Updates on advanced well-differentiated neuroendocrine tumors

Abstract
Well-differentiated neuroendocrine tumors (NETs) are uncommon malignancies consisting of both carcinoid and pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs). These tumors are usually associated with metastasis when diagnosed. Although prolonged survival is common, overall survival decreases substantially when a patient becomes symptomatic and when the tumor progresses on somatostatin analog therapy. While somatostatin analogs can help to treat symptomatology and slow tumor growth mainly in low grade tumors, there have been no proven long term treatments to effectively aid these patients. Recently, two phase III trials along with pre clinical studies have provided promising advancements, mainly in the treatment of pNETs. The emergence of targeted therapies consisting of vascular endothelial growth factor (VEGF), mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors and peptide receptor radiolabeled therapy (PRRT) have demonstrated modest efficacy but can result in non-trivial toxicities. In this review we will discuss recent trials and current therapies for well-differentiated NETs.

Key words
well-differentiated neuroendocrine tumors, pancreatic neuroendocrine tumor, carcinoid

Artículo completo
Introducción

Los tumores neuroendocrinos (TNE) bien diferenciados son neoplasias poco frecuentes, en general de crecimiento lento, que en muchas ocasiones no se detectan hasta la aparición de metástasis. La supervivencia de los pacientes suele cuantificarse en años, incluso en presencia de enfermedad metastásica. Por primera vez en casi 30 años, en dos estudios de fase III se ha demostrado actividad terapéutica promisoria sobre los TNE pancreáticos. Asimismo, en diferentes estudios preclínicos se ha expandido nuestro conocimiento acerca de estas enfermedades infrecuentes.

Los TNE bien diferenciados se clasifican en tumores carcinoides (originados en el tracto aerodigestivo) o TNE pancreáticos (antes denominados carcinomas de células insulares). Se caracterizan por una evolución clínica variada, que a veces puede estratificarse según ciertos parámetros histopatológicos, como el grado citológico, la invasión vascular y el índice de proliferación (estimado por el índice mitótico y el marcador Ki67), el tamaño tumoral, la presencia de metástasis y la actividad funcional. El grado tumoral (bajo, intermedio, elevado) se correlaciona en particular con la supervivencia. Los tumores de bajo grado son morfológicamente diferentes de las variantes de alto grado: los TNE de alto grado se han vinculado con los agresivos carcinomas pulmonares de células pequeñas, se abordan de forma diferente a los otros tipos de TNE bien diferenciados y se tratan en general con quimioterapia basada en derivados del platino.
La mitad de los TNE bien diferenciados son inactivos o no funcionales desde el punto de vista hormonal y los pacientes no presentan síntomas relacionados con la hiperproducción de hormonas. Ante la progresión de un TNE o la aparición de manifestaciones clínicas pese a la terapia con análogos de la somatostatina (octreotide, lanreotide), las opciones terapéuticas resultaban limitadas hasta hace pocos años. Los tratamientos tradicionales disponibles para la enfermedad avanzada, como la embolización de las arterias hepáticas y la quimioterapia sistémica, se asocian con eficacia limitada. Han surgido algunas terapias dirigidas para los TNE, como los inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), la diana de la rapamicina de los mamíferos (mTOR) y el tratamiento con receptores de péptidos radiomarcados (TRPRM). Esta revisión se enfocará en estas nuevas terapias y en la información científica sobre los tratamientos dirigidos.


Actualizaciones recientes sobre la genética de los TNE

La falta de líneas celulares tumorales y de modelos preclínicos neuroendocrinos no permitía una adecuada interpretación de los procesos celulares que dan lugar a un TNE. Recientemente, Jiao y colaboradores emplearon la secuenciación genómica para explorar las bases genéticas de los TNE pancreáticos. Se secuenciaron 10 tumores no familiares y los genes más frecuentemente asociados con mutaciones fueron evaluados en otros 58 pacientes con un TNE pancreático. El 15% de estos enfermos presentaban mutaciones en los genes de la vía de la mTOR, junto con un 43% de casos de mutaciones en los genes DAXX/ATRX y un 44% de casos en el gen MEN1. Las mutaciones en uno o ambos genes se asociaban con un mejor pronóstico. El descubrimiento de estas mutaciones podría emplearse como una potencial forma de estratificar el tratamiento de nuestros pacientes.


