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TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA AVANZADA
(especial para SIIC © Derechos reservados)
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wasserman9_72712.jpg Autor:
Alfredo Wassermann
Columnista Experto de SIIC

Institución:
FEPREVA

Artículos publicados por Alfredo Wassermann 
Coautor
Cristina Patricia Grosso* 
Médica Especialista en Medicina Interna, Nutrición y Diabetes, FEPREVA, Buenos Aires, Argentina*

Recepción del artículo: 31 de agosto, 2011

Aprobación: 14 de junio, 2012

Primera edición: 7 de junio, 2021

Segunda edición, ampliada y corregida 7 de junio, 2021

Conclusión breve
La nefropatía diabética es la primera causa de requerimiento de sustitución de la función renal. Se presenta el estado del conocimiento de la fisiopatología de la hipertensión arterial en el paciente con diabetes tipo 2 con nefropatía progresiva, actuando como factor de riesgo para esta progresión y para las complicaciones vasculares, para permitir la selección de la estrategia terapéutica más adecuada.

Resumen

La diabetes afecta aproximadamente al 10% de la población adulta, por lo que constituye la etiología más frecuente de enfermedad renal entre los pacientes que requieren hemodiálisis. La hipertensión está frecuentemente asociada con la diabetes tipo 2, en la que se presenta como diagnóstico previo, concomitante o posterior, y a la diabetes tipo 1, como consecuencia de la nefropatía. La hipertensión incrementa el riesgo cardiovascular y acelera la progresión de la nefropatía, en tanto que su tratamiento retrasa los eventos cardiovasculares y renales. Los mecanismos principalmente involucrados en la hipertensión y progresión de la nefropatía son la expansión secundaria a la reabsorción incrementada de sodio y la sobreestimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, y la vasoconstricción por desregulación de los moduladores de la resistencia vascular. Los objetivos generales del tratamiento antihipertensivo en el paciente con diabetes son lograr una presión arterial sistólica < 130 mm Hg y diastólica < 80 mm Hg, y menores en el paciente proteinúrico (< 125/75 mm Hg). Para alcanzar estos objetivos debe restringirse la ingesta de sodio a < 2 000 mg/día, considerándose los inhibidores del sistema renina angiotensina como las drogas de elección inicial para retrasar la disminución del filtrado glomerular. El algoritmo del tratamiento antihipertensivo sugiere la modificación de los hábitos de vida y asociaciones farmacológicas orientadas fisiopatológicamente para alcanzar los objetivos.

Palabras clave
hipertensión, nefropatía diabética, insuficiencia renal crónica

Clasificación en siicsalud
Artículos originales> Expertos del Mundo>
página www.siicsalud.com/des/expertos.php/124949

Especialidades
Principal: CardiologíaNefrología y Medio Interno
Relacionadas: Atención PrimariaDiabetologíaEndocrinología y MetabolismoGeriatríaMedicina FamiliarMedicina Interna

Enviar correspondencia a:
Alfredo Wassermann, FEPREVA Fundación para el Estudio, la Prevención y el Tratamiento de la Enfermedad Vascular Aterosclerótica, 1429, Buenos Aires, Argentina

Hypertension Treatment in Advanced Diabetic Nephropathy

Abstract
Diabetes mellitus affects approximately 10% of the adult population. Diabetic nephropathy is the main etiology of end stage renal disease. Hypertension is extremely frequent among type 2 diabetes patients, being diagnosed prior to, simultaneously with or after diabetes itself. Among type 1 diabetes patients hypertension is generally a consequence of diabetic nephropathy. Hypertension is a principal risk factor for cardiovascular disease and for nephropathy progression, while its treatment prevents cardiovascular and renal events. Pathophysiology of hypertension and nephropathy in diabetes involves increased sodium reabsorption and vasoconstriction mediated by upregulation of the renin angiotensin aldosterone system and imbalanced modulators of vascular tone. The general targets for hypertension treatment in diabetes patients are systolic < 130 mm Hg and diastolic < 80 mm Hg, which should be lower in proteinuric patients (< 125/75 mm Hg). To reach these targets patients should restrict dietary sodium to < 2 000 mg/day. First line drugs are the inhibitors of the renin angiotensin aldosterone system, because multiple studies showed they could delay renal disease progression. The algorithm for hypertension treatment in advanced diabetes nephropathy involves lifestyle counseling and multiple drug regimens which should be pathophysiologically oriented.


