Esomeprazole, Versus Esomeprazole and Domperidone in Treatment of Gastroesophageal Reflux in Children with Difficult-to-Treat Asthma

Abstract
Objectives: Gastroesophageal reflux (GER) is a common in asthmatic children and was identified as a trigger for asthma. We aimed to investigate efficacy of use of esomeprazole-domperidone combination versus using only esomeprazole in improving asthma severity in children with difficult to treat asthma. Patients and Methods: Our study included 89 children with difficult-to-treat asthma. GER was assessed using upper GIT endoscopy. Those who had GER were randomly blindly divided into 2 equal subgroups; one subgroup was treated with esomeprazole-domperidone for 12 weeks while the other was treated with esomeprazole. Childhood-Asthma Control Test (C-ACT), Forced Expiratory Volume in 1 second (% of predicted) [FEV1], Peak Expiratory Flow (PEF) variability, induced-sputum substance P (SP) and endoscopic reflux score (ERS) were recorded before and after the treatment. Results: C-ACT showed significant improvement, induced-sputum SP and ERS showed significant reduction wile FEV1% and PEF variability showed no significant changes in subgroup treated with both esomeprazole and domperidone than subgroup treated with esomeprazole only. Conclusions: GER was observed in about 45% of children with difficult-to-treat asthma. Domperidone-esomeprazole combination was more effective in improving ERS, C-ACT and FEV1 and significantly reduced the sputum SP than the use of esomeprazole only in children with difficult-to-treat asthma.

Key words
esomeprazole, domperidone, asthma, children, reflux

Artículo completo
Antecedentes

El reflujo gastroesofágico (RGE) es un hallazgo frecuente en los niños asmáticos y se ha identificado como un posible desencadenante de asma. Se cree que el RGE influye sobre el asma a través de la activación de reflejos vagales o produciendo microaspiraciones.¹
Anteriormente, hemos encontrado que el uso de esomeprazol fue eficaz en el alivio de los síntomas del asma, como pudo comprobarse mediante el Test de Control del Asma Infantil (Childhood-Asthma Control Test, C-ACT); sin embargo, sus efectos sobre la función pulmonar eran insignificantes, como podía observarse en las mediciones del volumen espiratorio forzado en 1 segundo [VEF1] (% del valor de referencia) y de la variabilidad del flujo espiratorio máximo (VFEM).² Un estudio previo demostró la eficacia del uso combinado de omeprazol y domperidona en la mejoría de asma en pacientes adultos con asma y reflujo gastroesofágico.³
Estos resultados nos estimularon para investigar la eficacia del uso combinado de esomeprazol y domperidona (un procinético antidopaminérgico) frente a la utilización exclusiva de esomeprazol en la mejoría de la gravedad del asma, de acuerdo con lo observado mediante las pruebas C-ACT, VEF1, VFEM y la detección de sustancia P (SP) en esputo inducido en niños que tienen asma resistente al tratamiento y RGE.



Pacientes y métodos

El estudio incluyó a 89 niños de entre 6 y 10 años (con diagnóstico de asma resistente al tratamiento asociado con reflujo gastroesofágico) que asistían a la Clínica de Asma del Servicio de Neumonología Pediátrica del Hospital Internacional de Baréin, un hospital de tercer nivel en el Reino de Baréin. Los pacientes fueron identificados a partir de una base de datos clínica, de acuerdo con los lineamientos del Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma.⁴
Los criterios de inclusión al estudio en el tamizaje fueron los siguientes:
1. Niños con asma resistente al tratamiento que cumplían tanto los criterios diagnósticos de asma (basados en los síntomas y documentado con la presencia de obstrucción reversible al flujo aéreo [aumento del VEF1 > 12% luego de una inhalación de agonistas beta 2 de acción corta] y una VFEM = 20%) como los criterios diagnósticos de asma resistente al tratamiento (todos tenían síntomas refractarios persistentes, estaban recibiendo terapia de mantenimiento con esteroides inhalados [= 400 µg de dipropionato de beclometasona o equivalente por día] y agonistas beta 2 de acción prolongada y habían recibido al menos un ciclo de esteroides sistémicos en los últimos 12 meses).^5,6
2. Presencia de RGE diagnosticado por endoscopía digestiva alta.
Los criterios de exclusión fueron los siguientes:

1. Otra enfermedad pulmonar o sistémica crónica que no fuese asma, reflujo gastroesofágico, rinitis alérgica o dermatitis atópica.