Las imágenes del receptor de somatostatina mediante gammagrafía

La gammagrafía se aplicó por primera vez a principios de la década de 1990 y el octreotide marcado con indio 111 (¹¹¹In-pentatreotide) se empleó de modo exitoso para localizar tumores primarios previamente indetectables o lesiones metastáticas. El papel de la gammagrafía con somatostatina ha sido puesto en duda recientemente, en términos de su capacidad para identificar la extensión de la enfermedad en comparación con la moderna tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética nuclear (RMN). En un estudio retrospectivo efectuado en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), se compararon las técnicas de imágenes por TC y RMN con la gammagrafía con somatostatina y la TC por emisión de fotón único (SPECT). Ninguno de los tumores reconocidos mediante SPECT con octreotide había pasado inadvertido en la TC o la RMN. En nueve de 64 pacientes se verificaron hallazgos anormales en la TC o la RMN que no se habían reconocido en las gammagrafías con octreotide; estas alteraciones resultaron compatibles con TEN en la revisión. Seis de los 107 pacientes con metástasis (6%), todos ellos con enfermedad diseminada en los tejidos blandos, tenían metástasis óseas asintomáticas identificadas en las gammagrafías con octreotide que no se visualizaban en la TC o la RMN. En forma global, se demostró que las gammagrafías con somatostatina no brindaban imágenes de los tumores de tejidos blandos tan adecuadas como la TC o la RMN.
En la actualidad, la gammagrafía con análogos de la somatostatina se utiliza con frecuencia para evaluar la expresión relevante del receptor de somatostatina in vivo en muestras tumorales, con el fin de estimar la posibilidad de tratamiento con análogos de la somatostatina. En un reciente informe se demostró que la expresión del subtipo 2 del receptor de somatostatina mediante gammagrafía con ¹¹¹In-pentatreotide se correlacionaba tanto con el nivel de captación del radiotrazador como con un mejor pronóstico. Estos resultados son destacables, dado que los TNE son a menudo isodensos con el parénquima hepático normal, por lo que la TC convencional resulta de menor valor. La RMN o la TC trifásica podrían ser técnicas más adecuadas de diagnóstico por imágenes.

Tratamiento sistémico
Análogos de la somatostatina

Alrededor del 80% de los tumores carcinoides expresan el receptor de somatostatina. El octreotide es un análogo sintético de la somatostina formado por ocho aminoácidos, que se une con el receptor específico de esa hormona, pero se caracteriza por su mayor vida media. La forma más frecuente de administración es la inyección mensual intramuscular de una formulación de depósito de acción prolongada (LAR). Se ha demostrado la estabilización de los TNE con la terapia con octreotide o una droga similar (lanreotide). No obstante, la regresión tumoral es extremadamente poco frecuente y se describe en menos del 5% de los pacientes. Estos fármacos son muy eficaces para tratar los síntomas hormonales inducidos por los TNE.

Los resultados positivos de la terapia con octreotide LAR fueron expuestos por Rinke y colaboradores en el grupo de estudio PROMID. En ese ensayo, 85 participantes con un nuevo diagnóstico de tumor carcinoide del intestino medio se dividieron de forma aleatoria para recibir ya sea 30 mg intramusculares mensuales de octreotide LAR o bien placebo. La mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión tumoral fue de 14.3 meses entre quienes recibieron octreotide en comparación con 6 meses en el grupo placebo, lo que sugiere que el fármaco podría desempeñar un papel en la reducción del efecto proliferativo del TNE. No se observaron diferencias en la supervivencia global. Dada la evolución variable y a veces indolente de los enfermos con tumores carcinoides, no se ha definido el momento óptimo para iniciar el tratamiento con un análogo de la somatostatina en sujetos asintomáticos.

