Pediatric myocardial protection

Abstract
Cardioplegia is the best solution to obtain a dry and quiet operating field; it is also a major component of myocardial protection. There is no doubt about its efficiency in preventing myocardial ischemic injuries during aortic cross-clamping, however there are few if any evidence-based data on the best quality and quantity of cardioplegia needed to maximize myocardial protection (which is likely to be different from one pathology to another). For years the "gold standard" was crystalloid cold intermittent cardioplegia, but progressively some refinements were implemented. Shifts from crystalloid to blood and from cold to warm cardioplegia were probably the two major modifications adopted by a great number of cardiac surgeons. These modifications were initiated in adult surgery and then applied in pediatric surgery. The goal of this review is to describe the rationale for these changes as well as the progression of intermittent warm blood cardioplegia use in pediatric units, its advantages and its results. Others factors involved in myocardial protection and future perspectives are briefly discussed.

Key words
myocardial protection, cardioplegia, warm blood cardioplegia, warm surgery

Artículo completo
Introducción

El objetivo de los cirujanos cardiovasculares es el tratamiento quirúrgico de las anomalías cardíacas bajo visión directa, sobre un corazón quieto, sin sangre, sin el riesgo de embolia gaseosa. El paro cardíaco es el método de elección para conseguir un corazón sin movimiento y un campo quirúrgico seco. También, es el principal componente de la protección miocárdica. La técnica de paro cardíaco electivo fue descrita por Melrose en 1955.¹ Se destaca la conclusión de este trabajo de referencia, que fue: “El consumo de oxígeno del corazón quiescente es muy bajo y, a temperatura normal, el cese de la circulación coronaria por más de 15 minutos no pone en peligro el corazón”. Dos años después, en 1957, Melrose demostró que “30 minutos de deprivación del flujo coronario a 37° C parece ser el límite de lo riesgoso, con una esperanza razonable de buena recuperación cardíaca, pero es probable que el corazón in situ pueda pararse en forma segura por un mayor período de tiempo cuando la recuperación de la limitada capacidad de transporte de oxígeno se realiza con la administración de sangre y no solamente con algún sustituto salino”.² Sin embargo, años después, algunos estudios cuestionaron la seguridad de la técnica descrita por Melrose.³ Los niveles aumentados de citrato de potasio, utilizado como agente cardiopléjico, probablemente produzcan áreas focales de necrosis, arritmias y disminución del gasto cardíaco^4-5-6-7-8 y, por ello, la cardioplejia dejó de usarse a principios de la década del 60.⁹
Tomó aproximadamente 15 años hasta que la cardioplejia basada en potasio volvió a ganar popularidad. La técnica clásica utilizada por años fue la cardioplejia cristaloide fría (CCF), con el potasio como agente cardiopléjico. No obstante, y aun cuando la CCF se utiliza en muchos centros, se introdujeron dos modificaciones sustanciales en la práctica clínica: el cambio de una composición cristaloide a una sanguínea y el cambio de la temperatura fría a una tibia. Estas modificaciones comenzaron a realizarse en los adultos y luego se implementaron en la cirugía pediátrica.

Base racional para la cardioplejia sanguínea tibia

La CCF es la técnica menos fisiológica. Consiste en una solución sin sangre, sin presión oncótica, inyectada a una temperatura de 4° C, que resulta en un gradiente de temperatura entre los vasos y el miocardio de aproximadamente 30° C. En 1972, Buckberg enfatizó que el riesgo de una perfusión coronaria no fisiológica fue la isquemia subendocárdica o aun la necrosis.¹⁰. Además, la CCF contribuye con la aparición de edema miocárdico, fenómeno común luego de la cirugía cardíaca inducida por la función ventricular izquierda disminuida y el incremento en la distensibilidad diastólica.^11-12 Las modificaciones de las soluciones cardiopléjicas clásicas con osmolaridad y presión oncótica aumentadas pueden evitar el edema miocárdico.^12-13 La sangre es el producto natural con una composición diseñada para la circulación vascular (que comprende capacidad amortiguadora, la presión osmótica, la reología y la hemoglobina adaptada para el transporte y liberación de oxígeno). La reperfusión cardiopléjica sanguínea templada se introdujo en 1977,¹⁴ la CCF in 1978¹⁵, la inducción de sangre tibia en 1983,¹⁶ la cardioplejia sanguínea templada retrógrada continua en 1989^17-18 y, por último, la cardioplejia sanguínea templada intermitente (CSTI), en 1991.¹⁹