2. Uso de medicamentos antirreflujo en los 6 meses previos al reclutamiento para el estudio.

3. Uso concomitante de otros medicamentos que pueden afectar la motilidad gastrointestinal.

4. Hipersensibilidad conocida al esomeprazol o a la domperidona.

5. Niños con síndromes con prolongación del QT de acuerdo con el ECG realizado durante la preinscripción en el estudio.⁷
6. Participación en nuestro estudio anterior.


Diseño del estudio

El diseño del estudio se muestra en la figura 1. Los niños incorporados con asma resistente al tratamiento se dividieron en dos grupos según la presencia o ausencia de RGE. El grupo con RGE fue a su vez subdividido de forma aleatorizada y a doble ciego en dos subgrupos iguales. El primer subgrupo recibió tratamiento antirreflujo con un inhibidor de la bomba de protones [IBP] (esomeprazol, cápsula de 2 mg/kg/día) durante 12 semanas junto a los fármacos habituales contra el asma que fueron mencionados previamente. El segundo subgrupo recibió tratamiento antirreflujo con un IBP (esomeprazol, cápsula de 2mg/kg/día), además de un gastroprocinético antidopaminérgico (domperidona 0,5 mg/kg) durante 12 semanas junto al resto de sus medicamentos habituales. Los niños del grupo con asma resistente al tratamiento sin reflujo recibieron placebo en cápsulas de apariencia idéntica que contenían lactosa (1 cápsula de placebo/día) durante 12 semanas junto a sus fármacos habituales contra el asma. Este tratamiento placebo se administró a los pacientes asmáticos sin RGE para descartar el efecto placebo en la mejoría en el otro grupo y excluir el efecto de una mejor adhesión de los pacientes a los medicamentos prescritos y un mejor seguimiento mediante la asistencia regular a la clínica.









Todos los niños asmáticos pasaron por una fase de preestudio de 6 meses de duración, durante los cuales fueron seleccionados de acuerdo con su elegibilidad para el ensayo y a fin de alcanzar el máximo control del asma respecto de los lineamientos del Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma.⁴ Durante esta fase de preestudio, todos los niños fueron tamizados en busca de infección por Helicobacter pylori, y los casos positivos recibieron metronidazol y clatritromicina junto con esomeprazol (triple terapia). Todos los niños se realizaron radiografías torácicas postero-anterior y lateral para excluir otras enfermedades pulmonares. En los casos en que fuera necesario excluir organomegalia, se les realizó, además, una ecografía abdominal. Los ECG preestudio se llevaron a cabo en todos los niños, con el objeto de excluir la presencia de síndromes con prolongación del QT.

Para todos los niños incluidos en el ensayo se completó una historia clínica detallada y se realizó una exploración clínica exhaustiva, con especial énfasis en: síntomas digestivos sugerentes de reflujo, como pirosis, regurgitación ácida y regurgitación de alimentos. También, se realizaron el C-ACT, la prueba de función pulmonar y la detección de SP en esputo inducido antes y después de la fase de tratamiento a todos los niños. A todos los niños se les realizó una endoscopía digestiva alta al inicio del estudio para evaluar la presencia o ausencia de RGE, para clasificar a los grupos y para evaluar la gravedad de RGE. Al final de la fase de tratamiento, se repitió la endoscopía solo a los niños con RGE comprobado, a fin de evaluar la respuesta para ambos tipos de tratamiento anti-RGE.

