The Weighty Issue of Asthma and Obesity

Abstract
Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways characterised by airways that narrow too easily and too much to stimuli. These episodes of airway narrowing present symptomatically as periods of wheezing, breathlessness, chest tightness and/or coughing. In obese patients with asthma, symptoms appear to be less responsive to inhaled corticosteroids compared to non-obese asthmatics. It is unclear as to whether obesity “up-regulates” the normal asthma disease pathway or directly increases asthma symptoms without altering asthma pathophysiology. Recent evidence from our laboratory suggests that obesity detrimentally affects asthma control independently of any effect on the normal asthma disease pathophysiology. Furthermore, obesity increases the amount of airway closure during bronchoconstriction, although it is unknown as to whether this leads to worse asthma control in obese asthmatics. Nonetheless, our research suggests that, in obese asthmatics, consideration should be given to the role of obesity-related factors that are not responsive to inhaled corticosteroid treatment in the manifestation of asthma-like symptoms.

Key words
obesity, airway hyperresponsiveness, asthma control, airway closure

Artículo completo
1. ¿Qué es el asma?

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea caracterizada por un estrechamiento rápido y acentuado de esta ante la exposición a determinados estímulos. Dicho estrechamiento se denomina hiperreactividad de la vía aérea (HVA). La HVA en los pacientes asmáticos se asocia con estrechamientos periódicos y obstrucción del flujo aéreo (Figura 1). Si bien aún existen interrogantes sobre los mecanismos subyacentes a la HVA, se acepta que la inflamación de la vía aérea y de las regiones circundantes influye significativamente sobre la disminución del flujo aéreo. Desde el punto de vista sintomático, los episodios de estrechamiento de la vía aérea se manifiestan con sibilancias, dificultad para respirar, opresión torácica y tos. La demostración de la presencia de trastornos de la vía aérea compatibles con asma mediante pruebas de funcionamiento pulmonar es fundamental para realizar un diagnóstico preciso. En general, tanto los síntomas como el estrechamiento subyacente de la vía aérea son reversibles de forma espontánea o luego del tratamiento. No obstante, los cambios estructurales de la vía aérea pueden disminuir su calibre de manera permanente.¹ El empleo de corticosteroides inhalados es la piedra angular para el tratamiento de los adultos con asma persistente.² Durante la etapa de seguimiento, el tratamiento debe adecuarse a los síntomas y a la función pulmonar del paciente asmático. Sin embargo, según la información disponible, las dosis se definen sólo en función de la respuesta sintomática.³ Las bases fisiológicas de los síntomas de asma no se conocen con claridad.






2. Efecto clínico de la obesidad sobre el asma

La epidemia de obesidad ha sido debidamente documentada y sus consecuencias repercuten sobre el asma. Los asmáticos obesos presentan síntomas que responden en menor medida a los corticosteroides inhalados en comparación con los asmáticos no obesos, a pesar de alcanzar una mejoría similar de la función pulmonar.⁴ Más aún, la disminución ponderal se asocia a un alivio de los síntomas relacionados con el asma.⁵ Si bien se acepta el efecto negativo de la obesidad sobre esa enfermedad, el modo como dicho efecto se manifiesta es motivo de discusión. La obesidad se asocia a un aumento de la inflamación sistémica,⁶ lo cual puede aumentar la inflamación de la vía aérea y “allanarle” el camino a la enfermedad (Figura 1). Por otro lado, la obesidad no alteraría la fisiopatología del asma sino que contribuiría en forma directa con la aparición de los síntomas. Dado que la evaluación del control del asma es fundamental desde el punto de vista terapéutico,⁷ comprender mejor los determinantes fisiológicos de la falta de control sintomático en presencia de obesidad es esencial para administrar un tratamiento apropiado.


3. ¿La obesidad agrava el asma mediante el empeoramiento de la fisiopatología de la enfermedad?