Tomó 15 años implementar la cardioplejia sanguínea en la mayoría de los centros de adultos. En 1995, una encuesta nacional estadounidense demostró que la cardioplejia sanguínea fue la solución utilizada en el 72% de los casos.²⁰ En la cirugía pediátrica también se describieron las ventajas de la cardioplejia sanguínea,²¹ pero los cirujanos pediátricos fueron menos entusiastas; en 1992, una encuesta nacional estadounidense demostró que el 44% de las instituciones utilizó cardioplejia sanguínea y el 11% tanto la cardioplejia sanguínea como la cristaloide.²²

La base racional para el cambio de una cardioplejia sanguínea fría a una templada se sustenta en datos experimentales. Es sabido que el paro cardíaco electromecánico normotérmico reduce el consumo de oxígeno en un 90%.²³ Por ende, la disminución de la temperatura se asoció con una reducción relativamente pequeña en la utilización de oxígeno (aproximadamente un 5%). Es menos conocido que la hipotermia produce un incremento en la actividad contráctil y, de este modo, en las demandas de oxígeno para cada ciclo cardíaco.²⁴ Es sólo con la bradicardia inducida por la hipotermia que el consumo de oxígeno miocárdico total disminuye y, así, si la frecuencia cardíaca se mantiene constante con el ritmo auricular, el consumo de oxígeno no se reduce, como se observó en el corazón de perro perfundido a 27° C.²⁵ Este hecho explica por qué el bypass cardiopulmonar (BCP) disminuye la temperatura de 37° C a 22° C en un perro a corazón batiente sin sangre, induce un descenso del 68% en la frecuencia cardíaca, pero sólo genera una reducción del 34% en el consumo de oxígeno. El nivel de la demanda de oxígeno por cada latido cardíaco durante la hipotermia es del doble que durante la normotermia.²⁶ Es interesante comparar estos datos con los resultados experimentales de otro grupo de investigación.²⁷ Este grupo encontró una disminución en el consumo de oxígeno miocárdico de aproximadamente el 60% cuando se comparó el corazón batiente con sangre normotérmico con un corazón batiente sin sangre. Este valor se aproxima al doble del nivel del descenso del 34% encontrado durante la hipotermia, de modo que los resultados descritos en esas investigaciones son congruentes. Es probable que el incremento en la demanda miocárdica de oxígeno por latido cardíaco exista sólo durante la fase de recalentamiento del BCP y que afecte negativamente el equilibrio de oxígeno miocárdico. Podría ser un mecanismo subyacente del beneficio de la reperfusión con sangre templada (“golpe de calor”),²⁸ así como de la disminución sustancial en la mortalidad hospitalaria infantil asociada con el uso de la cardioplejia sanguínea templada.²⁹ En la cirugía de los pacientes adultos se informaron en muchos estudios clínicos los beneficios del tratamiento con beta bloqueantes durante el BCP.^30-31 La mejor protección miocárdica observada puede relacionarse con la disminución en la frecuencia cardíaca que mejora el equilibrio miocárdico de oxígeno durante el período de enfriamiento.