Terapias dirigidas

Inhibidores de la diana de la rapamicina en los mamíferos (temsirolimus, everolimus). La mTOR es una serina-treonina quinasa que desempeña un papel central en la regulación de la función celular y constituye un mediador de distintas vías de señalización, incluyendo las correspondientes al VEGF y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), ambos involucrados en forma decisiva en el crecimiento de los TNE. En un ensayo de fase II, 36 pacientes (21 casos de tumores carcinoides y 15 de tumores de células insulares) con progresión confirmada de la enfermedad fueron tratados con 25 mg semanales de temsirolimus (también denominado CCI779) por vía intravenosa, con una tasa de respuesta global de 5.6%. Estos resultados negativos difieren con los de otro estudio de fase II con un inhibidor diferente de la mTOR, el everolimus (también llamado RAD001). En este ensayo internacional de fase II (RADIANT-1 [RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumors]), participaron 160 pacientes con enfermedad avanzada. Para los 115 individuos del primer estrato que recibieron 10 mg diarios de everolimus, la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 9.7 meses y la tasa de respuesta global (TRG) se estimó en 9.6%. En los participantes del segundo estrato (tratados con 10 mg diarios de everolimus y 30 mg de octreotride LAR cada 28 días) se observó una mediana de SLP de 16.7 meses con una TRG de 4%, por lo cual se infirió que la SLP constituía un parámetro más adecuado para la evaluación en comparación con la TRG. Aunque la SLP fue más prolongada en los sujetos que recibieron tratamiento combinado (16.7 meses contra 9.7 meses), no se definió si la asociación de medicamentos influyó en esta diferencia dado que el estudio no fue aleatorizado.
El ensayo de fase III RADIANT-3 consistió en la evaluación de la monoterapia con 10 mg diarios de everolimus (n = 207) junto con el mejor tratamiento de apoyo (n = 203) en un total de 410 pacientes con un TNE progresivo. En el estudio se demostró un incremento significativo de 2.4 veces en la mediana de la SLP (11.0 meses contra 4.6 meses; hazard ratio = 0.35, intervalo de confianza del 95%: 0.27 a 0.45; p < 0.001). Los efectos adversos asociados con el everolimus consistieron especialmente en estomatitis (64%), eritema cutáneo (49%), diarrea (34%), astenia (31%) e infecciones con predominio de la vía aérea superior (23%). Se destaca la falta de precisión sobre la duración de estos efectos tóxicos. Por ejemplo, una diarrea de grado 2 con una mediana de duración de 3 días difiere mucho de un episodio con una mediana de 3 semanas de evolución. Los efectos adversos más frecuentes de grado 3 o 4 relacionados con el fármaco fueron la estomatitis (7%), la anemia (6%) y la hiperglucemia (5%).
Los beneficios de la terapia molecular dirigida, y de los inhibidores de la mTOR en particular, aún son limitados en los tumores carcinoides, en contraposición con los TNE pancreáticos. El estudio RADIANT-2 fue un ensayo aleatorizado en el cual se comparó el uso de 10 mg diarios de everolimus en comparación con un placebo en 429 pacientes con tumor carcinoide progresivo. Las medianas de supervivencia se calcularon en 16.4 meses contra 11.3 meses. De todos modos, la SLP no alcanzó el criterio de valoración principal propuesto para ese parámetro, fundamentado en la revisión radiológica central, y la diferencia no fue estadísticamente significativa.


