Helicobacter Pylori Infection and the Epidemiology of Gastric Cancer: Evidence and Controversies

Abstract
Helicobacter pylori infection is thought to be associated with the development of gastric cancer. Indeed several studies have postulated, tested and supposedly proven this association. Unfortunately many of these studies have actually produced conflicting results. It sometimes seems that the association exists and is strong, but at other times there is uncertainty as to whether any material association between this pathogen and gastric cancer can be proven. At least 50% of all studies designed to prove this association have generated results with a negative association between Helicobacter pylori and gastric cancer. Even those that have had positive association results are not reproducible, suggesting a lack of consistency. Moreover, epidemiological evidence alone is inadequate to prove causality. In fact, the few animal experiments that have been conducted to establish a definite link with gastric cancer have not been so successful in doing so. At present therefore, Helicobacter pylori does not seem to have a “cause and effect” association with gastric cancer. We think that the classification of this pathogen by IARC in 1994 as a Group 1 human carcinogen was premature and a re-classification of Helicobacter pylori into a more appropriate category may be warranted due to lack of consistent evidence.

Key words
Helicobacter pylori, gastric cancer, epidemiology

Artículo completo
Introducción

Desde el descubrimiento de Helicobacter pylori hace más de veinte años, se han llevado a cabo numerosas investigaciones y debates sobre esta bacteria. En el momento de su descubrimiento (por Barry Marshall y Robin Warren), su relevancia en relación con las enfermedades de los seres humanos era incierta. Sin embargo, más adelante se acumularon datos científicos que confirmaban su asociación con determinadas enfermedades humanas, específicamente con la gastritis crónica, la enfermedad de úlcera péptica y las neoplasias malignas gástricas alejadas del cardias.^1,-3 En la actualidad, la infección por Helicobacter pylori se considera la infección bacteriana más común en las personas de todo el mundo,^4-6 y en el África subsahariana y el resto de los países en desarrollo es vista como un fenómeno ubicuo, con una prevalencia cercana al 100% en la edad adulta. Aunque sólo el 20% de los infectados son sintomáticos, los estudios histológicos de estos pacientes suelen demostrar la presencia de gastritis, ya sea con síntomas o sin ellos.^7,8 La prevalencia de la infección varía de acuerdo con el tipo de lesión gastroduodenal observada, y es menor (60% al 70%) entre los pacientes con úlcera gástrica que en aquellos con úlcera duodenal (90% al 100%). Del mismo modo, la gastritis antral confirmada por estudios histológicos es más intensa en los pacientes con úlcera duodenal, aunque pueden estar involucradas todas las porciones del estómago.
El objetivo de esta revisión es analizar los datos epidemiológicos y experimentales actuales que conectan la infección por Helicobacter pylori con la aparición de cáncer gástrico y las crecientes controversias que existen en la bibliografía sobre esta asociación.


Métodos

Se realizó una búsqueda en la base de datos PubMed, con búsquedas manuales adicionales en listas de referencia de artículos relevantes. Para la búsqueda se utilizó una combinación de palabras clave (Helicobacter pylori y cáncer gástrico, datos epidemiológicos, revisión sistemática, estudios experimentales, metanálisis, controversias). No se aplicaron restricciones de idioma en las búsquedas.


