Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus: what we know and what we need to know?

Abstract
Pulmonary hypertension (PH) is a severe form of cardiopulmonary complication that occasionally occurs in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Symptoms are nonspecific and in-depth clinical suspicion besides advanced imaging studies are needed to confirm the diagnosis. Several potential causes of PH are found in SLE patients including thromboembolism and interstitial lung disease, as well as a type of PH indistinguishable from that found in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Several auto-antibodies have been associated with the presence of PH in SLE, highlighting anti-Sm and anti-La/SSB specificities and those related with the antiphospholipid syndrome. In Latin American (Mexico) patients, PH is a late manifestation of SLE and it is correlated with active renal involvement, disease activity index and serum C-reactive protein concentration. Treatment includes standard PH treatment besides corticosteroids, conventional and novel immunosuppressive agents, prostaglandins as well as phosphodiesterase and endothelin-1 inhibitors. Early identification and establishment of therapy may modify the natural history of this life-threatening complication of SLE.

Key words
pulmonary hypertension, systemic lupus erythematosus, C-reactive protein

Artículo completo
Introducción
La hipertensión pulmonar (HP) es una complicación cardiopulmonar que tiene lugar en diferentes enfermedades autoinmunitarias, con devastadoras consecuencias para la calidad de vida y la supervivencia. Aunque el lupus eritematoso sistémico (LES) es la segunda enfermedad reumática en frecuencia que se asocia con HP, la mayor parte de la información asequible proviene de pequeñas series de casos o informes individuales de pacientes de origen étnico caucásico o mediterráneo. Esto sugiere que parte de la información disponible no es aplicable a poblaciones de Iberoamérica.
Este manuscrito tiene como objetivo realizar una actualización de conceptos sobre la HP, con inclusión de los principales datos disponibles en LES; además, se incluye información original obtenida de una cohorte de pacientes latinoamericanos (México).

Definición
La HP es el incremento en la presión media de la arteria pulmonar > 25 mm Hg, medida por cateterismo cardíaco en reposo. Este valor surge como un umbral arbitrario que ha sido utilizado para incluir pacientes en la mayoría de los ensayos clínicos controlados y los registros de pacientes.^1-3 En individuos sanos, la presión media de la arteria pulmonar en reposo es de 14 ? 3 mm Hg, con un límite superior de normalidad de aproximadamente 20 mm Hg, mientras que el significado fisiológico de los valores intermedios (21-24 mm Hg) no está esclarecido.⁴ Actualmente no existe consenso sobre la definición de HP durante el ejercicio, por lo que no se recomienda el uso de este criterio como parámetro de clasificación.
A diferencia, la hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una condición clínica caracterizada por la presencia de HP de origen precapilar, en ausencia de otras causas de HP precapilar como enfermedad pulmonar primaria o tromboembolismo crónico (Tabla 1). El término HAP incluye diferentes entidades clínicas que comparten similitud en el cuadro clínico y en los cambios histopatológicos de la microcirculación pulmonar.






Clasificación
Actualmente, se ha intentado clasificar diferentes condiciones clínicas que cursan con HP en cinco grupos, de acuerdo con sus características patogénicas, patológicas y terapéuticas. Esta clasificación (Tabla 1) fue elaborada y revisada bajo el auspicio de la Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón.⁵
Como puede ser intuido, las enfermedades autoinmunitarias cursan con HP por diferentes mecanismos patogénicos, por lo que su clasificación dependerá de cuál fue el evento patogénico primario que originó la elevación de la presión de la arteria pulmonar. Así, algunos pacientes con LES presentarán una forma de HAP indistinguible de la idiopática (grupo 1); otros tendrán daño por afección valvular cardíaca, como endocarditis de Libman-Sacks o valvulitis (grupo 2), y algunos más tendrán daño alveolar por capilaritis autoinmunitaria o enfermedad intersticial pulmonar (grupo 3). Además, más del 10% de los pacientes con LES cursan con síndrome por anticuerpos antifosfolípidos (SAF) asociado, por lo que están en riesgo de presentar HP relacionada con fenómenos tromboembólicos de repetición (grupo 4).⁶
Entre las enfermedades autoinmunitarias sistémicas, la esclerosis sistémica es la causa más común de HAP seguida del LES.⁷ La prevalencia de HAP en pacientes con LES varía ampliamente según las diferentes cohortes, se ha informado entre 0.5% y 14%.⁸ Un estudio en China estimó, mediante ecografía, que el 11% de 84 pacientes tenían elevada la presión de la arteria pulmonar;⁹ mientras, en una cohorte canadiense, se observó que el 14% de los pacientes tenían anormalidades de la presión pulmonar por ecocardiografía.¹⁰ Posiblemente la frecuencia de HAP en el LES ha sido sobrestimada, ya que la mayor parte de los estudios disponibles no tienen confirmación mediante cateterismo del corazón derecho y la ecocardiografía puede arrojar muchos falsos positivos.¹¹ Como ejemplo, cuando sólo se utiliza la ecocardiografía como método de escrutinio, la frecuencia de HAP en la esclerosis sistémica llega a ser del 25%, en comparación con el 8% al 15% cuando ésta es confirmada mediante cateterismo.¹²