Inhibidores del VEGF

Los tumores carcinoides y otros TNE están altamente vascularizados y expresan VEGF en gran proporción. El bevacizumab fue evaluado en un ensayo de fase II en el cual 44 pacientes con un TNE avanzado o metastático se dividieron de modo aleatorio para recibir ya sea este fármaco (15 mg/kg cada 3 semanas) o bien interferón pegilado alfa-2B. Se observó una tasa de respuesta parcial de 18% (4 casos sobre 22) en el grupo tratado con bevacizumab en comparación con 0% en el grupo que recibió interferón. A las 18 semanas, el 96% de los sujetos medicados con bevacizumab permanecía libre de progresión, en relación con el 68% de los pacientes tratados con interferón alfa-2B. La hipertensión de grado 3 o 4 se observó en el 53% de los participantes, con una prevalencia notablemente superior al 11% a 21% informado en los estudios de referencia sobre cáncer de colon, pulmón y mama, pero fue controlada con facilidad con medicación antihipertensiva. Se destaca que el 40% de los participantes tratados con bevacizumab no presentaban signos de progresión de la enfermedad al comienzo del estudio.

El sunitinib es una molécula pequeña y multidirigida, que se administra por vía oral. El sunitinib bloquea el receptor de VEGF, así como el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas tipo beta y los oncogenes KIT y RET. En un estudio de fase II con 109 pacientes con un TNE avanzado, se indicaron 50 mg de sunitinib por 4 semanas, sucedidos de un intervalo de 2 semanas. Entre los sujetos con TNE pancreáticos, el 17% (11 casos sobre 66) lograron una respuesta parcial confirmada, en comparación con el 2% (1 paciente sobre 41) de los individuos con tumores carcinoides, poniendo nuevamente de manifiesto la diferencia en el beneficio terapéutico entre los tumores carcinoides y los TNE pancreáticos. El 25% de los participantes presentó astenia de grado 3 con la dosis de 50 mg.

Estos datos promisorios de fase II para los TNE pancreáticos motivaron un reciente ensayo de fase III, dirigido por Raymond y colaboradores, en el que se demostró que el maleato de sunitinib es una opción terapéutica emergente para esta enfermedad. Se dividieron 171 pacientes de forma aleatoria para recibir placebo o sunitinib (una dosis reducida de 37.5 mg diarios, dada la alta proporción de astenia de grado 3 en el estudio de fase II). El protocolo se interrumpió de modo anticipado en virtud de la seguridad, ya que se registró un mayor número de eventos en el grupo placebo. Se advierte que el estudio fue interrumpido antes del primer análisis interino preestablecido para la evaluación de la eficacia. La mediana de la SLP fue de 11.4 meses, en comparación con sólo 5.5 meses en el grupo placebo. Los efectos adversos más comunes fueron el síndrome mano-pie (23%) y la hipertensión (26%). Las reacciones adversas de grado 3 óo 4 de mayor prevalencia incluyeron la neutropenia (12%) y la hipertensión (10%). Al igual que en el estudio de tratamiento con everolimus, hubiera sido útil la documentación de la duración y la magnitud de estos efectos tóxicos para lograr su mejor interpretación. Si bien no se informaron estos datos, no se describieron diferencias en el índice de calidad de vida para el tratamiento con sunitinib.

Terapia con análogos radiomarcados de la somatostatina

En estudios unicéntricos se ha informado que la terapia con análogos de la somatostatina marcados con radionucleidos en pacientes con TNE avanzados y positivos para ¹¹¹In-octreotide se asocia con cierta eficacia y aceptable toxicidad. Se han usado diferentes radioisótopos unidos a un análogo de la somatostatina, incluidos el ¹¹¹In, el itrio 90 (⁹⁰Y) y el lutecio 177 (¹⁷⁷Lu). En los estudios con análogos de la somatostatina marcados con ⁹⁰Y, un emisor de partículas beta de alta energía, se han informado tasas de respuesta de hasta el 27%. En el ensayo multicéntrico europeo MAURITIUS se evaluó el uso de ⁹⁰Y-lanreotide en 39 pacientes con TNE. Se observaron regresiones tumorales menores en el 20% de los enfermos y un 44% de los participantes se mantuvieron con enfermedad estable. Se desconoce si algunos de los pacientes se conservaron con estabilidad de su afección como consecuencia de la historia natural de la enfermedad.