Breve perspectiva histórica

Los organismos espiralados históricamente fueron observados por los patólogos europeos⁹ en la mucosa gástrica de los pacientes en repetidas ocasiones durante el siglo pasado, pero se pensaba que eran contaminantes pasajeros, por lo que no fueron tenidos en cuenta. El renovado interés en estos organismos se encendió cuando, en 1979, Robin Warren (que se desempeñaba como patólogo en Perth, Australia) observó que los organismos curvados solían estar presentes en las muestras de biopsia gástrica. Barry Marshall, quien entonces era un aprendiz de Medicina Interna, se interesó por la observación de Warren, y los dos se propusieron aislar el organismo. En 1982, el organismo fue aislado por casualidad cuando una de las placas de cultivo se incubó por error durante cinco días en el feriado por Pascuas.⁹ Poco después, muchos investigadores en todo el mundo confirmaron la presencia de este microorganismo.^10,-12 En principio se lo llamó Campylobacter pyloridis, pero más tarde pasó a llamarse Helicobacter pylori, como se lo conoce actualmente. Desde entonces ha habido muchos ensayos que detectaron una relación firme entre este organismo y las enfermedades gastroduodenales, más fuertemente asociado con la gastritis crónica y la úlcera péptica, y en menor medida con el cáncer gástrico. Muchos investigadores se sorprendieron al descubrir que la úlcera péptica era, en realidad, una enfermedad infecciosa. En aquel momento, la frase de "sin ácido no hay úlcera" se cambió por "sin bacteria no hay úlcera", debido a la fuerza de la asociación. En 1994, un panel del Instituto Nacional de Salud llegó a la conclusión de que Helicobacter pylori es responsable de la enfermedad por úlcera péptica y formuló la recomendación para su tratamiento óptimo de incluir una combinación de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (IBP) y antibióticos de amplio espectro.

Características epidemiológicas de la infección por Helicobacter pylori

Epidemiología descriptiva

Se estima que más de la mitad de la población mundial está infectada por Helicobacter pylori. En los países en desarrollo, la prevalencia de la infección (70% a 90%) es mayor que en los países desarrollados (25% a 50%).¹³ La infección suele adquirirse en la infancia, y a la edad de 10 años el 50% del los niños de los países en desarrollo ya son portadores de Helicobacter pylori.¹⁴ Las tasas de prevalencia son menores en los países con mejor nivel económico que en los países más pobres.¹⁵ Las tasas de prevalencia disminuyeron en los países desarrollados,^15,16 probablemente debido al llamado "efecto cohorte". En la era de "los microbios emergentes", Helicobacter pylori se "sumergió" de la universalidad a un porcentaje menor de niños que se infectaban, especialmente en los países desarrollados.¹⁷ Se cree que la mejoría de las condiciones de vida y la introducción de los antibióticos fueron responsables de esta disminución, y casi todos los estudios epidemiológicos han sugerido que la infección por Helicobacter pylori se relaciona inversamente con el nivel socioeconómico.¹⁸ Por ejemplo, los blancos no hispanos que residen en los Estados Unidos presentan una menor prevalencia de esta infección que los afroamericanos y los hispanos.¹⁹


Transmisión

El modo de transmisión de Helicobacter pylori sigue siendo poco claro. Si bien se supone que los seres humanos son el único reservorio de esta bacteria, la forma en que se transmite desde el estómago de una persona a otra es objeto de controversia. La hipótesis más aceptada es que se transmite a través del "contacto cercano".²⁰ La presencia de la bacteria en la saliva, la placa dental y el vómito sugiere que la vía oral-oral podría ser uno de los métodos de transmisión. La segunda es la vía fecal-oral; debido a que Helicobacter pylori puede ser detectado en heces diarreicas, los posibles métodos de contagio consistirían en beber agua potable contaminada con heces o consumir verduras crudas que han estado expuestas a la contaminación. Aunque el estómago humano es el único reservorio conocido por Helicobacter pylori, los gatos domésticos y animales de corral pueden ser infectados por una bacteria similar conocida como Helicobacter heilmanii. Este organismo es capaz de colonizar el estómago humano, causando una gastritis crónica activa que es generalmente más leve que la gastritis por Helicobacter pylori. Aún queda por esclarecer si este organismo está asociado con la enfermedad de úlcera péptica y el cáncer gástrico.


