Bivalent HPV Vaccine approved for cervical cancer prevention in females

Abstract
Nearly a half a million women throughout the world develop cervical cancer every year;1 80% of these women are in countries without a quality assured cytology screening program. It is in this setting that bivalent HPV vacine could reduce the incidence of cervical cancer to about 9.5/100 000 women. New evidence indicates that this might be able to be accomplished with a single dose of bivalent HPV vaccine, a great advantage to public health implementation programs.2



In countries with screening programs, adenocarcinoma is the most difficult to detect and treat with later stage presentation and higher mortality.3,4 With additional cross protection to HPV 31, 33 and 45, and protection against HPV 16 and 18 lasting at least 8.4 years, bivalent HPC vaccine may reduce adenocarcinomas in screened populations by more than 90%.



This review will detail the evidence about the efficacy, immunogenicity and safety of bivalent HPV vaccine in the studied populations contrasting public health goals with individual health options.

Key words
bivalent HPV vaccine, cervical cancer, prevention, immunogenicity, CIN 2/3, adenocarcinoma, screening, mature women, adolescent girls, young women

Artículo completo
Introducción

El cáncer cervical es inequívocamente iniciado por una infección por el virus del papiloma humano (HPV), pero mucho menos del 1% de las infecciones por HPV progresa al cáncer de cuello uterino.⁵ Esta incongruencia ha hecho que el cuello uterino sea el sitio más estudiado de todas las infecciones por el HPV. Las primeras asociaciones de infecciones por el HPV con muestras de cáncer cervical fueron hechas por zur Hausen⁶ y Meisels.⁷ Múltiples estudios de tipo caso-control, de cohortes y finalmente longitudinales prospectivos, junto con estudios sobre los mecanismos bioquímicos, han proporcionado muchos detalles acerca de las fases de la infección por HPV y en qué punto se ramifica hacia la oncogénesis. En esta revisión se detalla la eficacia, inmunogenicidad y seguridad de la vacuna bivalente en lo que respecta a la interrupción del proceso de infección para prevenir el cáncer cervical.



Tipos de HPV de bajo riesgo y de alto riesgo

El potencial riesgo carcinogénico de los HPV del género alfa (alpha-papillomavirus) que afectan a la mucosa se clasifica como de riesgo bajo o de riesgo alto. Los tipos de bajo riesgo y de alto riesgo fueron clasificados así en función de su tendencia a ser asociados con cáncer cervical. Los tipos de alto riesgo presentan odds ratio de asociación con el cáncer de cuello uterino en el orden de los cientos, muy superior a los odds ratio encontrados entre el uso de tabaco y el cáncer de pulmón;⁸ los tipos de bajo riesgo tienen odds ratio cercanos a 1, lo que indica muy poco o ningún riesgo de transformación maligna.⁹ La designación de los tipos de alto riesgo ha sido incongruente en las monografías de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (International Agency for Research on Cancer [IARC]), pero más recientemente incluyen cuatro especies (5, 6, 7 y 9) del género alfa de Papillomavirus. Los doce tipos de HPV considerados cancerígenos por los datos actuales incluyen una de las especies 5 (HPV 51), una de las especies 6 (HPV 56), cuatro de las especies 7 (HPV 18, 39, 45 y 59) y seis de las especies 9 (HPV 16, 31, 33, 35, 52 y 58).¹⁰ De estos tipos, el HPV 16 y el HPV 18 son los oncogénicos más agresivos.¹¹