Key words
hypertension, diabetic nephropathy, chronic kidney disease

TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA AVANZADA

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
Introducción

La diabetes (DBT) afecta aproximadamente al 10% de la población adulta, constituye la etiología más frecuente de la enfermedad renal crónica (ERC) entre los pacientes que ingresan a hemodiálisis, superando la tercera parte de todos los ingresos en Europa, Estados Unidos y varios países de América latina incluyendo la Argentina.1-3 La hipertensión arterial (HTA) está frecuentemente asociada a la diabetes tipo 2 (DBT2), en la que se presenta como diagnóstico previo, concomitante o posterior.4-6 Cuando las cifras de presión arterial (PA) se elevan, se incrementa el riesgo cardiovascular (RCV) y se acelera la progresión de la ERC, en tanto que el tratamiento antihipertensivo retrasa la progresión de la ERC y disminuye el RCV.7 El 40% de los pacientes con DBT2 tiene nefropatía y el 20% de ellos progresarán a la ERCT.5,7,8 En los pacientes con DBT tipo 1 (DBT1) la HTA es generalmente consecuencia de la nefropatía,9 una vez que presentan microalbuminuria persistente, el 80% de los pacientes evolucionará a la nefropatía proteinúrica si no recibe tratamiento adecuado, y más del 50% progresará a la enfermedad renal crónica terminal (ERCT).Si bien el riesgo de nefropatía es mayor en pacientes con DBT1, la mayor prevalencia de la DBT2 condiciona que la mayor parte de los pacientes con nefropatía diabética (NfD) tengan DBT2.
La prevalencia de HTA en la DBT duplica la de la población general,10 constituye el factor de mayor impacto en la progresión de la NfD, y su tratamiento es la intervención más importante para disminuir la progresión de la ERC.11-15 Las cifras elevadas de PA aceleran la progresión de la NfD y, en un círculo vicioso, el deterioro de la función renal produce incremento de la PA, mayor evolución de las lesiones vasculares y dificultad para alcanzar los objetivos terapéuticos.16 En las etapas finales de la NfD, la prevalencia de HTA alcanza el 90%.17
La ERC se clasifica según los niveles de filtrado glomerular (FG) y albuminuria.18 Actualmente se recomienda estimar el filtrado glomerular (FGe) por la fórmula del MDRD-4, disponible en varios sitios web,19 preferible a la de Cockroft-Gault, que sobreestima la función renal, y medir la relación albúmina/creatinina (o proteína/creatinina) en una muestra espontánea de orina, evitando la recolección de orina de 24 horas que constituye una frecuente fuente de error18 (Figura 1). Consideraremos NfD avanzada el grado 3b, con FGe < 45 ml/min/1.73 m2, habitualmente con albuminuria. Algunos autores describen que podría existir NfD sin proteinuria,20 sin embargo, muy probablemente los pacientes con HTA y DBT asociadas presenten otras lesiones glomerulares, principalmente nefroangioesclerosis, predominando sobre la lesión diabética.








La etiología de la HTA y la progresión de la NfD son complejas y multifactoriales. Los mecanismos principalmente involucrados son la expansión secundaria a la reabsorción de sodio incrementada por la acción de la insulina y la sobreestimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) plasmático e intrarrenal, y la vasoconstricción periférica resultante de la desregulación de los factores moduladores de la resistencia vascular, tales como el incremento de los niveles de endotelina-1 y de las especies reactivas de oxígeno y subregulación del óxido nítrico.7 La exposición continuada a la sobrecarga de sodio induce cambios en el músculo liso arterial que conducen al mantenimiento de la HTA.21 La angiotensina II (AII) produce vasoconstricción periférica, desregulación de la hemodinamia renal e incremento de la reabsorción proximal de sodio.22 Aunque los niveles de renina estén generalmente disminuidos, resultan inapropiadamente altos para el nivel de expansión y son inadecuadamente suprimidos por la administración de sodio, por cuanto los pacientes con DBT son generalmente sensibles al sodio.23 La aldosterona contribuye a la progresión del daño renal a través de mecanismos profibróticos y proinflamatorios,24,25 los cuales son inhibidos por los antagonistas aldosterónicos (AA).26 Existe evidencia de producción intrarrenal de aldosterona estimulada por la AII, la restricción de sodio y la hiperglucemia, e inhibida por la disminución de la glucemia y la administración de antagonistas del receptor AT1 de la AII (ARAII), que puede explicar en parte el efecto antiproteinúrico y nefroprotector de los AA.27 Este conjunto de factores produce tendencia a la HTA y a la evolución de la lesión renal.7 La albuminuria se relaciona también con la sensibilidad al sodio y disminuye con la restricción de sodio.28 Cuanto más avanzado sea el deterioro del FG, la HTA será progresivamente más dependiente del volumen y, consecuentemente, sensible al sodio. La Figura 2 muestra un esquema del SRAA y los niveles de interacción farmacológica.