Clínica
Los síntomas de HP en el LES son inespecíficos e incluyen disnea, fatiga, debilidad, angina y síncope. Estos se presentan típicamente con la actividad física, aunque en casos avanzados se pueden observar durante el reposo. En la auscultación cardíaca se escucha un componente pulmonar acentuado del segundo ruido, soplos pansistólicos de insuficiencia tricuspídea y soplos diastólicos de insuficiencia pulmonar. Al examen físico se puede encontrar ingurgitación yugular, hepatomegalia, edema periférico y ascitis.¹³ Frecuentemente la anamnesis provee datos sobre la posible causa de la HP. Así, la presencia de telangiectasias, úlceras digitales, fenómeno de Raynaud, eritema malar, fotosensibilidad, úlceras en las mucosas o esclerodactilia sugieren la presencia de una enfermedad autoinmunitaria como la esclerosis sistémica y, con menor frecuencia, LES.
La HP asociada con LES es más frecuente en individuos de raza negra que en caucásicos y se presenta como una manifestación tardía de la enfermedad. Algunas manifestaciones clínicas del LES han sido vinculadas con la presencia de HP, aunque no de forma congruente entre estudios. En particular, destacan el fenómeno de Raynaud, las manifestaciones del sistema nervioso periférico y las neuropsiquiátricas, la serositis (especialmente la pericarditis) y el involucro renal.^8,14,15 En nuestra cohorte de sustrato étnico mestizo (Tabla 2), la HAP se presentó como una manifestación tardía del LES que se asocia de manera directa con daño renal (odds ratio [OR] 2.4, intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.5-19.6) y de manera inversa con artritis (OR 0.18; IC 95%: 0.03-0.97). En efecto, la presión de la arteria pulmonar correlaciona directamente (Figura 1) con los años de evolución del LES (coeficiente rho de Spearman = 0.31), con la concentración de proteínas en orina de 24 horas (rho = 0.53), y con el grado de actividad del LES (rho = 0.43).










Figura 1. Análisis de correlación (coeficiente rho de Spearman, intervalos de confianza del 95%) entre los valores de la presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAP) en mm Hg y la evolución del LES en años, el grosor del tabique interventricular en mm, la concentración de proteínas en orina de 24 horas en mg/l, la presencia o ausencia de involucro renal, la concentración en suero de proteína C-reactiva (PCR, alta sensibilidad) en mg/l y la puntuación del índice de actividad SLEDAI-2K.