Epidemiología del cáncer gástrico
Tendencias demográficas

Las estadísticas han demostrado que existe una disminución global en la incidencia de cáncer gástrico distal, pero sigue siendo común y ocupa el segundo lugar en mortalidad por cáncer en todo el mundo.^21,22 La razón de la disminución de la incidencia de cáncer gástrico se desconoce, ya que esta tendencia se observaba incluso antes del descubrimiento de Helicobacter pylori. Por el contrario, el cáncer de cardias gástrico ha ido en aumento durante las últimas tres décadas, y casi la mitad de los tumores malignos de estómago entre los varones en los EE.UU. y el Reino Unido se localizan a nivel del cardias gástrico.^23,24 De igual modo, durante el mismo período se detectó una tendencia al alza en el adenocarcinoma de esófago. Los expertos creen que la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la obesidad y el esófago de Barrett están vinculados con esta tendencia. Las neoplasias del cardias gástrico y del esófago distal comparten características epidemiológicas similares, por lo que podrían ser parte de una misma entidad.

Distribución geográfica

Las tasas de incidencia de cáncer gástrico son muy diferentes en todo el mundo, y son especialmente más altas en Japón y Corea.^25-27 El adenocarcinoma gástrico que no compromete el cardias tiene altas tasas de incidencia en el Este de Asia, Europa oriental y América Central y del Sur, mientras que el Norte y el Sur de Asia, América del Norte, Australia y Nueva Zelanda tiene bajas tasas de incidencia. La incidencia de los tumores gástricos proximales está en aumento en el mundo occidental; en contraste, en Japón siguen predominando los tumores distales, a pesar de haberse observado un aumento relativo de la proporción de tumores proximales entre los varones.²⁸ Diversos estudios han demostrado que cuando las poblaciones de las zonas de alto riesgo migran a zonas con una baja incidencia de esta entidad, el riesgo de incidencia disminuye considerablemente y las siguientes generaciones adquieren niveles de riesgo similares a los de las poblaciones nativas.²⁹ Esta importante observación sugiere que la enfermedad está modulada por factores ambientales y dietéticos.

Sexo, edad y distribución étnica

La proporción de hombres y mujeres para el cáncer gástrico que no compromete el cardias es de aproximadamente 2:1. Las personas de raza negra y los individuos de bajo nivel socioeconómico de los países en desarrollo tienen altas tasas de incidencia. La incidencia aumenta progresivamente con la edad, con un pico entre la quinta y séptima décadas de vida. Por el contrario, el cáncer de cardias gástrico afecta a los hombres cinco veces más que a las mujeres y a los individuos de raza blanca dos veces más que a los de raza negra.³⁰ Los polimorfismos genéticos pueden explicar la variación en la susceptibilidad al cáncer de estómago de acuerdo con la localización del tumor.³¹ Los resultados anteriores sugieren que ambos tipos de adenocarcinoma representan diferentes entidades con un comportamiento biológico distinto, lo cual puede ser útil para la terapia y el pronóstico.


Consideraciones patológicas

La mayoría de las neoplasias de estómago son adenocarcinomas, que consisten en dos grandes tipos histológicos. El adenocarcinoma bien diferenciado de tipo intestinal se presenta sobre un fondo de gastritis predominante en el cuerpo gástrico, con atrofia glandular y metaplasia intestinal, mientras que el tipo difuso está relacionado con pangastritis, sin atrofia. El adenocarcinoma de tipo intestinal predomina en el sexo masculino, los sujetos de raza negra y las personas de edad avanzada, mientras que el tipo difuso no muestra diferencias en la proporción de sexos y suele afectar a personas más jóvenes. Por otra parte, mientras que los tumores de tipo intestinal se producen con más frecuencia en las zonas de incidencia alta, los de tipo difuso tienen una distribución geográfica bastante uniforme.³²