Si bien en los estudios transversales se halló una asociación entre el asma y la obesidad,^8-12 los resultados no permitieron determinar si esta última aumenta los síntomas de asma al favorecer el proceso normal de la enfermedad o si ese aumento tiene lugar mediante un mecanismo alternativo. Por lo tanto, recientemente investigamos si la obesidad afecta el control del asma en forma independiente de la inflamación, la hiperreactividad y la obstrucción de la vía aérea, y si dicho efecto es modificable con dosis altas de corticosteroides inhalados durante un período de 3 meses.¹³ Además, investigamos si los síntomas residuales observados en los asmáticos obesos luego de un período de tratamiento se relacionaban con la afectación de la mecánica pulmonar. Los resultados del estudio¹³ indicaron que la obesidad es un determinante del control del asma independiente de la inflamación, la hiperreactividad y la obstrucción inicial de la vía aérea. Antes del tratamiento, la obstrucción de la vía aérea, la inflamación de la vía aérea y el índice de masa corporal (IMC) fueron predictores significativos del control del asma. Como era de esperar, el tratamiento con dosis altas de corticosteroides inhalados (el tratamiento antiinflamatorio) durante 12 semanas disminuyó los marcadores de inflamación de la vía aérea, la gravedad de la HVA y la obstrucción de la vía aérea. Luego del tratamiento, la obesidad y, en menor medida, la obstrucción inicial de la vía aérea fueron predictores independientes del control del asma. Aunque el efecto de la obesidad sobre el control del asma fue similar antes y después del tratamiento, la obesidad dio cuenta de la mayoría de los síntomas residuales luego del tratamiento de los trastornos típicos de la vía aérea del paciente asmático que son sensibles a los esteroides. Por lo tanto, este estudio permite demostrar que el control del asma está determinado por la sensibilidad a los esteroides y también por factores vinculados a la obesidad. Lo antedicho permite sugerir que los síntomas de los pacientes asmáticos obesos no se relacionan sólo con la fisiopatología del asma sino además con un efecto directo de la obesidad.


4. ¿Cuál es el efecto directo de la obesidad sobre los síntomas del asma?
a. Efectos mecánicos de la obesidad sobre los pulmones

El efecto mecánico de la obesidad sobre el sistema respiratorio más importante e informado en forma sistemática es la disminución de la capacidad residual funcional (CRF), con lo cual la respiración corriente de los obesos implica un volumen pulmonar menor. Esto sucede porque el aumento del tejido adiposo modifica el equilibrio entre las presiones pulmonares de inflación y deflación, de modo que el equilibrio se alcanza a un volumen inferior (disminuye la CRF). La disminución de la CRF tiene dos consecuencias importantes. En primer lugar, el calibre de la vía aérea durante la respiración corriente se reduce como consecuencia de la disminución de los volúmenes pulmonares en los pacientes obesos. A su vez, la disminución del calibre de la vía aérea aumenta la resistencia de esta,¹⁵ lo cual constituye un determinante sintomático potencial. Además, hay información que indica que la obesidad se asocia a un aumento de la resistencia de la vía aérea, aun al considerar el efecto de la disminución del volumen pulmonar.¹⁵ En segundo lugar, la disminución de la CRF observada en la obesidad puede generar una respiración corriente que tiene lugar cerca o por debajo del volumen de cierre (el punto en el cual la vía aérea comienza a cerrarse).^16,17 La combinación entre la disminución del calibre de la vía aérea y la proximidad del volumen de cierre en los obesos puede favorecer el cierre de la vía aérea durante la broncoconstricción. Esta es una observación fisiológica importante, ya que el aumento del cierre de la vía aérea sería otro determinante sintomático.¹⁸ No obstante, es posible que la obesidad contribuya en forma directa a la aparición de síntomas relacionados con el asma al favorecer el cierre de la vía aérea durante los episodios de broncoconstricción.
b. Cierre de la vía aérea durante la broncoconstricción en pacientes asmáticos obesos

En un estudio reciente investigamos la asociación entre la obesidad y el aumento del cierre de la vía aérea durante la broncoconstricción mediante una comparación de la respuesta de los pacientes asmáticos, los sujetos sanos no obesos y los obesos no asmáticos a una prueba de provocación bronquial.¹⁹ En comparación con los controles sanos, los asmáticos presentaron un nivel superior de cierre de la vía aérea que contribuyó a la gravedad de la HVA. Si bien los obesos no asmáticos presentaron un nivel superior de cierre de la vía aérea en comparación con los individuos sanos no obesos, no se observaron diferencias entre ambos grupos en la sensibilidad de la vía aérea (porcentaje de disminución de la función pulmonar) entre los grupos. En consecuencia, la obesidad aumentó el cierre de la vía aérea durante la broncoconstricción pero no generó HVA. Esto permite sugerir que la obesidad en sí misma no aumenta la sensibilidad a la broncoconstricción sino que afecta el tipo de broncoconstricción.
La broncoconstricción “de predominio de cierre de la vía aérea” observada en los obesos puede graficarse mejor si se compara la modificación de la función pulmonar en respuesta a la prueba de provocación bronquial según el nivel general de broncoconstricción, el cierre de la vía aérea y el estrechamiento de esta (Figura 2). La contribución del cierre de la vía aérea a la broncoconstricción general se modificó notoriamente, pero no difirió entre los asmáticos y los no asmáticos, si bien fue algo mayor en los obesos no asmáticos. Cabe destacar que cuando se analizaron por separado los datos de los 4 asmáticos obesos, la contribución del cierre de la vía aérea a la broncoconstricción total se acercó al 100%. Aunque estos hallazgos muestran la importancia del cierre de la vía aérea en el paciente obeso, hasta el momento se desconoce si el aumento de ese cierre es suficiente para explicar el control inadecuado del asma en estos casos.