Laboratorio
En adición a las pruebas de laboratorio usadas para controlar la HP, la búsqueda de anticuerpos es crucial en el estudio de estos pacientes, especialmente aquellos con HAP (grupo 1). Los anticuerpos antinucleares se encuentran positivos en un 40% de pacientes con HAP idiopática, habitualmente en títulos bajos (dilución 1:80 a 1:160), a diferencia de prácticamente todos los pacientes con LES o con esclerosis sistémica que van a tener estos anticuerpos positivos en títulos medios a elevados.¹⁶ En los pacientes con esclerosis sistémica de variedad limitada (CREST, por sus siglas en inglés [Calcinosis, Raynaud phenomenon, Esophageal dysmotility, Sclerodactily, and Telangiectasia]) se encuentran típicamente anticuerpos anticentrómero, y son los individuos con el mayor riesgo de presentar HAP indistinguible de la forma primaria o idiopática. Mientras, los pacientes con esclerosis sistémica de variedad difusa evolucionan con mayor frecuencia a HP asociada con enfermedad intersticial pulmonar y en ellos se encuentran anticuerpos antitopoisomerasa 1 (también llamados anti-Scl 70), anti-ARN polimerasa III y anti-RNP U3. El SAF tiene lugar frecuentemente en asociación con otras enfermedades autoinmunitarias, especialmente LES. Así, el escrutinio de estados trombofílicos autoinmunitarios es obligatorio; éste debe incluir al menos la búsqueda de anticuerpos anticardiolipina y anti-?₂ glucoproteína 1 en isotipos IgG e IgM, así como el ensayo funcional para el anticoagulante lúpico.¹⁷
Sobre los anticuerpos característicos de LES (Tabla 2), un estudio que incluyó 93 pacientes franceses con LES se encontró que los individuos con HP presentaban con mayor frecuencia anticuerpos anti-Sm y anti-cardiolipinas,⁸ mientras que los anticuerpos anti-La/SSB y el anticoagulante lúpico fueron los únicos anticuerpos asociados con HP en una cohorte de Birmingham, Inglaterra.¹⁵ Recientemente, investigadores turcos describieron los anticuerpos antifosfolípidos como los únicos asociados con HP en su cohorte de pacientes con LES, aunque la frecuencia del SAF secundario fue similar entre los pacientes con HP y sin ella.¹⁴ En nuestra cohorte, la frecuencia de anticuerpos antinucleares, anti-ADN de doble cadena y contra antígenos nucleares fue similar entre los pacientes con HP y sin HP.
Hay algunos biomarcadores que han mostrado ser una herramienta no invasiva útil para la vigilancia de la disfunción del ventrículo derecho en pacientes con HP. La concentración en suero de ácido úrico es un marcador del metabolismo oxidativo alterado por la isquemia tisular. Los niveles elevados de ácido úrico han sido asociados con baja supervivencia en pacientes con HAP idiopática; sin embargo, una vez que se prescriben diuréticos o alopurinol se pierde la utilidad de los niveles de ácido úrico sérico para la vigilancia clínica.¹⁸ En el LES, los niveles de ácido úrico sérico son similares entre los pacientes con HP y sin HP (6.2 ? 2 versus 5.7 ? 1.9 mg/dl) de nuestra cohorte.
Los péptidos natriuréticos tanto auricular como cerebral inducen natriuresis y vasodilatación y son liberados desde el miocardio en respuesta a estrés de la pared, por lo que sus niveles reflejan la gravedad de la disfunción del ventrículo derecho. Los niveles plasmáticos de péptido natriurético cerebral (BNP, brain natriuretic peptide) son un marcador de mortalidad en pacientes con HAP asociada con esclerosis sistémica; más aun, la persistencia de niveles elevados después de tratamiento se vincula con mortalidad persistentemente incrementada.¹⁹
Los niveles elevados de troponinas cardíacas T e I son marcadores específicos de daño miocárdico e indicadores pronósticos en síndromes coronarios agudos y en embolismo pulmonar. En HAP y en HP secundaria a tromboembolismo crónico se ha observado que la troponina T cardíaca es un factor independiente de predicción de muerte a los 2 años de seguimiento.²⁰
La endotelina-1 (ET-1) es un factor generado en el endotelio con gran capacidad para inducir vasoconstricción y proliferación endotelial, que se encuentra elevado en la HAP idiopática y en la HAP asociada con esclerosis sistémica y con LES. En esta última, la ET-1 está en estrecha asociación con la presencia de anticuerpos contra células endoteliales y complejos inmunitarios circulantes. Los niveles de ET-1 también se encuentran asociados con el fenómeno de Raynaud y se incrementan tras la exposición al frío.²¹
La proteína C-reactiva (PCR) de alta sensibilidad podría ser un marcador útil de HP en el LES (Figura 1). En nuestros pacientes con HAP, la concentración de PCR fue casi del doble de la observada en los individuos sin HP; más aun, se encontró una correlación directa entre la presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAP) y la PCR (rho = 0.46).