Factores de riesgo

Muchos factores han sido implicados en la carcinogénesis gástrica antes de la publicación del primer artículo de referencia sobre Helicobacter pylori y su asociación con enfermedades gastroduodenales. Poco después de dicha publicación, una serie de estudios postuló la relación entre esta bacteria y el cáncer gástrico, en especial las neoplasias del estómago distal.^33,34 Es interesante observar que cuando Marshall propuso la asociación por primera vez, en 1983, ni siquiera existía acuerdo entre los médicos y científicos sobre su relación con la gastritis.^35,36 Una década más tarde, en 1994, a pesar de que los resultados eran contradictorios, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (AIIC) clasificó a Helicobacter pylori como un carcinógeno humano de grupo 1.³⁷


Datos epidemiológicos sobre la asociación entre Helicobacter pylori y el cáncer gástrico
Consistencia

Varios estudios epidemiológicos en seres humanos han arrojado resultados que conectan la infección por Helicobacter pylori con el cáncer gástrico. Se dice que una asociación es coherente cuando los resultados son reproducibles en diferentes entornos utilizando diferentes métodos. En el caso de Helicobacter pylori y el cáncer gástrico, se ha demostrado una asociación positiva en aproximadamente el 50% de los estudios, mientras que la otra mitad de los trabajos mostraron una asociación negativa.^38-40 Por lo tanto, no existe consistencia en los datos que relacionan la infección por Helicobacter pylori con el cáncer gástrico.


Fuerza de la asociación

Tal como ocurre con la consistencia, se observa una considerable variación en la fuerza de asociación entre Helicobacter pylori y el cáncer gástrico. En algunos estudios en los que se ha encontrado una asociación negativa los odds ratio (OR) llegan a ser tan bajos como 0.54, con un intervalo de confianza del 95% (IC 95%), mientras que en aquellos que muestran una asociación positiva, los OR llegan a 13.3 con un IC 95%.^41,42 La fuerza de la asociación promedio de varios metanálisis arrojó un OR de 2.0.


Especificidad

A pesar de que Helicobacter pylori se encuentra casi exclusivamente en el estómago humano, y está asociado con la aparición de gastritis, úlcera péptica y cáncer gástrico, también se lo ha implicado en enfermedades que no afectan el estómago, por ejemplo, retraso del crecimiento intrauterino,⁴³ cardiopatía isquémica,⁴⁴ encefalopatía hepática,⁴⁵ tiroiditis autoinmune⁴⁶ y enfermedad de Parkinson.⁴⁷ Por lo tanto, hasta el momento los datos demuestran que Helicobacter pylori carece de asociaciones específicas con enfermedades, ya sea dentro como fuera del estómago humano.


Relación dosis-respuesta

Se cree que una mayor densidad de colonización de la mucosa gástrica por Helicobacter pylori a lo largo del tiempo aumenta el riesgo de cáncer gástrico. También se sabe que la infección por Helicobacter pylori provoca una respuesta inflamatoria crónica al cabo de muchos años,⁴⁸ lo que a su vez puede llevar a una alteración biológica de la mucosa gástrica, allanando el camino para la aparición del cáncer.

Plausibilidad biológica

La posible asociación entre los agentes infecciosos y el cáncer se ha propuesto desde hace siglos, pero fue sólo en la última década que se propusieron sugerencias y manifestaciones fuertes, en particular para el virus del papiloma humano (VPH), los virus de hepatitis B y C, el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus del herpes humano tipo 8 (HHV-8) y Schistosoma haematobium. Parece posible que Helicobacter pylori puede causar cáncer gástrico,^49-51 pero los mecanismos exactos no están claros.