Definición de hipertensión y objetivos terapéuticos

La definición de hipertensión arterial a partir de niveles de la presión arterial sistólica (PAS) = 140 mm Hg o diastólica (PAD) = 90 mm Hg6,29 es arbitraria, aunque la relación con el RCV es creciente y continua a partir de 115/75 mm Hg. En los pacientes con DBT se define HTA a partir de niveles de PAS = 130 mm Hg o PAD = 80 mm Hg en función del mayor riesgo vascular que tienen estos pacientes.5,7 En la práctica, menos de un tercio de los pacientes alcanzan este nivel con el tratamiento antihipertensivo.30
Los estudios iniciales que compararon diferentes niveles de PA demostraron que el tratamiento intensivo tenía mayor beneficio en comparación con el tratamiento estándar. El estudio UKPDS comparó dos niveles de PA, el grupo control tuvo valores de 154/87 mm Hg, y el de tratamiento intensivo, de 144/82 mm Hg, diferencia que resultó estadísticamente significativa (p < 0.0001).11 En ese estudio, el grupo con cifras menores de presión arterial no mostró beneficios en la proteinuria, insuficiencia renal mortal o no mortal o duplicación de los valores de creatinina. Es necesario destacar que ambos grupos mantuvieron promedios elevados de PA, insuficientes para la prevención del RCV. Los niveles < 140/90 mm Hg y aún menores en algunas publicaciones, han demostrado que reducen el RCV.31,32
Las guías actuales mantienen los objetivos de PA < 130/80 mm Hg tanto para la DBT1 como la DBT2, independientemente de la presencia de nefropatía.4-6 Cuando el paciente presenta proteinuria > 1 g/g de creatininuria los objetivos son aún menores (< 125/75 mm Hg). Estos parámetros surgen de los estudios clínicos aleatorizados como el UKPDS11,12 y el HOT.13 Estas investigciones demostraron que el descenso de los niveles de presión arterial producía beneficios en las complicaciones microvsculares y macrovasculares, aun superiores al control intensivo de la glucemia. Otros estudios demostraron que menores niveles de PA se asociaban con disminución de la albuminuria, consecuentemente con mejor una evolución del daño renal.14,15,33,34 Los niveles inferiores de albuminuria se asocian también con disminución de la inflamación vascular y del RCV.35-37
El incremento de la rigidez vascular, habitualmente asociado con la edad, produce tanto la elevación continua de la PAS como la disminución de la PAD a partir de los 55-60 años, incrementando consecuentemente la presión del pulso (PP); el aumento del RCV se ha relacionado con PP > 60 mm Hg.38-40 Frecuentemente es difícil alcanzar los niveles recomendados de PAS en pacientes con PP amplia sin disminuir la PAD a niveles menores de los necesarios para mantener la perfusión coronaria. En el estudio International Verapamil SR-Trandolapril, los pacientes con DBT tuvieron un riesgo de alcanzar el criterio de valoración final compuesto (mortalidad general, infarto no fatal o accidente cerebrovascular no mortal) que fue mayor en el grupo con PAD < 70 mm Hg.41 Algunos estudios han observado una curva en “J” en la asociación de la PAD con eventos coronarios,41-44 pero no para los eventos cerebrovasculares.45 Sin embargo, varios metanálisis no hallaron esta curva en “J”, aunque concluyen que el control intensivo de la PA no disminuiría los eventos coronarios comparativamente con el control habitual, pero confirman que la prevención de eventos cerebrovasculares es continua sin un nivel inferior de PA en el cual desaparezca este beneficio.46 La determinación de los objetivos del tratamiento antihipertensivo queda en un dilema, ya que si bien la prevención de los eventos cerebrovasculares, de la progresión de la ERC y la proteinuria se benefician con niveles continuamente menores de PA hasta < 120/80 mm Hg, estos niveles podrían asociarse con un incremento de los eventos coronarios especialmente en pacientes con coronariopatía previa.46 En el estudio IDNT, el cuartilo inferior de PAS basal (< 145 mm Hg) y el cuartilo inferior de PAS de seguimiento (< 134 mm Hg) presentaron menor cantidad de indicadores finales renales, aunque en los pacientes con PAS < 120 mm Hg el riesgo de mortalidad cardiovascular (CV) fue mayor y los niveles de PAD < 85 mm Hg incrementaron la mortalidad CV. Los autores concluyen que el objetivo 120/85 mm Hg resulta seguro y equilibrado para prevenir eventos renales y CV.47 El estudio ACCORD halló mayor cantidad de eventos en pacientes con un objetivo < 120 mm Hg con respecto a < 140 mm Hg, aunque no incluyó pacientes con NfD avanzada.43 En ese estudio se produjeron muy pocos eventos y la fuerza de la relación es escasa.46 En cambio, otros dos trabajos demostraron que en pacientes con nefropatía proteinúrica con FGe < 50 ml/min/1.73m2 y proteinuria > 0.5 g/día los niveles inferiores de PA retrasaron la progresión de la nefropatía.48,49
En el estudio RENAAL, los niveles de PAS > 140 mm Hg se asociaron con un incremento de eventos, en comparación con una PAS < 130 mm Hg, y la PP > 60 mm Hg se asoció con mayor progresión de la ERC.50 El estudio ADVANCE, que incluyó un 20% de pacientes con FGe < 60 ml/min/1.73 m2 concluyó que la reducción de PAS a niveles < 110 mm Hg se asociaba con disminución de los eventos renales, aun en pacientes con niveles previos en el rango de normotensión, y sin un nivel inferior para este beneficio hasta 106 mm Hg.51
Podemos concluir que la fijación de objetivos para el nivel de PA debería ser considerada individualmente no sólo en función de las cifras actuales de PA sino teniendo en cuenta además la edad, la salud vascular general, los antecedentes coronarios o cerebrovasculares y la persistencia de albuminuria. La prevención de la progresión de la NfD requiere niveles menores de PA que la de los eventos coronarios, pero similares a los de la prevención de los eventos cerebrovasculares. En los pacientes añosos con PP elevada podrían permitirse niveles objetivos mayores de PAS para evitar la disminución excesiva de la PAD y evitar eventos coronarios.