Las manifestaciones clínicas de la infección viral

El HPV se manifiesta en una amplia variedad de presentaciones clínicas, clasificadas en dos categorías: benignos y oncogénicos. El factor diferenciador es la expresión de la proteína E2. Si la E2, una proteína del HPV que se expresa de forma precoz, no se encuentra interrumpida, entonces la infección por HPV en la célula basal del epitelio ocurre en forma episomal. Cuando se produce una infección episomal, en la cínica se observan solamente las formas benignas como el condiloma y la neoplasia intraepitelial cervical de grado 1 (NIC 1), sin importar el tipo de HPV que está causando la infección.¹² Si se interrumpe la E2, lo que ocurre con más frecuencia después de la integración en el cromosoma humano, entonces se produce la oncogénesis y las NIC 2/3. Solamente dichas infecciones persistentes por HPV de alto riesgo tienen la oportunidad de progresar a NIC 3; sin embargo, menos de la mitad de las infecciones persistentes lo hacen.¹³ La progresión de NIC 3 a cáncer invasivo es muy lenta,¹⁴ e incluso algunos NIC 3 retornan a un epitelio normal.¹⁵
La validez de que las NIC 2 sean precursoras del cáncer es incierta debido a las altas tasas de errores de clasificación,¹⁶ y a la baja reproducibilidad intraobservador e interobservador en el diagnóstico,¹⁷ así como a las altas tasas de regresión a la normalidad en las mujeres jóvenes.¹⁸ Si bien existe un debate científico considerable en torno a la clasificación de NIC 2, clínicamente las NIC 2 se consideran precursoras del cáncer y se tratan como tales de forma estándar. Por lo tanto, los ensayos sobre la vacuna contra el HPV incluyen la evaluación de las NIC 2 como precursoras de cáncer.


Secuencia temporal de los eventos

La historia natural de las infecciones por HPV en el epitelio del cuello uterino in vivo no puede ser detectada a menos que la infección se esté replicando activamente. La mayoría de las infecciones por HPV en replicación activa en las mujeres pospuberales deben alcanzar un umbral viral significativo para producir una lesión citológicamente detectable.^19,20 Por lo tanto, hay una latencia de tiempo entre la infección y la detección de anomalías citológicas del cuello uterino. La mayoría de los casos se detectan en promedio entre 10 y 44 meses después de la infección por los HPV 16/18, y entre 19 y 45 meses después de todas las otras infecciones por HPV de alto riesgo, mientras que las infecciones por HPV de bajo riesgo pueden ser detectadas por la citología en un promedio de 10 a 55 meses después de la infección en las mujeres jóvenes.^21-23 Aunque la infección por HPV es muy común, con casi un quinto de las mujeres en edad de tamizaje infectadas, menos del 8% de las mujeres examinadas presentan anomalías citológicas asociadas.^24-27 La respuesta inmunológica mediada por células controla la mayoría de las infecciones, pero no todas. El 70% de las infecciones expresadas citológicamente pueden ser eliminadas en el término de un año, y más del 90% en el término de tres años.^13,28 Por otra parte, de aquellas infecciones con expresión citológica que no desaparecen, sólo la mitad evolucionará a neoplasias intraepiteliales cervicales precancerosas de grado de 2 o 3 (NIC 2/3).¹³ Se necesitan cinco años para que el 20% de las lesiones NIC 3 grandes y visibles progresen a cáncer invasivo, y después de 30 años, sólo el 40% de las lesiones NIC 3 se habrán convertido en cáncer cervical.¹⁴ Esto es, en promedio, un cáncer de avance muy lento, en cuya prevención el cribado ha tenido mucho éxito.¹⁴⁰


La infección natural no protege contra futuras infecciones por el HPV

La respuesta inmunológica natural de las infecciones por HPV es poco conocida y su significado es debatido vigorosamente. La mayoría de los datos proviene de estudios de mujeres jóvenes sexualmente activas. Alrededor de la mitad de las mujeres jóvenes con infecciones por HPV oncogénicos se seroconvierten. En aquellas que lo hacen, lleva meses poder detectar la seroconversión, por lo general a títulos bajos de anticuerpos,^29-32 que son a menudo insuficientes para evitar la reinfección por el mismo tipo de HPV.^3-35 Existe un estudio en mujeres jóvenes que demuestra que las mujeres con > 60 UE/ml de anti-HPV 16 tienen aproximadamente la mitad de incidencia de infecciones por el HPV 16 que las mujeres con títulos bajos o no detectables.³⁴ No queda claro si esto representa un valor umbral para la protección inmunológica o si se trata de un artefacto de la medición de anticuerpos.