Como se mencionó anteriormente, la cardioplejia sanguínea templada se implementó inicialmente en los adultos con la cardioplejia retrógrada continua y luego se modificó con la CSTI anterógrada. Durante la cardioplejia sanguínea oxigenada templada retrógrada continua, el tiempo de clampaje aórtico no es más sinónimo de tiempo de isquemia, aunque es motivo de preocupación la isquemia templada durante la CSTI.^32-33 La investigación inicial de Calafiore describió un protocolo de infusión cardiopléjico durante el bypass arterial coronario, con una primera dosis de 600 ml infundida en 2 minutos y dosis adicionales repetidas después de cada anastomosis distal o al menos cada 15 minutos. Algunos autores son menos tolerantes y sugieren limitar la interrupción ocasional de la cardioplejia a un período muy corto (2 a 3 minutos) durante la cardioplejia sanguínea templada continua³⁴ o realizar la reinyección de la cardioplejia cada 5 a 10 minutos para evitar la acidosis tisular y el deterioro miocárdico funcional.³⁵ Lichtenstein propuso un tiempo sin cardioplejia de 13 minutos como límite máximo.³⁶ Un estudio aleatorizado sobre CSTI, con reinyecciones al menos cada 15 minutos, en comparación con la CCF, demostró un beneficio de la cardioplejia templada. El daño celular miocárdico evaluado mediante los niveles de aspartato aminotransferasa, la fracción MB de la creatinquinasa y de troponina I cardíaca fue menos importante con la cardioplejia sanguínea templada. Es de destacar que, en este ensayo, la perfusión templada no tuvo efectos deletéreos sobre la función de los órganos terminales.³⁷ La seguridad y la eficiencia de la CSTI también se demostraron en un grupo de pacientes sometidos a bypass coronario aislado, con una media del intervalo de isquemia de 13.9 minutos y un intervalo isquémico máximo de 18 minutos.³⁸ Se encontraron resultados similares por otros autores, pero la seguridad de la CSTI administrada cada 15 minutos se limitó a los pacientes con un tiempo de clampaje aórtico total de menos de 90 minutos.³⁹ Se describió un mayor intervalo de tiempo de isquemia de 20 a 25 minutos en un estudio prospectivo y aleatorizado que incluyó 200 pacientes y comparó la CSTI con la cardioplejia sanguínea fría intermitente. Los resultados fueron equivalentes en ambos grupos, excepto por una incidencia significativamente inferior de arritmias ventriculares y un menor nivel de marcadores isquémicos en sangre en el grupo de CSTI.⁴⁰ El beneficio referido al menor incremento en los marcadores de isquemia se observó en otro ensayo aleatorizado y prospectivo que incorporó también 200 enfermos, pero con un tiempo de isquemia máximo de 12 a 15 minutos entre cada infusión.⁴¹ Es interesante destacar que con el protocolo clásico de CSTI (inyección inicial administrada inmediatamente después del clampaje transversal aórtico y las dosis subsecuentes luego de cada anastomosis distal o después de cada 15 minutos) se preservó la función sistólica.⁴² Finalmente, se describió un tiempo de isquemia más prolongado en una comparación retrospectiva de la CSTI con la cardioplejia sanguínea fría anterógrada intermitente. La conclusión fue que 30 minutos de isquemia templada indujeron un leve aumento en el nivel de creatinquinasa, un mayor índice cardíaco posoperatorio y un leve incremento en la cantidad de inotrópicos para dejar el BCP.⁴³ Todos los efectos positivos de la CSTI se confirmaron en un metanálisis con aproximadamente 5 879 pacientes, y la conclusión fue una mejoría significativa en el índice cardíaco posoperatorio y una disminución significativa en la liberación de enzimas cuando se comparó con los pacientes tratados con cardioplejia fría.⁴⁴ En suma, en la cirugía cardíaca en los adultos se reconocieron mayoritariamente la seguridad y la eficiencia de la CSTI, aunque no hay un consenso sobre la seguridad del tiempo de isquemia templada del corazón en paro y sin sobrecarga.