Gabinete
La electrocardiografía provee datos sugestivos de HP al mostrar cambios de hipertrofia del ventrículo derecho, de dilatación auricular derecha y desviación del eje a la derecha. Las arritmias supraventriculares se encuentran en fases avanzadas, en particular aleteo y fibrilación auriculares, mientras que las arritmias ventriculares son raras. Desgraciadamente, la electrocardiografía muestra baja sensibilidad (55%) y especificidad (70%) para ser utilizada como una prueba de escrutinio de HP.²²
La radiografía del tórax muestra cambios inespecíficos, como dilatación de la arteria pulmonar con amputación de los vasos periféricos e hipertrofia de cavidades derechas, pero es particularmente útil para discriminar cambios asociados con la afección de base, como enfermedades pulmonares primarias, anormalidades del corazón izquierdo u obstrucción tumoral. Las pruebas de funcionamiento pulmonar y los gases arteriales pueden aportar información útil acerca de la participación del parénquima pulmonar en la enfermedad de base.
Desde su advenimiento, la ecocardiografía ha sido el método de imagen no invasivo de elección para evaluar tanto la anatomía como la función del corazón. Aunque la ecocardiografía sólo permite estimaciones de la presión de la arteria pulmonar, la facilidad en la implementación y alta accesibilidad de esta técnica así como su práctica inocua la han colocado como el estudio de imagen de primera elección en caso de presunción de HP.
Recientemente se han propuesto criterios arbitrarios para reforzar la fiabilidad de la ecocardiografía en la detección de HP. De acuerdo con este sistema, el diagnóstico de HP es improbable cuando se demuestra una velocidad de regurgitación tricuspídea = 2.8 m/s^-1 y PSAP =36 mm Hg en ausencia de otras características sugestivas de HP; es posible cuando se encuentra una velocidad de regurgitación tricuspídea =2.8 m/s^-1 y PSAP = 36 mm Hg en presencia de otras características ecocardiográficas sugestivas de HP, o cuando la velocidad de regurgitación tricuspidea está entre 2.9 y 3.4 m/s^-1 con PSAP de entre 37 y 50 mm Hg. Por último, el diagnóstico de HP es probable cuando la velocidad de regurgitación tricuspídea es >3.4 m/s^-1 en presencia de PSAP > 50 mm Hg.⁵
En el LES, la elevación de la PSAP estimada mediante ecografía correlaciona con alteraciones estructurales hipertróficas en el tabique interventricular (Figura 1, rho = 0.31). La ecografía también aporta información útil sobre las causas de la HP.

Estudios avanzados de imagen
El escaneo de ventilación/perfusión pulmonar es la prueba de elección para el escrutinio de individuos con sospecha de HP asociada con enfermedad tromboembólica de repetición, tal y como sucede en pacientes con LES y SAF. Un estudio de ventilación/perfusión pulmonar normal o de baja probabilidad excluye la posibilidad de HP por tromboembolismo crónico con una sensibilidad del 90% al 100% y una especificidad del 94% al 100%.²³ En la HAP el escaneo pulmonar habitualmente es normal, aunque se pueden observar pequeños defectos no segmentarios periféricos en la fase de perfusión.⁵
La tomografía computarizada de alta resolución ofrece imágenes detalladas del parénquima pulmonar (fibrosis pulmonar o enfisema) y de la existencia de linfadenopatías, líquido pleural y nódulos parenquimatosos. La angiotomografía contrastada y la tomografía helicoidal delinean las obstrucciones vasculares por tromboembolismo y las irregularidades de la íntima vascular.
La resonancia magnética cardíaca permite evaluar de manera directa el tamaño, la morfología y la función del ventrículo derecho, y permite calcular parámetros hemodinámicos como el volumen/latido, el gasto cardíaco y la distensibilidad de la arteria pulmonar. El incremento basal en el volumen telediastólico del ventrículo derecho evaluado mediante resonancia magnética parece ser el marcador más apropiado de insuficiencia progresiva del ventrículo derecho durante el seguimiento a largo plazo.²⁴

Cateterismo
El cateterismo cardíaco derecho es el pilar en el diagnóstico de HP. Las variables habitualmente obtenidas por esta técnica de imagen incluyen la medición de la presión de la arteria pulmonar (sistólica, diastólica y media), presión del ventrículo derecho, presión de la aurícula derecha, gasto cardíaco, saturación de oxígeno central y presión capilar pulmonar/presión de enclavamiento pulmonar. Con estos parámetros es posible estadificar el daño hemodinámico del corazón derecho así como identificar si la HP es de origen precapilar o poscapilar.
En pacientes con HAP (grupo 1) se debe evaluar la reactividad vascular de la circulación pulmonar para identificar aquellos individuos que pudieran beneficiarse de la terapia vasodilatadora con bloqueantes de los canales de calcio. La prueba de tolerancia vasodilatadora se realiza habitualmente mediante la infusión de adenosina o epoprostenol, o la inhalación de óxido nítrico. Si bien sólo un 10% de los pacientes con HAP mostrarán una respuesta de vasodilatación aguda, la mitad de ellos también mostrarán una respuesta sostenida al tratamiento a largo plazo con altas dosis de bloqueantes de los canales de calcio; más aun, estos son los únicos pacientes que pueden ser sometidos de manera segura a este tipo de terapia. No se recomienda realizar estudios de vasorreactividad en pacientes con HP de los grupos clínicos 2, 3, 4 y 5 (Tabla 1).