Se describió también un análisis de 504 sujetos con TNE metastásico que recibieron ¹⁷⁷Lu-octreotato. En el 2% de los casos se informó remisión completa, con remisión parcial en el 28% de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión fue de 40 meses en forma general; no obstante, sólo en el 43% de los participantes se había documentado progresión de la enfermedad antes del comienzo del tratamiento. Se observó toxicidad grave en el 3% de los enfermos que evolucionaron con síndrome mielodisplásico y leucemia, así como hepatotoxicidad transitoria y no mortal en dos pacientes. Los análogos radiomarcados de la somatostatina podrían resultar una opción promisoria como tratamiento activo. El nivel de actividad y toxicidad esperable para estos enfermos no se ha definido adecuadamente, por lo cual este abordaje aún se encuentra en investigación.


Quimioterapia convencional

No hay en la actualidad un papel definido con claridad para la quimioterapia convencional en los TNE metastásicos. En la bibliografía más antigua se señalaron altas tasas de respuesta para algunos esquemas de quimioterapia, si bien la mayor parte de los estudios no son confiables y no disponen de los estándares modernos de evaluación de la respuesta. Nuevamente, los TNE pancreáticos parecen presentar una mayor respuesta y la quimioterapia desempeña un papel muy reducido en los tumores carcinoides.


La quimioterapia en el tratamiento de los TNE pancreáticos

Uno de los primeros estudios aleatorizados sobre quimioterapia en los TNE pancreáticos fue el ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), en el cual 105 pacientes recibieron estreptozocina con doxorrubicina, estreptozocina con fluorouracilo o monoterapia con clorozotocina. La tasa de respuesta informada fue de un destacado 69% para la combinación de estreptozocina y doxorrubicina; sin embargo, en estudios más recientes que aplicaron criterios más objetivos no se reprodujeron esos resultados y las revisiones retrospectivas han sugerido una TRG de 16% de acuerdo con los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). La dacarbazina y la temozolomida (un compuesto emparentado de uso oral) representan agentes alquilantes que podría resultar activos en un subgrupo de pacientes con TNE pancreáticos. En un estudio ECOG de fase II con dacarbazina, se informó respuesta parcial o completa en 14 de 42 enfermos (33%). En otros dos estudios se describieron menores índices de respuesta (16% y 8%) para el tratamiento con dacarbazina de sujetos con tumores carcinoides metastásicos. La toxicidad fue elevada en ambos estudios, con dos fallecimientos informados en el estudio ECOG.
Recientemente se ha estudiado la combinación de temozolomida y capecitabina. La TRG fue de 70% (21 de 30 pacientes), según los criterios RECIST, con una mediana de SLP de 18 meses. Se recomienda la profilaxis para neumocistosis ya que se observa linfopenia y existen informes anecdóticos de casos de la enfermedad.