5. Otras posibles explicaciones del efecto directo de la obesidad sobre el asma

Si bien brindamos información que indica que la obesidad se asocia con un aumento del cierre de la vía aérea durante la broncoconstricción sin afectar la gravedad de la HVA, algunos factores relacionados con la obesidad pueden acentuar los síntomas en los asmáticos obesos (Figura 3). Ciertas comorbilidades, como la apnea obstructiva del sueño, prevalente en los obesos asmáticos^9,20 y que se asocia con un empeoramiento del control del asma, ²¹ pueden explicar cierto nivel de varianza adicional de ese control. Se sabe que la apnea obstructiva del sueño empeora el control del asma, pero en un estudio reciente se sugirió que su influencia es independiente de la obesidad.²¹ Por otro lado, es posible que los síntomas relacionados con la obesidad se deban a la inflamación no eosinofílica, la cual no se modifica por los corticosteroides inhalados. Además, los marcadores sistémicos de inflamación se encuentran elevados en presencia de obesidad ⁶ y las adipocinas se correlacionan en forma débil con los síntomas de asma.²² Los hallazgos recientes permiten sugerir que la inflamación neutrofílica, y no la inflamación eosinofílica, puede estar aumentada en los asmáticos obesos en comparación con lo observado en los asmáticos no obesos.²³ Los análisis de grupos también pusieron de manifiesto la existencia de un fenotipo de asma no eosinofílico en los pacientes obesos,²⁴ pero se desconoce la contribución de la inflamación neutrofílica a los síntomas del asma.







6. ¿Qué implicaciones tienen estos hallazgos para el tratamiento del paciente asmático obeso?

La evaluación del control del asma en el ámbito de la atención primaria suele efectuarse sobre una base exclusivamente sintomática^3,25 y se emplea para orientar las estrategias terapéuticas, en especial en la prescripción de corticosteroides inhalados. Durante el seguimiento, el tratamiento se puede intensificar o mantener en dosis máximas debido a la persistencia sintomática, lo cual implica un control inadecuado del asma. Nosotros sugerimos considerar, en los asmáticos obesos, la contribución sintomática de los factores relacionados con la obesidad que no responden a los corticosteroides inhalados. Recientemente se informó que la obesidad se asocia con un control inadecuado del asma leve a moderada, pero no del asma grave.²⁶ Esto implica que la contribución sintomática de los factores relacionados con el asma es más evidente en la enfermedad leve a moderada, en la cual las alteraciones de la vía aérea relacionadas con el asma no son tan considerables, en tanto que los síntomas propios del asma predominan en la enfermedad grave. La información aportada por el estudio de Farah y colaboradores¹³ coincide con las recomendaciones nacionales y aconseja la disminución ponderal como estrategia para mejorar el control del asma.²⁷ No obstante, es necesario contar con más trabajos a fin de determinar el mecanismo subyacente al control inadecuado del asma en los pacientes obesos y evaluar la respuesta al tratamiento prolongado con esteroides o a tratamientos alternativos.

El aumento del cierre de la vía aérea durante la prueba de provocación bronquial se relacionó con una evolución desfavorable en los pacientes asmáticos. En consecuencia, la mayor tendencia hacia el cierre de la vía aérea en caso de obesidad puede requerir una consideración especial durante los episodios de exacerbación del asma. El aumento del cierre de la vía aérea puede alterar la distribución de la ventilación en forma notoria^28,29 reducir el intercambio gaseoso²⁹ y aumentar el riesgo de daño del parénquima y de la pequeña vía aérea.^30,31 Más aún, el aumento del cierre de la vía aérea durante la broncoconstricción se relaciona con un requerimiento superior de uso de esteroides.³² Lee y colaboradores³³ informaron que el aumento del cierre de la vía aérea durante la broncoconstricción, ajustado según la gravedad de la HVA, se correlaciona con la gravedad del asma evaluada según la sintomatología clínica, el resultado de la espirometría y la necesidad de tratamiento con esteroides inhalados. El índice de cierre de la vía aérea también aumentó en los pacientes con antecedentes de intubación en comparación con lo observado si no hay tal antecedente. Esto permite sugerir que el aumento de la tendencia hacia el cierre de la vía aérea, como podría ocurrir en los asmáticos obesos, puede generar exacerbaciones más graves de la enfermedad.

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