Alternativas terapéuticas

Todos los pacientes con DBT deberían recibir asesoramiento para adoptar hábitos de vida saludables para la protección CV y renal, como condición excluyente para alcanzar tanto los niveles deseados de PA como los objetivos del tratamiento de otros factores de riesgo.6 La ingesta de sodio debería ser < 2 000 mg/día, ya que ingestas mayores han demostrado asociarse a niveles más elevados de PA, aumento de la resistencia vascular renal, flujo plasmático renal, presión capilar glomerular y fracción filtrada, conjunto de factores que influyen en el incremento de la proteinuria y que son mayores en individuos con índice de masa corporal > 25 kg/m2.52 Inversamente, las dietas con bajo contenido de sodio producen beneficios sobre la estructura y la función cardíaca, disminuyen la incidencia de eventos cerebrovasculares, la proteinuria y la progresión del daño renal.53,54 En los pacientes con PA < 130/85 mm Hg y albuminuria persistente debería optimizarse el control glucémico, restringir la ingesta de sodio a < 2 000 mg/día y una restricción proteica a 0.8 g/kg del peso ideal, ya que la ingesta proteica se asocia con hiperfiltrado y proteinuria.7 Cuando persista la albuminuria podrá indicarse un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona como nefroprotector, aun con niveles normales de PA y DBT2, aunque esto parece ser más controvertido en la DBT1.55,56
El tratamiento antihipertensivo disminuye la velocidad de declinación del FG.14,57,58 Los metanálisis muestran que la mayor parte de los efectos beneficiosos de los antihipertensivos se relacionan con la disminución de la PA en pacientes con DBT o sin DBT.32,59 Los fármacos que mostraron mayor efectividad para disminuir la velocidad de la progresión de la NfD son los inhibidores del SRAA, tanto los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) como los ARAII.60-63
La reducción de la albuminuria es un objetivo adicional del tratamiento antihipertensivo, de enorme relevancia en el manejo de la NfD para obtener nefroprotección. El descenso de la PA se asocia generalmente a disminución de la albuminuria, y los inhibidores del SRAA reducen los niveles de albuminuria más que otras drogas para el mismo nivel de PA, al interferir con mecanismos hemodinámicos, profibróticos y proinflamatorios; la albuminuria es un factor subrogante de la progresión de la ERC ligado a los niveles de PA,7 la albúmina ultrafiltrada es reabsorbida por el túbulo, lo que desencadena una cascada inflamatoria profibrótica túbulo-intersticial.64 La albuminuria de bajo grado (microalbuminuria) en el paciente con DBT1 se asocia con mecanismos hemodinámicos intrarrenales e hiperfiltración glomerular en las etapas tempranas de la NfD. Por este motivo, la inhibición del SRAA es central en la estrategia terapéutica de la protección renal en la DBT 60,62-65 y los efectos más destacados se observaron sobre la evolución de la nefropatía.60,61 El tratamiento antihipertensivo en la NfD requiere múltiples drogas. La evidencia sugiere la indicación inicial de un inhibidor del SRAA dirigido a los objetivos de PA, albuminuria y progresión de la ERC.5
Los trabajos que incluyeron una extensa cantidad de pacientes con nefropatías proteinúricas avanzadas demostraron que la administración de un inhibidor del SRAA retrasaba el deterioro del FG en forma independiente de los beneficios adjudicables a la disminución de la PA.62,63,66 Uno de los primeros estudios comparativos mostró menor tasa de progresión con captopril en comparación con atenolol en pacientes con DBT1.60 Efectos similares se obtuvieron en sujetos con DBT2 tratados con irbesartán.62 Varios estudios posteriores con inhibidores del SRAA demostraron que la disminución en la tasa de progresión no podía explicarse solamente por el descenso de la PA, y la indicación de IECA o ARAII se ha convertido en la terapia antihipertensiva estándar para los pacientes con NfD. Las guías coinciden en que el tratamiento de la HTA en el paciente con DBT debe iniciarse con drogas que interfieran con el SRAA, tales como los IECA o los ARAII.4,5,60-63 La integración de los resultados de los estudios que evaluaron los IECA o los ARAII para el tratamiento de la HTA en pacientes con DBT2 remarcan las ventajas de ambos grupos como indicación de primera elección, sin superioridad relativa de alguno de ellos, especialmente en pacientes con proteinuria persistente, aun cuando los niveles promedio de PA alcanzados en la mayor parte de los estudios se hallaban en rangos 139-145/74-84 mm Hg, superiores a los objetivos propuestos por las guías.7
El estudio RENAAL mostró que mientras el losartán reducía la proteinuria un 35%, el atenolol tendía a incrementarla, esta diferencia se asoció con una disminución del 16% en la progresión a los eventos finales renales; el losartán también disminuyó el riesgo renal y la tasa de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, pero no la mortalidad o el objetivo compuesto de RCV.63 En el estudio LIFE, la reducción de la proteinuria fue del 33% con losartan vs. 15% con atenolol, lo que se asoció a una disminución de eventos CV.66 En el estudio IDNT,64 el irbesartán en dosis de 300 mg y la amlodipina en dosis de 10 mg redujeron la PA en forma similar, pero la proteinuria disminuyó un 33% vs. 6%, respectivamente, asociándose con menor progresión de la ERC (aun después de ajustar por el nivel de PA), aunque no disminuyó el riesgo de ERCT o de muerte. En el estudio IRMA, que incluyó pacientes con DBT2 con microalbuminuria, el grupo asignado a irbesartán presentó menor progresión a macroalbuminuria,67 lo que demostró eficacia en la prevención aun en etapas previas a la nefropatía manifiesta. Consecuentemente, un 20% de los beneficios de los ARAII en pacientes con DBT han sido relacionados con la mayor reducción de la proteinuria.