El HPV no produce viremia y, por lo tanto, la infección natural tiene muy pocas posibilidades de iniciar una respuesta inmune secundaria con células B de memoria previamente sensibilizadas. Inmunológicamente, el HPV no causa lisis celular en el formato de infección episomal ni en el integrado. El HPV no inicia una respuesta inflamatoria en el momento de la infección o reinfección; no produce la liberación de citoquinas proinflamatorias, y la exposición a las células epiteliales presentadoras de antígenos y a las células de Langerhans, y su posterior activación, son reducidas.³⁶ Esta falta de reconocimiento inmunológico permite que se produzcan nuevas infecciones por tipos de HPV iguales o diferentes.


La infección por HPV de acuerdo con la edad

La infección por HPV puede documentarse por la detección de ADN viral en el epitelio cervicovaginal o por pruebas serológicas. Tanto la detección de ADN como las pruebas serológicas han detectado infecciones por HPV de alto riesgo en mujeres de todas las edades, con una incidencia tan alta como del 10% en menores de 11 años.^37-42 El valor máximo de prevalencia de la infección por HPV de alto riesgo detectado mediante las pruebas de ADN se produce en la adolescencia tardía y principios de la tercera década de vida, con estimaciones que llegan al 35%,^24,26 que luego caen al 10% en la mujer adulta y vuelven a aumentar a partir de los 35 a 55 años en varias poblaciones de mujeres, con un segundo valor máximo de prevalencia una década más tarde.²⁴
La mayoría de las investigaciones sobre la detección de las infecciones por HPV mediante las pruebas de ADN se han centrado en el grupo de mayor prevalencia, es decir en mujeres de 16 a 25 años de edad, y han atribuido las tasas máximas de infección a la actividad sexual. En las mujeres sexualmente activas mayores de 25 años, la incidencia de infecciones por HPV oncogénicos va del 5% al 15%,^43-45 con menos de una quinta parte de las infecciones atribuidas a los HPV 16 y 18.^43,45-47 Existen menos datos de estudios longitudinales acerca de la incidencia de infecciones por HPV de alto riesgo en mujeres mayores de 40 años y su relación vis à vis con las NIC 3 y la progresión hacia el cáncer de cuello uterino.

La información disponible hasta la fecha indica que existe una incidencia real de infecciones nuevas por HPV de alto riesgo que supera el 10% en mujeres mayores de 42 años. Durante un período de estudio de 7 años, se observó la aparición de nuevas lesiones NIC 3 + en más de la mitad de las mujeres infectadas por el HPV.⁴⁸ Una proporción similar de infecciones de detección reciente fue explicada tanto por su comportamiento sexual actual y como por su comportamiento sexual en el pasado.⁴⁹ En las mujeres mayores de 56 años, la proporción de tipos de HPV de alto riesgo asociados con la incidencia de NIC 3+, fuera del HPV 16, es mucho mayor que en las mujeres más jóvenes (72% versus 32%, respectivamente), por lo que la disminución progresiva de NIC 3+ relacionadas con HPV 16 es atribuida al el envejecimiento.⁵⁰
Si bien no tenemos datos longitudinales acerca de la evolución de la incidencia de NIC 3 hacia el cáncer cervical en mujeres mayores de 40 años, los registros públicos de los países nórdicos en los que el tamizaje está muy bien organizado muestran distribuciones bimodales de la incidencia de NIC 3 y cáncer de cuello uterino, separadas por una latencia esperada de entre 5 y 10 años (Figura 1). Asimismo, en países que carecen de programas de cribado, la incidencia de cáncer de cuello uterino específica por edad aumenta considerablemente a edades mayores (Figura 2), en lugar de estancarse o disminuir debido a la ausencia de riesgo de cáncer cervical proveniente de nuevas exposiciones al HPV en mujeres más añosas.