Como se mencionó anteriormente, el cambio de la perfusión fría a la tibia y la cardioplejia se introdujeron en primer lugar en la cirugía de los adultos y luego en la cirugía pediátrica. Una de las razones principales fue que la perfusión coronaria retrógrada continua, la técnica inicial en los adultos, era totalmente impracticable en la cirugía cardíaca pediátrica. Por ende, sólo fue posible considerar la cardioplejia sanguínea templada durante la cirugía pediátrica luego de reconocer la validez de la CSTI en la cirugía de los pacientes adultos. De esta manera, mientras se produjo el cambio de la perfusión fría a la templada en 1995, se debió esperar hasta 2001 para realizar una verdadera cirugía a temperatura templada consistente en perfusión templada y CSTI y para demostrar que la CSTI era una alternativa válida a la CCF.⁴⁵ Los resultados de la CSTI en comparación con los de la CCF demostraron una reasunción espontánea del ritmo sinusal luego del desclamplaje aórtico más frecuentemente en el grupo de CSTI (99% contra 77%), así como un menor tiempo para la extubación, una internación más corta en cuidados intensivos y niveles inferiores de troponina posoperatorios en el grupo de CSTI.
Como sucede con cualquier estudio retrospectivo, es imposible afirmar que todos los efectos positivos se debieron a la modificación en la temperatura de la cardioplejia, pero es poco probable que coexistan con una peor protección miocárdica. Algunos años después confirmamos la seguridad del tiempo de clampaje prolongado, superior a 90 minutos, durante la cirugía pediátrica con temperatura templada.⁴⁶ La solución principal se calentó hasta 37° C y durante todo el tiempo de duración del bypass, la temperatura más caliente del agua se estableció en 37.5° C. El flujo del bypass fue de 2.7 l/minuto/m² de área de superficie corporal para los neonatos y lactantes y de 2.5 l/minuto/m² para los niños mayores. El agente cardiopléjico estaba compuesto por 0.8 mmol/ml de potasio, 0.8 mmol/ml de magnesio, 2.45 mmol/ml de cloruro y 0.05 mmol/ml de procaína. La cardioplejia fue en realidad una microplejia. La sangre se desvió desde el origen en la línea arterial o desde un puerto arterial integrado con un oxigenador de membrana por medio de una bomba de rodillo oclusiva. Posterior a la bomba, el agente cardiopléjico se inyectó mediante una jeringa eléctrica. La relación sangre/agente cardiopléjico fue de 60/1; así, la velocidad de la bomba de rodillo en ml/minuto es equivalente a la velocidad de la jeringa eléctrica en ml/hora. La primera inyección se administró por lo menos durante 90 segundos o 60 segundos luego del paro eléctrico del corazón. Las reinyecciones se aplicaron por un minuto a dos tercios de la tasa inicial. Previamente, se publicó un normograma del flujo del cardiopléjico para la primera inyección y las reinyecciones.⁴⁵ El flujo cardiopléjico comprende entre el 5% a 10% del flujo total del bypass (casi equivalente al flujo coronario fisiológico, que es del 5% del gasto cardíaco total). El término microplejia significa que el equilibrio hídrico de la cardioplejia es insignificante. Toda la sangre extraída del oxigenador retorna al circuito de bypass por medio del seno coronario. El único volumen agregado durante la cardioplejia fue el volumen del agente cardiopléjico que se limita a unos pocos mililitros. Se describieron diversas ventajas durante la microplejia: en primer lugar, una mejora en el aporte de oxígeno debido al nivel más alto de hemoglobina en comparación con la relación clásica (4 volúmenes de sangre por un volumen de cristaloides); segundo, una limitación de la sobrecarga de líquidos; tercero, una simplificación del suministro de cardioplejia y, por último, una mejora en la rentabilidad.⁴⁷
El único factor de la técnica de microplejia que se modificó fue el intervalo entre la inyección y las reinyecciones. Al comienzo, el intervalo de isquemia fue de 15 minutos, similar a lo recomendado durante la cirugía en los adultos. Progresivamente, el intervalo de isquemia se aumentó hasta 35 a 40 minutos, equivalente al intervalo utilizado durante la cardioplejia fría. Actualmente, utilizamos este intervalo de 35 a 40 minutos en cada paciente sin inconveniente alguno. La incidencia y el nivel de sostén inotrópico no se modificaron y, es más, el tiempo para la extubación es más corto cuando la cardioplejia se realiza cada 35 a 40 minutos que cuando se lleva a cabo cada 15 minutos (Tabla 1). Se encuentra en realización un estudio sobre el nivel máximo en sangre de troponina T (se espera que aparezca 12 horas después de la isquemia) luego de la cirugía con cardioplejia templada con los intervalos de isquemia prolongados que se utilizan actualmente de 35 a 40 minutos.