Coherencia

Para que una asociación sea coherente, debe estar de acuerdo con las teorías y conocimientos actuales sobre el tema en cuestión. En el caso de Helicobacter pylori y su relación con el cáncer gástrico, los estudios epidemiológicos muestran una asociación muy clara entre el agente y la enfermedad en algunas zonas donde la alta prevalencia de infección se correlaciona con una alta incidencia de cáncer gástrico, como en Japón.^52,53 Sin embargo, en otras áreas de alta prevalencia de infección por Helicobacter pylori se ha encontrado una baja incidencia de cáncer gástrico, lo cual dio origen al llamado "enigma africano".^54,55


Estudios experimentales en seres humanos

La asociación entre Helicobacter pylori y cáncer gástrico sólo puede determinarse en forma concluyente si los ensayos controlados muestran que la prevención o erradicación de la infección por Helicobacter pylori es capaz de prevenir la aparición de cáncer gástrico. Para probar esto, se llevó a cabo un ensayo prospectivo en seres humanos, aleatorizado, controlado con placebo. Ochocientos diecisiete pacientes infectados por Helicobacter pylori recibieron un tratamiento de erradicación y 813 recibieron placebo. Ambos grupos fueron seguidos durante 7.5 años. No se observaron diferencias significativas en la incidencia de cáncer gástrico entre los dos grupos (p = 0.33),⁵⁶ pero los críticos observaron que el estudio había sido detenido demasiado pronto. En un ensayo similar, pero no aleatorizado, realizado por Kamada y col., 1 787 pacientes infectados por Helicobacter pylori recibieron tratamiento de erradicación y fueron seguidos durante 9 años.⁵⁷ Veinte pacientes (1.1%) contrajeron cáncer gástrico, y en 6 de 105 (5.7%) sujetos que habían sido sometidos a una resección endoscópica se demostró la presencia de cáncer gástrico temprano. Los autores de ese estudio recomendaron la vigilancia endoscópica luego de la erradicación de Helicobacter pylori, a fin de detectar los casos de cáncer gástrico temprano oculto.
Se han realizado varios metanálisis para evaluar la relación entre Helicobacter pylori y el cáncer gástrico. Muchos de ellos informaron heterogeneidad y falta de consistencia en los estudios examinados; sin embargo, algunos encontraron una relación consistente entre el agente y la enfermedad. En particular, cinco metanálisis informaron que la infección por Helicobacter pylori se relaciona con un aumento de dos veces en el riesgo de cáncer gástrico.^38-40,58,59 La fuerza de la asociación y la consistencia comunicados en esos metanálisis en cuanto a la falta de heterogeneidad sugieren que las observaciones son fiables. Los OR combinados de esos cinco estudios variaron entre 1.92 y 2.56, con un promedio de 2.28 y un IC de 1.35 a 3.55.


Estudios experimentales en animales

A partir de los postulados de Koch, que fueron revisados en 1976,⁶⁰ se puede establecer una relación causal entre un agente y una enfermedad. De acuerdo con estos postulados, el agente debe poder ser aislado mediante cultivos de muestras de todos los pacientes que presentan la enfermedad, y no debe asociarse con cualquier otra enfermedad. En la actualidad, el 50%^38-40 de los estudios con seres humanos y experimentos con animales informan una relación positiva entre Helicobacter pylori y el cáncer gástrico, pero sólo el 1% de los individuos infectados llega a padecer cáncer gástrico. Se ha sugerido que Helicobacter pylori podría estar implicado en los procesos iniciales de la carcinogénesis gástrica, pero que una vez que han aparecido lesiones precursoras significativas en la mucosa gástrica, su presencia constante puede no ser necesaria para la eventual aparición de un cáncer gástrico.⁶¹