El C-ACT es una herramienta de 7 ítems que debe ser completada por el niño y por su cuidador, con un rango de puntuación de 0 a 27; las puntuaciones más altas indican un mejor control de la enfermedad. Una puntuación de 19 o menos indica que el asma podría no estar bien controlada. El C-ACT está diseñado para su uso en niños de hasta 12 años.^8,9
En todos los casos, se evaluaron las funciones pulmonares y se realizó una espirometría utilizando instrumentos computarizados calibrados (Jaeger MasterScreen-Body/Diffusion, Jaeger, Alemania), con especial énfasis en el VEF1 (% del valor de referencia), y la VFEM. La VFEM se calculó como el percentilo cociente de la diferencia entre el FEM máximo y mínimo para el FEM medio diario durante un período de una semana, es decir (FEM máximo – FEM mínimo) / (media de todos los FEM de 1 semana) x 100.¹⁰
El esputo inducido fue producido y recogido de forma espontánea o inducida mediante nebulizaciones con solución salina hipertónica en todos los sujetos. Antes de la inducción del esputo, los niños inhalaron 200 mg de salbutamol para minimizar la broncoconstricción durante el procedimiento de inducción. El esputo fue inducido por la inhalación de solución hipertónica salina al 3% durante 5 minutos utilizando un nebulizador ultrasónico, luego de lo cual los sujetos fueron instados a toser y expectorar en recipientes estériles. El VEF1 se midió después de las nebulizaciones. Estas fueron interrumpidas si se detectaba una caída del VEF1 > 20% con respecto a los valores basales o si se presentaban síntomas de molestia.⁹
Determinación de sustancia P (SP) en esputo: la SP se midió utilizando un ensayo inmunoenzimático (ELISA) comercialmente disponible (R & D Systems, Oxon, Reino Unido). No tiene reacción cruzada significativa con las neuroquininas A y B ni con el neuropéptido K. El límite de detección de este ensayo es de 0.06 ng/ml.

La endoscopía digestiva alta se realizó en todos los niños con asma resistente al tratamiento para documentar o descartar la presencia de RGE mediante un videogastroscopio pediátrico Olympus GIF-P140 con un diámetro de 8.5 mm, y un canal de 2.2 mm. Los criterios de diagnóstico endoscópico de esofagitis se basaron en la clasificación de Los Ángeles: Grado A (1 punto): 1 o más rupturas de la mucosa, cada una = 5 mm de longitud. Grado B (2 puntos): por lo menos una ruptura de la mucosa > 5 mm de largo, que no se extienden entre la parte superior de dos pliegues de la mucosa. Grado C (3 puntos): al menos una ruptura mucosa continua entre la parte superior de los pliegues de la mucosa adyacente. Grado D (4 puntos): ruptura de la mucosa que abarca al menos tres cuartas partes de la circunferencia luminal. El paciente obtenía un puntaje de 0 si no se detectaban indicios de reflujo.¹¹
Tanto el objetivo de este estudio como los procedimientos fueron explicados a los padres y a los niños incluidos en esta investigación. Los padres de todos los niños incorporados firmaron un consentimiento informado por escrito antes de la inscripción en el estudio. El Comité Local Institucional de Ética en Investigaciones aprobó el protocolo de la investigación.


Análisis estadístico

El nivel de potencia del número de casos en el estudio fue más del 85%. Se realizó un análisis estadístico con el programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences), versión 16.0 (Chicago, IL, EE.UU.). Los datos se presentan como valor medio (± DE). Se realizó la comparación entre los grupos estudiados mediante la prueba t de Student, y se consideraron como significativos los resultados con p < 0.05. Para evaluar la normalidad de las distribuciones de los datos se utilizó la prueba de los signos de Wilcoxon. El procedimiento de corrección/ajuste de Bonferroni se hizo para evitar la “significación” debida únicamente al azar en las comparaciones múltiples con muchos parámetros. La correlación entre variables se evaluó mediante el coeficiente de correlación de Pearson.


Resultados

El diseño del estudio y los datos demográficos de los grupos y subgrupos de pacientes, así como sus datos clínicos, se muestran en la Figura 1 y en las Tablas 1 y 2. No hubo diferencias significativas en la edad y el sexo de los participantes con RGE y sin él. Sin embargo, el índice de masa corporal (IMC) fue significativamente menor en el grupo de pacientes con RGE que los niños asmáticos sin RGE. También, la edad del primer diagnóstico de asma fue menor en los niños asmáticos con RGE que en aquellos sin RGE. La Tabla 1 muestra, además, que no hubo diferencias significativas en los valores de C-ACT, VEF1 (% del valor de referencia), VFEM y eosinófilos de sangre, pero la sustancia P en esputo fue significativamente mayor en los niños con RGE que en los niños sin RGE.