Debemos admitir nuestra sorpresa con la tolerancia de un período isquémico tan largo durante la cardioplejia templada. El primer hecho que debemos tener en cuenta es la disminución muy leve del consumo de oxígeno miocárdico obtenido por el enfriamiento de un corazón en paro, sin sobrecarga. Esta diferencia puede ser insignificante en las condiciones clínicas y, así, la tolerancia isquémica podría ser equivalente con la cardioplejia templada y fría. Otro factor protector puede estar relacionado con el concepto de preacondicionamiento. Hay una discrepancia, a menudo descrita en la bibliografía, entre la tolerancia de un período de isquemia prolongado en la cardioplejia templada, que claramente verificamos cada día, y la vulnerabilidad del miocardio pediátrico,^48-49-50 pero nuestros resultados concuerdan con otros trabajos que demostraron una mejoría en la tolerancia del corazón neonatal a la isquemia.^51-52-53 Un estudio reciente comparó la cardioplejia templada y la fría con los valores del ATP intracelular en las biopsias miocárdicas secuenciales. Esta investigación demostró que la normotermia fue bien tolerada y se asoció con ausencia de lesión isquémica celular.⁵⁵
Siguiendo nuestra experiencia, diversos centros europeos decidieron pasar de la cardioplejia fría a la templada (Figuras 1 y 2) y es importante resaltar que ninguno de los cirujanos que decidió implementar la cardioplejia templada en su centro volvió atrás.⁵⁵ También, hay unos pocos centros en Asia y Sudamérica en los cuales se implementó con eficacia esta técnica gracias a las misiones humanitarias. Las principales ventajas descritas durante la cardioplejia templada en pediatría son la estabilidad hemodinámica, el menor tiempo para la extubación y la menor duración de la internación en cuidados intensivos. Además, un hallazgo frecuente es la rentabilidad de esta técnica.












La cardioplejia es el principal componente de la protección miocárdica, pero algunos otros factores también son importantes, tres de los cuales serán analizados brevemente: el BCP, la cirugía y la anestesia y drogas.


BCP

La calidad de la perfusión es esencial para la protección de todos los órganos, y es así antes y después del clampaje transversal aórtico. Un avance reciente y significativo en la perfusión pediátrica es la eliminación o al menos la disminución en el uso de productos de sangre de banco. El circuito miniaturizado y el drenaje venoso asistido por vacío son útiles para limitar el uso de sangre.⁵⁶ Se demostró que el cebado sanguíneo disminuye la respuesta inflamatoria al BCP mediante dos mecanismos: un mecanismo pasivo, donde el nivel de marcadores inflamatorios está aumentado en el producto de sangre de banco, y un mecanismo activo, por el cual hay un incremento en la producción de marcadores inflamatorios luego de la transfusión de sangre.⁵⁷



Cirugía

La calidad de la cardioplejia está influida por la calidad de sus inyecciones y, por ejemplo, la insuficiencia aórtica es una de las limitaciones bien conocidas de la intervención. La calidad de la remoción del aire del corazón es otro factor importante dependiente del cirujano, pero es difícil de evaluar de manera exacta.