El estudio ACCOMPLISH comparó la administración de benazepril asociado a hidroclorotiazida o a amlodipina en pacientes diabéticos con nefropatía (creatininemia media: 1.58 mg/dl); en estos pacientes de alto riesgo se observó mayor preservación del FG en el grupo con amlodipina, aunque las diferencias en los niveles de PA podrían explicar al menos parte del efecto; en pacientes con NfD la diferencia no fue significativa.68 El estudio GUARD, que comparó las mismas asociaciones, halló que la combinación de un IECA más una tiazida producía mayor disminución de la proteinuria.69
La indicación de un diurético adaptado al nivel de función renal actúa sobre la sensibilidad al sodio, los niveles de PA y previene la hiperpotasemia inducida por drogas que actúan sobre el SRAA, incrementando además el efecto antiproteinúrico.69,70 Las tiazidas podrían relacionarse con alteraciones metabólicas, aunque las dosis reducidas indicadas actualmente producen efectos leves, que se reducen más aun evitando la hipopotasemia.71 La clortalidona demostró algunas ventajas comparativas con respecto a la hidroclorotiazida.72 En pacientes con FGe < 30 ml/min/1.73m2 deberían preferirse los diuréticos de asa, sin olvidar que la corta vida media de la furosemida suele requerir al menos dos tomas diarias.
Los betabloqueantes sólo deberían utilizarse en pacientes con antecedentes coronarios o insuficiencia cardíaca, los antagonistas del calcio (AC) serían una elección preferible para la mayoría de los pacientes, mientras otras drogas podrían indicarse en la HTA refractaria.70 Los AC no dihidropiridínicos reducen la proteinuria, en tanto que los dihidropieridínicos podrían incrementarla.13 La mayor parte de los hipertensos refractarios tienen expansión de volumen, que podría resolverse ajustando la ingesta de sodio y la indicación de diuréticos.73
La proteinuria persistente en los pacientes tratados con un inhibidor del SRAA se asocia a peor evolución renal, en consecuencia, se exploraron las hipótesis de inhibir el SRAA con dosis mayores de la misma droga o asociando drogas que actúen sobre el SRAA en distintos niveles, sin embargo pocos estudios evaluaron estas modalidades en cantidad suficiente de pacientes con DBT por períodos adecuados para obtener evidencia de efectos en la supervivencia renal. Aunque la asociación de un IECA o un ARAII con un diurético o un AC disminuye más la PA que cuando se administran dosis mayores del inhibidor del SRAA o una asociación de drogas de estos grupos,74 estas estrategias logran una mayor reducción de la proteinuria.75
Un estudio evaluó la utilidad de administrar 20, 40 y 60 mg diarios de lisinopril agregado a furosemida de liberación prolongada en pacientes con DBT1.76 La dosis de 40 mg logró una mayor disminución de la albuminuria pero no la superior, aunque el estudio resultó muy breve para evaluar la nefroprotección. En otro trabajo, la administración de 80 mg/día de lisinopril permitió que el 71% de los pacientes alcanzaran una PAS < 130 mm Hg asociada a disminución de la albuminuria, aunque el 14% presentó hiperpotasemia, y el 2%, hipotensión.77
Dosis supramáximas de ARAII permitirían mayor inactivación del SRAA intrarrenal.78 Si bien monodosis máximas de ARAII no producen bloqueo de los efectos de la AII durante 24 horas, este efecto se extendería al administrar dosis supramáximas de algunos de ellos (con telmisartán pero no con losartán) o al combinarlos con un IECA.79
La administración de 150 y 300 mg de irbesartán produjo descensos similares de la PA, aunque una menor proporción de pacientes con DBT en el grupo con dosis superior progresaron a la NfD.66 Posteriormente, la dosis de irbesartán se incrementó hasta 900 mg, con lo que se obtuvo una reducción adicional de la albuminuria, la cual era mayor cuanto mayor el nivel inicial, sin que se registrara riesgo de hiperpotasemia.80 Es de destacar que en este estudio en todos los rangos de dosis la natriuria fue > 200 mmol/día, lo que pone de manifiesto una elevada ingesta de sodio que per se promueve la proteinuria. El estudio DROP mostró reducciones mayores de la albuminuria y de la presión sistólica en pacientes con DBT2 con dosis elevadas de valsartán, de hasta 640 mg.81 Con dosis supramáximas de candesartán se obtuvieron resultados similares.82,83 Un estudio de 3.7 años de seguimiento concluyó que dosis supramáximas, tanto de lisinopril como de losartán, disminuían la proteinuria en pacientes con ERC y sin DBT y, concomitantemente, los indicadores finales renales.84 Los efectos de telmisartán en dosis de 80 mg y del valsartán 160 mg fueron comparados en un estudio que incluyó 885 pacientes con NfD, se hallaron resultados similares con ambas drogas en los indicadores CV y renales; el efecto antiproteinúrico se asoció al nivel de descenso de la PA, aunque también en este estudio la excreción de sodio fue muy elevada (> 180 mmol/día).85
Un tercio de la generación de AII renal en los pacientes con dieta hiposódica se realiza por vías alternativas a la ECA, la proporción podría ser mayor aun en pacientes con NfD.86,87 La AII intrarrenal disminuye con la administración de ARAII, aunque aumenta la AII plasmática. La combinación de dosis submáximas de IECA y ARAII disminuye la AII intrarrenal, en comparación con dosis máximas de las monodrogas,88 y estimula la producción de ECA2, que incrementa la producción de Ang1-7, con acciones vasodilatadoras, antifibróticas y natriuréticas89 (Figura 2).