La Tabla 2 presenta los datos demográficos y clínicos de los dos subgrupos de niños con asma resistente al tratamiento y RGE que fueron tratados por reflujo gastroesofágico, ya sea con esomeprazol solo o combinado con domperidona. No hubo diferencias significativas en cuanto a edad, sexo, índice de masa corporal, edad al diagnóstico, C-ACT, VFEM, VEF1 (% del valor de referencia) y SP en esputo entre los dos subgrupos.















En la Tabla 3, se observa el efecto de 12 semanas de tratamiento antirreflujo en los niños con asma resistente al tratamiento y RGE en comparación con los niños con asma resistente al tratamiento sin RGE que recibieron placebo. En comparación con los valores iniciales, se vio una reducción significativa del porcentaje de eosinófilos en sangre, una mejoría del C-ACT y el VEF 1 (% del valor de referencia) y una reducción significativa de la SP en esputo después del tratamiento. Sin embargo, la VFEM no presentó cambios significativos.









La Tabla 4 muestra una disminución significativa del porcentaje de eosinófilos en sangre y la SP en esputo, y una mejoría en el C-ACT en el subgrupo tratado con esomeprazol y domperidona, en comparación con los niños asmáticos tratados únicamente con esomeprazol. Asimismo, el VEF 1 (% del valor de referencia) mostró una tendencia a mejorar significativamente en el subgrupo tratado con esomeprazol y domperidona (p = 0.07). Asimismo, a pesar de la mejoría de las puntuaciones endoscópicas de reflujo en el subgrupo con asma resistente al tratamiento y reflujo gastroesofágico tratado con esomeprazol y domperidona no hubo significación estadística en comparación con el subgrupo con RGE tratado con esomeprazol solamente.









La Figura 2 muestra las puntuaciones endoscópicas de reflujo en ambos subgrupos de niños con asma resistente al tratamiento y reflujo gastroesofágico. En el subgrupo de niños que fueron tratados con esomeprazol, había 7 niños con puntuaciones grado A (35%), 4 niños con grado B (20%), 4 niños con grado C (40%) y 5 niños con grado D (25%). Después de 12 semanas de terapia con esomeprazol, siete niños no tenían evidencia de enfermedad por RGE (35%), 4 niños tenían puntuaciones grado A (20%), 4 niños grado B (20%) y 5 niños grado C (25%).

En el subgrupo de niños que fueron tratados con esomeprazol y domperidona, antes de iniciar el tratamiento había 3 niños con puntuación grado A (15%), 5 niños grado B (25%), 5 niños grado C (25%) y 7 niños grado D (35%). Después de 12 semanas de tratamiento con esomeprazol y domperidona, ocho niños no tenían evidencia de enfermedad por RGE (40%), 7 niños tenían puntuaciones grado A (35%), 5 niños grado B (25%) y ningún niño grado C ni D.









Discusión

El RGE es un hallazgo frecuente en los niños asmáticos. Puede ser simplemente un trastorno asociado, o estar causado o agravado por el asma. Existen diferentes mecanismos que empeoran el RGE en el asma. El asma aumenta el gradiente de presión entre el tórax y el abdomen, disminuye la presión del esfínter esofágico inferior y alarga el tiempo necesario para realizar el aclaramiento esofágico; por lo tanto, aumenta la gravedad del RGE.¹² Los medicamentos para el asma también aumentan la gravedad de RGE. Los agonistas beta y la teofilina reducen el tono del esfínter esofágico y aumentan la secreción de ácido gástrico,¹³ mientras que los esteroides sistémicos aumentan el tiempo de contacto del ácido con el esófago.¹² Igualmente, el RGE empeora el estado del asma mediante el reflejo vagal de la tos esofágica-traqueobronquial, un reflejo axonal local, el incremento de la reactividad bronquial y las microaspiraciones o macroaspiraciones en el árbol traqueobronquial.^14,15
La incidencia de RGE ha aumentado en los pacientes con asma resistente al tratamiento, con una prevalencia mucho mayor de los síntomas de RGE que la población general. En el presente estudio, encontramos que 40 de cada 89 (45%) niños con asma resistente al tratamiento tenían RGE. Esto confirma nuestra conclusión anterior, en la que detectamos una mayor incidencia de reflujo gastroesofágico en niños con asma resistente al tratamiento (49%).² Otros estudios mostraron que la incidencia de RGE en estos casos varía entre el 19.3% y el 80% según el método de reporte del RGE y las características individuales de los pacientes.¹⁶
La correcta identificación y el tratamiento adecuado del asma asociado con reflujo gastroesofágico son de vital importancia para el manejo adecuado de estos casos. En el presente estudio, se encontró un nivel significativamente más alto de sustancia P en esputo inducido en los niños asmáticos con reflujo gastroesofágico que en los niños asmáticos sin RGE, lo cual confirma los datos presentados en nuestro estudio anterior.² Estos hallazgos coinciden con la obra de Patterson y col., quienes encontraron que la SP en esputo era significativamente mayor en pacientes asmáticos adultos con reflujo que en pacientes asmáticos adultos sin reflujo.¹⁷ Esta sustancia juega un papel importante en la aparición de inflamación asociada con el asma. Esta tiene un potente efecto sobre el tono broncomotor, la secreción de las vías respiratorias, la circulación bronquial (vasodilatación y fuga microvascular) y las células inflamatorias e inmunes.¹⁸ La presencia de altos niveles de SP en el esputo puede hacer sospechar la presencia de RGE asociado.