El papel de las infecciones pasadas como fuente de reactivación viral latente en las mujeres mayores ha sido severamente cuestionado por un reciente análisis de cohortes de diez años de duración, del cual participaron casi 2 500 mujeres.⁵¹ En este estudio, las mujeres mayores de 40 años tenían una tasa similar o incluso más alta de reinfección por HPV de alto riesgo a partir de parejas nuevas, en comparación con la tasa de infección inicial por los mismos tipos de HPV a edades más tempranas. Estos datos sugieren que una mujer no está totalmente protegida por una primera infección pasada por el HPV, ya que presenta un riesgo similar para la adquisición de HPV de alto riesgo, ya sea el mismo tipo viral que aparentemente había suprimido en el pasado u otros tipos diferentes.⁵¹ La causa de las nuevas infecciones en mujeres mayores de 40 años se relacionó sólo con las nuevas parejas sexuales, y no con las infecciones del pasado, con lo cual se desestimó la participación de la reactivación viral latente. Además, las cargas virales de las nuevas infecciones en las mujeres previamente infectadas fueron comparables a las cargas virales de las infecciones iniciales, lo cual sugiere que la inmunidad natural tampoco intervino en la protección de la reinfección con HPV de tipos iguales o diferentes.⁵¹


El riesgo de cáncer a lo largo de la vida

Entre las mujeres con una infección por HPV de alto riesgo que progresan a una lesión NIC 3, existe un mayor riesgo de padecer otros cánceres anogenitales más allá del cuello uterino. Estas mujeres tienen una probabilidad de 3 a 12 veces mayor de presentar otro cáncer anogenital (vagina, vulva, ano) dentro de los 10 años, con un mayor riesgo en la segunda década después del tratamiento de su lesión NIC 3.^52-54 Además, los cánceres de cuello uterino pueden recurrir, a pesar de la alta eficacia de los tratamientos de exéresis de las NIC 3;⁵⁵ esto se explica tan sólo en forma parcial por las resecciones incompletas.⁵⁶


La distribución de los tipos de HPV varía de acuerdo con la etapa de la historia natural

La distribución de los tipos de HPV de alto riesgo oscila entre cambios citológicos de gravedad creciente y el cáncer. La prevalencia de HPV 16 y 18, los tipos de HPV con mayor potencial oncogénico, es muy baja entre la población general. En la población de EE.UU., el HPV 16 es la sexta infección más frecuente (1.5%), mientras que la infección por el HPV 18 se da en el 0.8% de la población.⁵⁷ A nivel mundial, su prevalencia en las poblaciones normales es aproximadamente la misma, 2% para el HPV 16 y 18.²⁴ Incluso entre el grupo de mujeres de mayor riesgo, la prevalencia inicial de la de positividad de ADN para los HPV 16 y 18 llega a un máximo de entre el 9% y el 4%, respectivamente.^31,50,59,60
En contraste, la prevalencia de los HPV 16 y 18 aumenta al 27% en mujeres con anomalías citológicas de bajo grado (lesiones intraepiteliales escamosas [LSIL] de bajo grado), que por definición implican infección por el HPV. En mujeres con lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (HSIL), la prevalencia de infecciones por los HPV 16 y 18 aumenta a alrededor del 50%. Finalmente, el 67% de los carcinomas de células escamosas y el 75% de los adenocarcinomas son causados por los HPV 16 y 18 (Tabla 1).^61-64








La vacunación profiláctica contra el HPV tendrá un leve efecto reductor en la población general tamizada, pero podría prevenir el cáncer de cuello uterino entre aquellas que carecen de oportunidades de cribado. La vacunación profiláctica podría ayudar a disminuir el número de mujeres que presentan tamizajes con citologías anormales entre las que concurren a los exámenes. Los modelos basados en el conocimiento actual de la distribución de los tipos de HPV indican que la vacunación contra esta infección podría prevenir potencialmente el 17% de las pruebas de Papanicolaou anormales (Figura 3)⁶⁵ y sólo una escasa cantidad de neoplasias malignas que las pruebas de Papanicolaou no lograran detectar,^66,67 lo cual no sería suficiente para disminuir la incidencia poblacional de cáncer de cuello uterino por debajo de la disminución lograda por las pruebas de tamizaje existentes.⁶⁸