Tratamiento
El tratamiento de la HAP asociada con el LES no está bien establecido por la falta de ensayos clínicos dirigidos a esta enfermedad; sin embargo, los esquemas de tratamiento son similares a los utilizados en la HAP idiopática, una vez que la enfermedad tromboembólica de repetición, la enfermedad intersticial pulmonar y otras causas de HP hayan sido razonablemente descartadas. También es recomendable realizar en estos pacientes un cateterismo derecho para evaluar la reactividad vascular de la circulación pulmonar ante adenosina u otro agente vasodilatador, además de confirmar y estadificar la HAP.
La anticoagulación oral ha mostrado mejorar la supervivencia en la HAP idiopática, aunque no hay pruebas de que esto suceda en pacientes con LES. El tratamiento con dosis elevadas de glucocorticoides, sea en monoterapia o en combinación con vasodilatadores, ha mostrado mejorar la clase funcional de pacientes con HAP y LES en el corto plazo.²⁵ El tratamiento con bloqueantes de los canales de calcio en dosis altas se puede ofrecer a pacientes con LES y HAP en quienes se haya demostrado una respuesta vasodilatadora intensa, ya que su pronóstico parece ser mejor que en aquellos que no presentan respuesta vasodilatadora intensa.²⁶ En estos últimos se puede intentar el tratamiento con bloqueantes del receptor de ET-1, prostaciclinas o inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 5. El uso de antagonistas de ET-1 (como el bosentán) y de prostaciclinas (como el epoprostenol o el treprostinil), tanto en monoterapia como en combinación, ha mostrado mejorar de manera sostenida el estado funcional y hemodinámico de pacientes con HAP asociada con LES; más aun, posiblemente estos regímenes terapéuticos disminuyan la mortalidad en el largo plazo.^27,28 Sobre el uso de inhibidores de fosfodiesterasas (como el citrato de sildenafil), en un subanálisis anidado que incluyó 84 pacientes con HAP asociada con enfermedades autoinmunitarias (23% con LES), el sildenafil produjo mejora en la capacidad de ejercicio y en la clase funcional, aunque los parámetros hemodinámicos mejoraron únicamente con la dosis más baja probada en este estudio (20 mg, tres veces al día).²⁹
Los pacientes con HAP asociada con LES y otras enfermedades autoinmunitarias sistémicas pueden responder a inmunosupresores como la ciclofosfamida. Al menos dos estudios abiertos e independientes han demostrado que el uso de ciclofosfamida en monoterapia o en combinación con vasodilatadores mejora el estado funcional, la capacidad de marcha y el índice cardíaco, mientras que disminuye la PSAP en pacientes con LES y HAP, sobre todo en aquellos con una enfermedad de base menos agresiva.^30,31 Hay un informe anecdótico que sugiere que el uso de rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, puede mejorar el estado funcional en pacientes con LES y HAP de reciente inicio.³²

Pronóstico
La presencia de HAP en el LES se asocia con peor pronóstico en comparación con la HAP idiopática. Un estudio coreano demostró que los pacientes con LES y HAP tienen una tasa de supervivencia a 3 años de 44.9% y a 5 años de 16.8%, mientras que para la HAP idiopática estas cifras son de 73.4% y 68.2%, respectivamente.³³ Aun así, los pacientes con HAP asociada con LES tienen mejores tasas de supervivencia que aquellos con HAP asociada con esclerosis sistémica. Datos del registro británico de HP muestran que la supervivencia a tres años de los pacientes con HAP y LES es del 75%, mientras que en los individuos con esclerosis sistémica es de sólo 47%.³⁴

Conclusiones
La HP es una causa relevante de discapacidad y muerte en pacientes con LES. Existen manifestaciones clínicas y biomarcadores asociados con la aparición de HP en el LES, aunque estos varían según el sustrato étnico y geográfico de cada población. El uso de glucocorticoides, inmunosupresores y vasodilatadores parece mejorar la supervivencia global de estos pacientes.