Anestesia y drogas

Es un axioma que las drogas anestésicas tienen efectos adversos sobre la hemodinamia y que una hemodinamia estable y adecuada es cardioprotectora. Hay algunas drogas anestésicas específicas con efectos beneficiosos presuntos sobre el miocardio. El propofol preservó la estructura miocárdica y disminuyó la liberación de troponina I.⁵⁸ El sevoflurano se considera cardioprotector mediante sus efectos preacondicionantes y posacondicionantes^59-60 y la asociación ketamina-dexmedetomidina es más eficiente que el sevoflurano-sufentanil en la disminución de la troponina I cardíaca después de la cirugía cardíaca.⁶¹


Perspectivas futuras

Las técnicas cardiopléjicas actuales son eficientes y seguras, pero aún queda campo para mejorar. El preacondicionamiento y el poscondicionamiento son dos formas de protección miocárdica, para las cuales se requieren más estudios clínicos para la cirugía cardíaca pediátrica. El preacondicionamiento es un fenómeno demostrado en los experimentos con animales durante la isquemia miocárdica recurrente. Luego de 5 a 15 minutos de oclusión arterial coronaria, hay una depresión de la función miocárdica en la zona reperfundida, aunque después de la oclusión arterial coronaria repetida las alteraciones miocárdicas no son acumulativas. En otras palabras, después de una oclusión coronaria, una segunda y tercera oclusiones no provocan más lesión miocárdica luego de un tiempo de reperfusión de 30 minutos.⁶² Es de destacar que en los perros que reciben múltiples dosis de cardioplejia templada o fría, la recuperación metabólica miocárdica y la recuperación funcional son similares.⁶³ Sin embargo, aún hay controversias acerca de la eficiencia clínica del preacondicionamiento.^64-65-66 Un estudio aleatorizado, controlado y de pequeño tamaño que incluyó 37 pacientes pediátricos fue congruente con la eficiencia del preacondicionamiento isquémico remoto. En este estudio hubo una disminución en los requerimientos inotrópicos y de los niveles en sangre troponina I.⁶⁷ El poscondicionamiento es otro factor definido como períodos intermitentes de isquemia que alternan con la reperfusión aplicada después de un evento isquémico, por ejemplo durante la cirugía cardíaca luego del desclampaje aórtico. Este factor se consideró beneficioso luego de la corrección quirúrgica de la tetralogía de Fallot por dos grupos chinos.^68-69

La protección miocárdica de la solución cardiopléjica de HTK (histidina-triptofano-ketoglutarato) se introdujo recientemente en la cirugía cardíaca pediátrica.⁷⁰ Esta técnica tiene diversas desventajas: gran volumen de la solución cardiopléjica que produce hemodilución e hiponatremia, aumento del riesgo de convulsiones y el alto costo.⁷¹ Además, se cuestionan las ventajas de la solución cardiopléjica de HTK y se encontraron mayores niveles sanguíneos posoperatorios de marcadores isquémicos en comparación con la cardioplejia sanguínea fría intermitente.^72-73

Más interesante es la posibilidad de manipulación genética para incrementar la expresión de los genes citoprotectores y de supervivencia.⁷⁴

No intentamos exponer una lista exhaustiva de las modificaciones propuestas de la cardioplejia para muy pocos de los numerosos trabajos experimentales que se trasladan a la práctica clínica.⁷⁵


Conclusión

No hay consenso acerca de la calidad y la cantidad de cardioplejia que ofrece la mejor protección en la cirugía pediátrica. La microplejia sanguínea intermitente templada es una alternativa reciente a la cardioplejia intermitente fría. Esta técnica es altamente eficaz aun con un tiempo prolongado de clampaje transversal aórtico y un intervalo extendido de cardioplejia de hasta 35 a 40 minutos. Sin embargo, aún se esperan datos basados en la evidencia que demuestren claramente la superioridad de una técnica sobre otra.

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