Controversias

Algunas de las controversias sobre la relación causal entre la infección por Helicobacter pylori y el cáncer gástrico ya se han mencionado en las secciones iniciales de esta revisión. La prueba más convincente en contra de dicha asociación es el hecho de que Helicobacter pylori se asocia con otras enfermedades gastrointestinales como la gastritis crónica, la úlcera gástrica, la úlcera duodenal, el linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa gástrica (linfoma MALT), así como a enfermedades que no comprometen el estómago.^43,45-47 Por ende, no puede afirmarse que Helicobacter pylori tenga una relación causal con el cáncer gástrico en un sentido estricto. Por otra parte, los estudios longitudinales han demostrado que, en general, tan sólo el 1% de los pacientes infectados con Helicobacter pylori presentan cáncer gástrico con el tiempo, aunque en ciertas poblaciones, como el Changle, en China, hasta el 20% de los sujetos infectados pueden contraer esta neoplasia. Si la relación entre Helicobacter pylori y el cáncer gástrico fuese de tipo "causa y efecto", lo esperable sería que todas las personas infectadas por este organismo y que no reciben el tratamiento de erradicación finalmente padecieran cáncer gástrico. En efecto, si se estima que el 50% de la población mundial está infectada, esto debería traducirse en 300 millones de casos potenciales de cáncer gástrico. Se trata de un gran número de neoplasias que serían prevenibles si existiera la relación de causalidad mencionada. Sin embargo, según los datos epidemiológicos de las estadísticas de cáncer a nivel mundial (GLOBOCAN 2002), en ese año se produjeron 933 937 casos nuevos de cáncer gástrico y 700 349 muertes por esta causa.⁵⁵
En 1994, la AIIC informó de que había pruebas suficientes para establecer la relación de "causa y efecto" entre Helicobacter pylori y el cáncer gástrico. A continuación, se clasificó esta bacteria dentro del Grupo 1 de carcinógenos humanos.³⁷ Sin embargo, la manera en que los expertos llegaron a esta conclusión es controvertida. El informe concluyó que "había pruebas suficientes de carcinogenicidad en seres humanos, pero no había pruebas suficientes o faltaban datos con respecto a la experimentación con animales, debido a las grandes limitaciones cualitativas y cuantitativas". En ciertos casos excepcionales, un agente puede ser clasificado como un carcinógeno del Grupo 1 cuando existen pruebas suficientes de carcinogenicidad en modelos experimentales con animales y también datos sólidos, aunque tal vez insuficientes, sobre su carcinogenicidad en seres humanos. Con respecto a Helicobacter pylori, se dio el caso contrario. La conclusión de la AIIC llegó cuatro años antes de que se publicasen los primeros resultados de los estudios epidemiológicos experimentales en seres humanos y sus metanálisis.^38,62 Es claro que la conclusión de la AIIC fue prematura y llegó mucho antes que cualquier dato experimental. Desde el punto de vista de una teoría de "causa y efecto", los datos de los experimentos con animales serían esenciales antes de clasificar un agente dentro del Grupo 1. En la asociación entre la infección por Helicobacter pylori y la gastritis, se estableció una relación de "causa y efecto" con firmeza cuando Marshall ingirió 10 ml de unidades formadoras de colonias de Helicobacter pylori y presentó los síntomas diez días después. El informe de este experimento se encuentra en sus publicaciones en la Revista de Medicina de Australia^63,64 en 1985. No queda claro por qué la AIIC llegó a esta conclusión. Cabe preguntarse si otra clasificación habría sido más apropiada, pero en ese caso, la pregunta sería: ¿cuál? Por lo tanto, actualmente parece correcto afirmar que Helicobacter pylori carece de una clara relación de "causa y efecto" con el cáncer gástrico, y quizá la AIIC debería considerar la reclasificación de este organismo en una categoría más apropiada.

Conclusiones

Los estudios epidemiológicos y metanálisis sobre la asociación entre Helicobacter pylori y el cáncer gástrico todavía arrojan datos contradictorios. Muchos metanálisis sugieren que a lo sumo existiría una relación pasiva. Además, los resultados del 50% de estos estudios realmente muestran una asociación negativa entre ambos. Tal vez la adhesión a los criterios de Bradford Hills y a los postulados revisados de Koch permitirían asegurar una determinación más precisa de la existencia de una relación de "causa y efecto" entre Helicobacter pylori y el cáncer gástrico. Se necesitan otros estudios epidemiológicos y con animales, así como estudios ensayos controlados y aleatorizados preventivos que investiguen la erradicación de Helicobacter pylori para llegar a una conclusión definitiva.

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