Los trabajos iniciales con la asociación de IECA y ARAII, de breve duración y que incluyeron pocos pacientes, mostraron mayor reducción en los niveles de la PA y de la proteinuria.76,80,90 La inhibición en otro nivel del SRAA en pacientes con proteinuria persistente habiendo alcanzado dosis máximas de IECA o ARAII permite disminuir la proteinuria.91 El estudio CALM II comparó la adición de candesartán con la duplicación de la dosis habitual de lisinopril, con resultados similares para la PA y la albuminuria al año, aunque la duración fue breve para evaluar resultados sobre la prevención del riesgo renal y CV.92 El estudio ONTARGET93 incluyó suficiente cantidad de pacientes por un período prolongado, comparó en tres grupos la administración de dosis máximas recomendadas de ramipril (10 mg), con las de telmisartán (80 mg) y con la asociación en pacientes con RCV elevado; aunque la comparación entre drogas no mostró diferencias, la asociación produjo mayor frecuencia de hiperpotasemia, declinación del FG y eventos CV; en análisis posteriores estos eventos fueron adjudicados al menos parcialmente a las bajas cifras de PA. Los resultados no fueron concluyentes en pacientes con alto riesgo renal (diabetes, albuminuria, hipertensión), aunque mostraron menor progresión de la albuminuria, por cuanto los autores concluyeron que no debía indicarse la asociación a pacientes con bajo riesgo y que se requerían otros estudios en pacientes con NfD.93,94 Otros estudios mostraron que la asociación IECA-ARAII disminuyó la necesidad de internaciones en pacientes con insuficiencia cardíaca, pero en sujetos con infarto de miocardio reciente se observó mayor incidencia de eventos adversos sin beneficios terapéuticos, mayormente hipotensión, hiperpotasemia y alteraciones de la función renal.95 Recientemente, se publicó un estudio en el cual se comparó olmesartán con placebo durante 3,2 años de seguimiento en pacientes con NfD que recibían IECA. El grupo tratado con olmesartán disminuyó la PA, la proteinuria y la tasa de caída del FG; sin embargo presentó más eventos CV y no redujo los indicadores de supervivencia renal (duplicación de los niveles de creatinina o ERCT).96 El doble bloqueo resultaría más efectivo en los estadios iniciales, promoviendo las intervenciones tempranas en el tratamiento de la NfD, aunque se recomienda reservarla para pacientes con proteinuria elevada persistente con una monodroga, controlados por un especialista entrenado.66,97-99
Están en curso tres estudios que analizan la asociación de un IECA más un ARAII: VA-NEPHRON,100 LIRICO101 y VALID,102 se espera que los resultados permitan conocer mejor los efectos de estas asociaciones.
Recientemente se han descrito los efectos amplificadores de la renina circulante sobre la formación de AII y el daño tisular.103 Los estudios iniciales con inhibidores de la renina resultan promisorios, con disminución de la PA y de la proteinuria.104 En el estudio AVOID, de 6 meses de duración, la combinación de losartán y el inhibidor directo de la renina aliskiren redujo la proteinuria.105 La asociación de un IECA o un ARAII con aliskiren en la prevención de eventos CV en pacientes diabéticos de alto riesgo fue evaluada posteriormente en otro estudio de plazo más prolongado que fue interrumpido prematuramente por la posibilidad de incrementar los eventos cerebrovasculares no fatales, las complicaciones renales, hiperpotasemia e hipotensión.106
En resumen, las dosis supramáximas de IECA o ARAII tanto como las combinaciones entre sí o con aliskiren pueden logra una mayor reducción de la proteinuria que una sola droga en dosis habituales en pacientes hipertensos con ERC vinculada o no a NfD, pero el valor de la proteinuria como subrogante de nefroprotección y los resultados adversos en los estudios ONTARGET y ALTITUDE deberían inducir a que esperemos los resultados de los estudios en curso para decidir la indicación de esta estrategia, exceptuando pacientes muy seleccionados tratados por un especialista entrenado.