El estudio actual fue diseñado principalmente para encontrar una respuesta a los interrogantes sobre la eficacia del tratamiento del RGE para mejorar la evolución del asma infantil, especialmente en un grupo bien conocido de niños con asma resistente al tratamiento asociado con reflujo gastroesofágico. En nuestro estudio anterior, encontramos que un tratamiento de 12 semanas con esomeprazol mejoró significativamente la C-ACT y redujo la SP en esputo inducido, pero no mejoró el VEF1 (% del valor de referencia) ni la VFEM. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo fue investigar el efecto de la adición de la domperidona a la terapia anti-RGE con esomeprazol sobre las funciones pulmonares y el C-ACT.

Cada vez existen más pruebas de que el RGE se relaciona principalmente con trastornos de la motilidad y que no se debe únicamente a la hipersecreción de ácido. El principal factor patológico relacionado con el RGE es la disfunción del esfínter esofágico inferior. Otros factores que contribuyen son el retardo en el vaciamiento gástrico y la disminución de la peristalsis esofágica.¹⁹ Muchos estudios han investigado los efectos de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) en el alivio de los síntomas del asma y las funciones pulmonares.^{20, 21, 22} Sin embargo, pocos estudios han investigado la eficacia de la combinación de IBP y procinéticos gastrointestinales en estos aspectos.^{23, 24} De todas formas, por lo que sabemos, el presente estudio es el primero en investigar la eficacia de la combinación de esomeprazol y domperidona en los niños asmáticos con reflujo gastroesofágico.

En este trabajo hemos encontrado que la adición de domperidona al esomeprazol mejoró significativamente el C-ACT y redujo la SP en esputo inducido en niños con asma resistente al tratamiento asociada con reflujo gastroesofágico. El VEF1 (% del valor de referencia) mostró una tendencia a mejorar significativamente en el subgrupo que recibió tratamiento combinado con esomeprazol y domperidona en comparación con el subgrupo tratado con esomeprazol solo. También, se observó una mejoría de las puntuaciones endoscópicas de reflujo en los niños que recibieron la terapia combinada que en aquellos que recibieron esomeprazol solamente.

