitales, incluso tras suspender el tratamiento tópico.
Un estudio realizado en mujeres con cáncer de mama que recibieron tratamiento con comprimidos de 25 µg de estradiol, demostró que la supresión estrogénica sistémica conseguida con los inhibidores de la aromatasa era revertida con el tratamiento estrogénico, tanto por vía sistémica como por vía tópica.²³

En conclusión, aunque la dosis ultrabaja de estrógenos vaginales parece efectiva para el tratamiento de la atrofia genital en mujeres con antecedentes de cáncer de mama, su seguridad sigue siendo controvertida en la actualidad. Estudios con largas series de pacientes, así como métodos de detección de estrógenos plasmáticos ultrasensibles son necesarios para resolver la controversia. Asimismo, las terapias estrogénicas están contraindicadas en las mujeres en tratamiento con inhibidores de la aromatasa, y la seguridad de las nuevas terapias debe ser probada. Las alternativas no hormonales alivian los síntomas de forma transitoria en estas pacientes.

Sintomatología urinaria. Hasta un 70% de las mujeres con incontinencia urinaria inician dicha sintomatología al inicio de la menopausia. Además del déficit estrogénico, existen otros factores de riesgo tales como la colonización vaginal por Escherichia coli, neuropatía periférica diabética, antecedentes de histerectomía, historia de infecciones urinarias de repetición, obesidad, estreñimiento crónico u otras enfermedades crónicas.³⁵

El tracto urinario inferior es sensible a los estrógenos y tiene un origen embriológico común con el tracto genital femenino: el seno urogenital. El efecto de la terapia hormonal sobre el tracto urinario es controvertido, pues el progestágeno podría tener efectos adversos; sin embargo, las preparaciones vaginales de estrógenos alivian la sintomatología atrófica evitando los efectos adversos.³⁶
En una reciente revisión Cochrane³⁷ sobre el efecto de la terapia hormonal combinada sobre la incontinencia urinaria, se incluyeron 33 estudios con un total de 19 313 mujeres incontinentes. Se concluyó que la administración sistémica de estrógenos empeoraba la incontinencia. Otro estudio aleatorizado en el que participaron 27 347 mujeres también concluyó que la incontinencia en mujeres que recibían tratamiento con estrógenos sistémicos sin oposición con progestágenos había empeorado.³⁸
La revisión Cochrane acerca del efecto de los estrógenos vaginales sobre los síntomas urinarios mostó también una mejoría de la mucosa vaginal, la dispareunia y la sequedad genital y un descenso de las infecciones urinarias.³⁹

Incontinencia de esfuerzo. El pesario con 1 mg y 0.5 mg de estriol vaginal, y los 2 g de crema vaginal, mejoran objetivamente la incontinencia urinaria de esfuerzo, así como incrementan la presión uretral de cierre, media y máxima, y la transmisión de la presión abdominal hacia la uretra proximal. Valorando el Doppler color, la estrogenoterapia oral y vaginal disminuye el índice de pulsatilidad de los vasos periuretrales y del cuello vesical.³⁵

Hiperactividad del detrusor. Los síntomas de hiperactividad del detrusor incluyen urgencia miccional, con incontinencia urinaria o sin ella, con frecuencia miccional y nicturia. La prevalencia de la vejiga hiperactiva aumenta con la edad, y los estrógenos tienen un efecto positivo sobre la mucosa uretral, el músculo liso y el tono adrenérgico. Los estrógenos exógenos modifican la calidad y cantidad de la capa de mucopolisacáridos de revestimiento de la vejiga y la uretra, incrementando el tono y la contractibilidad del músculo liso visceral. Además, tienen una función de neuromodulación, al aumentar la densidad del los nervios del sistema simpático. Estudios en modelos con animales sugieren que estos efectos neuromoduladores reducen la amplitud y la frecuencia de las contracciones espontáneas del músculo detrusor.⁴⁰
Las recomendaciones del National Institute of Clinical Excellence (NICE) incluyen el uso de estrógenos vaginales para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Existen estudios con 0.625 mg de estrógenos conjugados equinos en forma de crema vaginal, así como de 25 µg de comprimidos vaginales de 17ß-estradiol, que sugieren mejoría en la urgencia miccional, disminución de contracciones vesicales no inhibidas, o aumento de la capacidad vesical al primer deseo miccional.³⁵

Infecciones urinarias recurrentes. Se estima que entre un 5% y un 15% de mujeres mayores de 60 años sufren infecciones urinarias a repetición. Además de la falta de estrógenos, existen otros factores de riesgo, tales como el cistocele, cambios en la flora vaginal, incontinencia urinaria o el residuo posmiccional. Se postula que el pH uretral mimetiza el pH vaginal, y disminuye con la estrogenoterapia. Los estrógenos facilitan la colonización de la vagina por lactobacilos, que producen ácido láctico y mantienen el pH ácido para inhibir el crecimiento de uropatógenos. Al igual que la atrofia vaginal, la atrofia uretral provoca urgencia, frecuencia y disuria a pesar de la ausencia de microorganismos.
Tanto el anillo como la crema de estriol reducen significativamente la incidencia de infecciones urinarias en las mujeres posmenopáusicas, aunque el efecto desaparece al abandonar el tratamiento. El tratamiento con 25 µg de comprimidos vaginales de 17ß-estradiol en el preoperatorio de la cirugía del prolapso genital reduce la prevalencia de cistitis y bacteriuria.³⁵

Conclusiones

La terapia con estrógenos vaginales es el tratamiento de primera elección para la atrofia genital. La administración de bajas dosis de estrógenos en forma de anillos, comprimidos o cremas es igualmente efectiva para la sintomatología vulvovaginal. Los anillos y los comprimidos vaginales tienen máxima aceptación entre las mujeres debido a su comodidad. Los síntomas urológicos no sólo son debidos a la privación estrogénica, y aunque mejoran con los estrógenos tópicos, pueden ser menos resolutivos. Los niveles plasmáticos resultantes de la terapia local dependen de la dosis administrada, y las bajas dosis no se asocian con efectos adversos sistémicos como el engrosamiento endometrial, por lo que no se recomienda el tratamiento concomitante con progestágenos. Actualmente, no existe evidencia de la seguridad para tratar la atrofia genital de las mujeres con antecedentes de cáncer de mama con tratamientos hormonales, aunque los tratamientos tópicos con dosis ultrabajas de estrógenos parecen prometedores.








Se debe garantizar una normativa que regule los criterios de tratamiento farmacológico y no farmacológico de la atrofia genital, así como qué medidas son clínicamente relevantes. El tratamiento debe ser individualizado, y los clínicos deben estar familiarizados con los trastornos de las mujeres posmenopáusicas y los tratamientos ofrecidos (Tabla 6).

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