La asociación con antagonistas de la aldosterona (AA), espironolactona y eplerenona, ha sido explorada en algunos trabajos experimentales y pocos trabajos clínicos que sugieren mayor reducción de la proteinuria y protección renal, aunque la utilización de estas drogas en pacientes con nefropatía debe ser cuidadosamente vigilada para detectar tempranamente el incremento de la potasemia y eventualmente de la creatininemia.103 Los niveles de aldosteronemia deberían descender tanto con la administración de IECA como de ARAII, pero en hasta el 40% de los pacientes regresa al valor pretratamiento (escape de aldosterona), lo que se relaciona con daño renal, HTA e incremento de la albuminuria.107,108 En pacientes que no alcanzan los objetivos de PA con IECA o ARAII el agregado de eplerenona posibilita descensos significativos de la PA, lo que permite establecer la hipótesis de que existiría una secreción residual de aldosterona.109,110 La adición de espironolactona mostró una disminución de la proteinuria independientemente de la PA, variando esta última inconstantemente con la asociación.26 El agregado de 25 mg de espironolactona, comparado con 100 mg de losartán, en pacientes con DBT tratados con 80 mg de lisinopril produjo mayor descenso de la proteinuria y mayor nivel de potasemia, sin cambios significativos de la PA.111 La hiperpotasemia es frecuente cuando se asocian IECA o ARAII con AA en pacientes con ERC, aunque esto depende de la potasemia y del FG previos.112 En pacientes con NfD tratados con dosis máximas de IECA el agregado de espironolactona produjo mayor reducción de la albuminuria, en comparación con placebo, y esta acción no pudo atribuirse al descenso de la PA.113 Una revisión sistemática de ocho estudios que evaluaron la asociación de AA a IECA o a ARAII se asoció con disminución de la PA, proteinuria y una tasa de declinación del FG, con hiperpotasemia significativa en uno de los estudios, pero los autores concluyen que la evidencia no es fuerte como para recomendar esta asociación ya que aún carecemos de estudios de prevención de la progresión de la ERC y de los eventos CV.114 Un estudio que incluyó pacientes con NfD leve halló una disminución significativa de la albuminuria con la administración de eplerenona.115 Sin embargo, no disponemos aún de estudios clínicos en pacientes con enfermedad renal más avanzada.