La domperidona es un procinético antagonista de los receptores periféricos de dopamina D2 que aumenta la motilidad y el vaciamiento gástrico, y se usa para acelerar el movimiento gastrointestinal y para tratar diversos trastornos de la motilidad gastrointestinal. Esta sustancia disminuye el tiempo de reflujo posprandial, razón por la cual se utiliza para el tratamiento de la regurgitación y los vómitos.²⁵
El efecto aditivo de la domperidona sobre la mejoría del C-ACT y de la función pulmonar puede explicarse por la combinación sinérgica de la disminución de la producción de ácido y el aumento del tono del esófago inferior y del aclaramiento esofágico, lo que optimizó la respuesta terapéutica.²⁶ La normalización de los trastornos subyacentes de motilidad o el incremento de la motilidad existente podría disminuir el tiempo de contacto del esófago con el ácido, reduciendo el riesgo de aspiración ácida y, por ende, disminuyendo la inflamación de las vías y mejorando las funciones pulmonares.^{26, 27, 28} Dupont C y col. encontraron que el uso de domperidona aseguraba un control satisfactorio del RGE nocturno, por lo cual podría ser un agente valioso para el tratamiento de enfermedades respiratorias crónicas asociadas al RGE en la infancia.²⁸
Santiago B y col. observaron que la terapia combinada con omeprazol y domperidona durante 16 semanas en pacientes asmáticos con reflujo gastroesofágico puede ser beneficiosa, ya que reduce los síntomas del asma y el uso de medicación de rescate y mejora la función pulmonar. Sin embargo, su estudio fue realizado en pacientes asmáticos adultos de distintos subtipos y utilizó la terapia combinada durante 16 semanas.²⁴ Asimismo, Yan Hong-L y col. encontraron los mismos efectos beneficiosos de la terapia combinada con omeprazol y domperidona, pero en niños asmáticos, sin observarse efectos secundarios significativos atribuibles a dicha combinación.²⁹


Limitaciones del estudio

La primera limitación de este estudio es que no logró despejar las dudas con respecto a la eficacia de añadir a la politerapia un antagonista de los receptores H2 para mejorar el C-ACT y las funciones pulmonares en los niños asmáticos. Todavía tenemos que determinar el punto de corte para la SP en esputo que sea más sensible para detectar la presencia de reflujo gastroesofágico en estos pacientes. Otra limitación del estudio actual consistió en utilizar la endoscopía para el diagnóstico de RGE en lugar de estudios del pH o de la impedancia que podrían ser más útiles, ya que el uso de la endoscopía se asocia con algunos falsos negativos. Se prefirió utilizar la endoscopía porque era la herramienta disponible en nuestro hospital.


Conclusiones

El reflujo gastroesofágico (RGE) se asocia frecuentemente con el asma resistente al tratamiento en la infancia (aproximadamente el 45% de los casos). La combinación de domperidona y esomeprazol fue más eficaz que el uso de esomeprazol solamente para mejorar la puntuación endoscópica del reflujo, el test de Control del Asma Infantil (C-ACT) y el VEF1 (% del valor de referencia), y en reducir significativamente la SP en esputo en niños con asma resistente al tratamiento.


Conflicto de intereses: No hubo conflicto de intereses.