Quimioterapia para los tumores carcinoides

La respuesta a la temozolomida depende de la expresión deficiente de la metilguanina metil-transferasa (MGMT), lo que podría explicar la falta de beneficios de este tratamiento en algunos TNE y en los tumores carcinoides en particular. Kulke y colaboradores evaluaron de forma retrospectiva 76 pacientes tratados con esquemas basados en la temozolomida. Se observó respuesta radiográfica (definida por los criterios RECIST) en alrededor del 33% de los sujetos con TNE pancreáticos (11 de 35 enfermos), pero en ningún paciente con tumores carcinoides (p < 0.001). En 21 muestras disponibles, la ausencia completa de expresión del gen MGMT parecía definir a los pacientes con TNE que lograban beneficios significativos con la terapia con temozolomida (5 de 8 sujetos con TNE y ninguno de los 13 individuos con tumor carcinoide).
Si bien estos datos son convincentes, la determinación rutinaria de la expresión de MGMT para seleccionar a los pacientes tratables con temozolomida no constituye aún un abordaje estandarizado. Es razonable suponer que esta capacidad predictiva podría aplicarse también para la dacarbazina, dado que el mecanismo de acción es esencialmente el mismo.
La utilidad de la combinación de estreptozocina y 5-fluorouracilo o ciclofosfamida se evaluó en un estudio ECOG con 118 pacientes con tumores carcinoides metastásicos. La tasa de respuesta fue similar para ambos grupos (33% y 26%, respectivamente), sin diferencias en la supervivencia global. Sin embargo, la toxicidad fue significativa (incluidas las náuseas y la nefrotoxicidad) y se consideró prohibitiva. En un estudio de seguimiento con dosis menores de estreptozocina y 5-fluorouracilo en comparación con la monoterapia con doxorrubicina no se observaron diferencias en la supervivencia global. La combinación de cuatro fármacos (5-fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida y estreptozocina) en 56 pacientes con tumores carcinoides avanzados se asoció con una mediana de supervivencia global de sólo 11 meses. Finalmente, en un estudio ECOG de fase II-III con 250 participantes con tumores carcinoides avanzados que recibieron 5-fluorouracilo ya sea en asociación con doxorrubicina o bien estreptozocina, se informó una SLP de sólo 4.5 meses en el grupo que recibió doxorrubicina y 5-fluorouracilo; un tercio de los sujetos medicados con estreptozocina evolucionaron con nefrotoxicidad. En estos ensayos no pudo demostrarse de modo convincente un efecto relevante de los tratamientos combinados por sobre el uso de monoterapias en el enfoque de los tumores carcinoides y, en la opinión del autor, no deberían ofrecerse como esquema habitual para estos pacientes. La quimioterapia sistémica con un único fármaco para los tumores carcinoides se reservaría para los enfermos con producción hormonal excesiva no controlada o con progresión rápida o acentuada durante la observación.


Perspectivas futuras

Se definieron nuevas recomendaciones y normativas en el más reciente National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor Clinical Trials Planning Meeting. Entre las propuestas fundamentales se mencionan: (1) los futuros estudios que comparen los TNE pancreáticos y los tumores carcinoides deberían evaluarse por separado, al igual que la comparación con las neoplasias pobremente diferenciadas; (2) la SLP debería utilizarse como criterio de valoración de los ensayos con nuevos agentes terapéuticos; (3) los estudios por imágenes deberían efectuarse mediante técnicas de TC o RMN de múltiples fases.


Conclusiones

Los TNE bien diferenciados representan un desafío significativo debido a la heterogeneidad tumoral, los diversos niveles de agresividad y la falta de regímenes estandarizados y de normativas de tratamiento. El conocimiento de los mecanismos tumorales de señalización ha motivado el uso de fármacos promisorios, como el everolimus (inhibidor de la mTOR) y el sunitinib (inhibidor del VEGF). Ambos productos mejoraron la SLP cuando se los comparó con el placebo en estudios de fase III con pacientes con TNE pancreáticos progresivos y tuvieron actividad limitada contra los tumores carcinoides. Ambos fármacos se vinculan con toxicidad no despreciable que requiere ser considerada.
El esclarecimiento de las alteraciones genéticas que inciden sobre el fenotipo clínico representa un reto fundamental para identificar los pacientes que mantendrán una calidad activa de vida con sólo mínimo crecimiento tumoral, sin requerimientos de estos fármacos para el control de la enfermedad. Estos factores predictivos genómicos aún deben definirse. En individuos sintomáticos o en pacientes con enfermedad acentuada y progresiva, el uso de estas terapias dirigidas podría considerarse para la terapia de los TNE pancreáticos. La terapia con citotóxicos es más eficaz en los TNE pancreáticos, pero su papel en los tumores carcinoides resulta aún limitado. La decisión acerca del tratamiento a utilizar se fundamenta en las características del paciente, sus comorbilidades y el perfil de efectos adversos.

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