La creatininemia y la potasemia deben ser controladas en los pacientes que reciban inhibidores del SRAA en uno o más niveles, AA o diuréticos a los 7-15 días de realizar un ajuste de dosis, o cada 3-6 meses en los pacientes con tratamiento estable, aun con niveles previos en un rango aceptable.5 Al administrar un inhibidor del SRAA se puede observar una reducción inicial del FG de hasta el 30% dentro de los 7 a 15 días, la cual se relaciona con disminución del hiperfiltrado y no con deterioro estructural; posteriormente, el FG puede regresar a los valores previos o intermedios, y la evolución esperada es la menor velocidad de deterioro del FG. No existe acuerdo para fijar un nivel de FG que constituya una contraindicación absoluta de los inhibidores del SRAA.



Algoritmo terapéutico

Describimos a continuación un algoritmo por cumplimiento de objetivos de PA y albuminuria (Figura 3) basado en otros previamente publicados.116,117 La fijación de objetivos debería compartirse con el paciente.









La indicación del tratamiento antihipertensivo debería estar precedida por una evaluación del metabolismo hidrocarbonado y de la función renal, ya que los pacientes con mal control metabólico son más refractarios al tratamiento antihipertensivo.7,117 Los objetivos actualmente sugeridos por las guías son PA < 130/80 mm Hg en todos los pacientes y < 125/75 mm Hg en pacientes con relación albuminuria/creatininuria > 1 000 mg/g, en los pacientes añosos se fijarán objetivos más elevados para evitar eventos por hipoflujo.6,118,119
Cada paso del algoritmo será evaluado a las 2-4 semanas de su indicación; en los pacientes añosos los ajustes se realizarán a intervalos mayores y con escalamiento posológico menor para evitar eventos indeseables. El incremento de la creatininemia > 30% cuando se indica o ajusta la dosis de un IECA o un ARAII inducirá la sospecha de lesión de las arterias renales. Incrementos menores de la creatininemia pueden ser tolerados, se observa frecuentemente una remisión en períodos más prolongados manteniendo las dosis.
Los pacientes con PAS de 130-139 mm Hg o PAD de 80-89 mm Hg podrían ser tratados con modificaciones de los hábitos de vida durante un máximo de tres meses, aunque este nivel de PA no será frecuente en pacientes con NfD avanzada. Si no se alcanzan los objetivos debería adicionarse tratamiento farmacológico.
Con PAS de 140-149 mm Hg o PAD de 90-99 mm Hg se indicarán modificaciones de los hábitos de vida y tratamiento farmacológico simultáneamente. El tratamiento farmacológico inicial de los pacientes con DBT y HTA debe realizarse con IECA o ARAII en dosis submáximas que se incrementarán progresivamente. Cuando una de estas clases no sea tolerada debería ser sustituida con la otra.

Las guías recomiendan iniciar tratamiento con asociaciones de drogas en pacientes cuyos niveles de PA superan los objetivos en 20/10 mm Hg.6,118,119 La droga para asociar con un IECA o un ARAII podría ser un diurético o un AC. Como el diurético debe seleccionarse de acuerdo con el nivel de función renal, frecuentemente los pacientes con nefropatía diabética avanzada requerirán un diurético de asa (furosemida o torasemida), cuando el FGe sea < 30 ml/min/1.73 m2.118 Cuando la PA sea > 150/90 mm Hg podría iniciarse con un inhibidor del SRAA como monodroga o con la asociación con AC o diuréticos adecuados al nivel de función renal, prefiriendo estos últimos si la PP es muy amplia. Frecuentemente se requerirá la asociación de los tres grupos, inhibidor del SRAA más AC más diurético, la mayor parte de los estudios controlados han requerido tres o más drogas para alcanzar los objetivos.6
En algunos pacientes con FGe > 30 ml/min/1.73 m2 que no alcanzan el objetivo con la asociación inhibidor del SRAA más un AC más un diurético puede asociarse un AA, en este caso se prefirie la eplerenona, que produce menos eventos adversos o hiperpotasemia que la espironolactona, aunque la potasemia debería ser cuidadosamente evaluada con ambas drogas.

Si no se alcanzan los objetivos de PA con las asociaciones enunciadas debería aumentarse las dosis hasta los niveles máximos de cada droga o agregar otras drogas de otros grupos terapéuticos. Frecuentemente, en estos pacientes puede requerirse la intervención de un especialista entrenado.
La disminución de la albuminuria es un objetivo adicional al de PA. Dada la fuerte asociación de la persistencia de la albuminuria con PA elevada, no es útil solicitar esta evaluación muy frecuentemente hasta no alcanzar los niveles objetivo de PA. En estos pacientes se revisará además el cumplimiento de las pautas nutricionales promotoras de proteinuria (proteínas y sodio). La indicación de dosis supramáximas de un inhibidor del SRAA o la asociación de drogas que actúan en distintos niveles del SRAA debe ser realizada cuidadosamente por un profesional entrenado, pesando la mayor frecuencia de eventos CV, progresión de la ERC e hiperpotasemia comparado con la mayor disminución de la albuminuria.


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