Bibliografía del artículo
1- Harding SM. Recent clinical investigations examining the association of asthma and gastroesophageal reflux. Am J Med 115:3A:39S, 2003.
2- Bediwy AS, A. Elkholy MG, Al-Biltagi M, Amer HG, Farid E. Induced sputum substance P in children with difficult-to-treat bronchial asthma and gastro esophageal reflux: Effect of esomeprazole therapy. International Journal of Pediatrics, vol. 2012 (ahead of print).
3- Jiang SP, Liang RY, Zeng ZY, Liu QL, Liang YK, Li JG. Effects of antireflux treatment on bronchial hyper-responsiveness and lung function in asthmatic patients with gastroesophageal reflux disease. World J Gastroenterol 9 (5):1123-5, 2003.
4- U. S. Department of Health and Human Services, National Institute of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Asthma Education and Prevention Program, Expert Panel Report 3: “Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma,” web site: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf, Full Report 2007. Last accessed 21st July 2011.
5- British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network, British guidelines on the management of asthma. Thorax 58 Suppl 1:i1-94, 2003.
6- Leggett JJ, Johnston BT, Mills M, Gamble J, Heaney LG. Prevalence of Gastroesophageal Reflux in Difficult Asthma: Relationship to Asthma Outcome. Chest 127(4):1227-31, 2005.
7- Rossi M, Giorgi G. Domperidone and long QT syndrome. Curr Drug Saf 5(3):257-62, 2010.
8- Liu AH, Zeiger R, Sorkness C, et al. Development and cross-sectional validation of the childhood asthma control test. J Allergy Clin Immunol 119: 817–25, 2007.
9- Biltagi, MA, Baset AA, Bassiouny M, Kasrawi MA, Attia M. Omega-3 fatty acids, vitamin C and Zn supplementation in asthmatic children: A randomized self-controlled study. Acta Paediatr 98 (4) 737-742, 2009.
10- Bundy KW, Gent JF, Beckett W, et al. Household airborne Penicillium associated with peak expiratory flow variability in asthmatic children. Ann Allergy Asthma Immunol 103(1): 26–30, 2009.
11- Standards of Practice Committee, Lichtenstein DR, Cash BD. et al. Role of Endoscopy in the Management of GER. Gastrointest Endosc 66:219-224, 2007. http://www.asge.org/WorkArea/showcontent.aspx?id=4182 last accessed 25/10/2011.
12- Lazenby JP, Guzzo MR, Harding SM, Patterson PE, Johnson LF, Bradley LA. Oral corticosteroids increase esophageal acid contact times in patients with stable asthma. Chest 121(2):625-34, 2002.
13- Sacco O, Fregonese B, Silvestri M, Sabatini F, Mattioli G, Rossi GA, “Bronchoalveolar lavage and esophageal pH monitoring data in children with “difficult to treat” respiratory symptoms”, Pediatr Pulmonol 30(4):313-9, 2000.
14- Harding SM, Guzzo MR, Richter JE. “The Prevalence of Gastroesophageal Reflux in Asthma Patients without Reflux Symptoms”, Am J Respir Crit Care Med 162(1):34-9, 2000.
15- Harding SM. Gastroesophageal reflux and asthma: insight into the association. J Allergy Clin Immunol 104(2 Pt 1):251-9, 1999.
16- Thakkar K, Boatright RO, Gilger MA, El-Serag HB. Gastroesophageal Reflux and Asthma in Children: A Systematic Review. Pediatrics 125: e925–e930, 2010.
17- Patterson RN, Johnston BT, Ardill JES, Heaney LG, McGarve LPA. Increased tachykinin levels in induced sputum from asthmatic and cough patients with acid reflux. Thorax 62(6): 491–495, 2007.
18- Joos GF, Germonpré PR, Pauwels RA. Role of tachykinins in asthma. Allergy 55(4):321-37, 2000.
19- Champion MC. Prokinetic therapy in gastroesophageal reflux disease. Can J Gastroenterol 11 Suppl B:55B-65B, 1997.
20- Lee YB, Lim JH, Choi YJ, et al. Effects of proton pump inhibitors in asthmatics with gastroesophageal reflux disease. Korean J Gastroenterol 25;58(4):178-83, 2011.
21- Chan WW, Chiou E, Obstein KL, Tignor AS, Whitlock TL. The efficacy of proton pump inhibitors for the treatment of asthma in adults: a meta-analysis. Arch Intern Med 11;171(7):620-9, 2011.
22- Kiljander TO, Junghard O, Beckman O, Lind T. Effect of esomeprazole 40 mg once or twice daily on asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med 181(10):1042-8, 2010.
23- Sopo SM, Radzik D, Calvani M. Does treatment with proton pump inhibitors for gastroesophageal reflux disease (GER) improve asthma symptoms in children with asthma and GER? A systematic review. J Investig Allergol Clin Immunol 19(1):1-5, 2009.
24- Sharma B, Sharma M, Daga MK, Sachdev GK, Bondi E. Effect of omeprazole and domperidone on adult asthmatics with gastroesophageal reflux. World J Gastroenterol 21;13(11):1706-10, 2007.
25- Reyntjens AJ. Clinical pharmacology and therapeutics of domperidone. Clin Res Rev 3:91–100, 1983.
26- Singhal SD, Dhawan P, Bhatt A, et al. Evaluation of safety and efficacy of pantoprazole and domperidone combination in patients with gastroesophageal reflux disease.(Clinical report) The Internet Journal of Gastroenterology; 2006.
27- Tutuian R, Castell D O. Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Med Sci 326(5):309–318, 2003
28- Dupont C, Molkhou P, Petrovic N, Fraitag B. Treatment using Motilium of gastro-esophageal reflux associated with respiratory manifestations in children. Ann Pediatr (Paris) 36(2):148-50, 1989.
29- Yan-hong L, Jie-yu Y, Bin X. Clinical Observation of Omeprazole and Domperidone Therapy for Gastroesophageal Reflux Disease in Asthma Children. Practical Preventive Medicine 01-085, 2009.