Repercusiones modeladas sobre las políticas económicas

El cáncer cervical es, de todas las enfermedades asociadas con el HPV, la más frecuente en números absolutos y en costos absolutos. Comprende el 88% de la carga mundial de los cánceres asociados con el HPV y consume el 92% del dinero gastado en enfermedades asociadas con el HPV.^69-74 El cáncer cervicouterino representa el 6.8% de todos los cánceres femeninos, y el 3.2% de todos los cánceres en general.⁶⁹ La prevención de las NIC 2+ y del cáncer cervical es la fuerza motriz para el uso de la vacuna bivalente.

En los países sin programas de cribado de calidad asegurada se producen cuatro veces más casos de cáncer cervical que en los países en los que existen programas de cribado organizado.⁶⁹ La incidencia de cáncer cervical en países que carecen de métodos de tamizaje oscila entre 50 y 80/100 000 mujeres.^141,142 La vacuna bivalente tendrá el mayor impacto en estos países si se aplica en mujeres jóvenes antes de su exposición al HPV, grupo que las autoridades de salud pública considera conformado por las niñas de entre 11 y 12 años no iniciadas sexualmente. Bajo supuestos favorables, la vacuna bivalente podría alcanzar una incidencia de cáncer cervical tan baja como 9.5/100 000. Si la duración de la eficacia de la vacuna es menor de 15 años, sin embargo, los análisis de rentabilidad muestran que cambiar la edad de vacunación a los 15 años se convierte en una opción mucho más asequible.^68,75
La incidencia de cáncer cervical en países con programas bien establecidos de cribado citológico oscila entre 4 y 10/100 000 mujeres,¹⁴¹ principalmente por debajo de la incidencia que la vacuna bivalente puede lograr. Sin embargo, entre las mujeres examinadas, la incidencia de NIC 3 varía desde 1.6 a 16 veces la incidencia de cáncer de cuello uterino.⁷⁶ En los EE.UU. la incidencia promedio de NIC 3 es de 150/100 000 mujeres por año, con una incidencia máxima cercana a 800/100 000 mujeres por año en el grupo de 25 a 29 años de edad.⁷⁷ La incidencia de anomalías citológicas de cribado se estima en 7 800/100 000 mujeres por año, otro aumento de magnitud considerable.²⁷ Si bien las autoridades de salud pública todavía apuntan a las niñas de entre 11 y 12 años no iniciadas sexualmente en los países que realizan el tamizaje en forma rutinaria, el beneficio no será la reducción de la incidencia de cáncer cervical, sino una disminución de la incidencia de anomalías citológicas y de NIC 3 detectadas en los cribados.⁶⁶ Este beneficio se obtiene dentro de los cuatro años posteriores a la vacunación de las mujeres sexualmente activas⁷⁸ y no depende de una duración de la eficacia de la vacuna mayor del umbral de 15 años ni de la cobertura de las mujeres o los varones vacunados, tal como se documenta en los modelos económicos.^68,71,75 Es sólo mediante el tamizaje citológico continuo, independientemente de la opción de la vacunación, que la baja incidencia de cáncer de cuello uterino puede ser mantenida.^66,79


Descripción general del mercado

La vacuna bivalente será más eficaz en los países sin programas de tamizaje por citología cervical con garantía de calidad. En estos países, la vacuna bivalente puede reducir la incidencia de cáncer de cuello uterino a 9.5/100 000 mujeres si la duración de la eficacia supera al menos los 15 años.⁶⁸ Los creadores de los modelos concuerdan en que la duración de la eficacia de la vacuna es el parámetro principal para determinar la rentabilidad de la vacunación, seguido de cerca por el costo de la vacuna.^{66,68,72-74,80-92} Dada la altísima eficacia de una sola dosis de la vacuna bivalente, observada en los ensayos preliminares, la posibilidad de reducir los costos de los programación de aplicación, así como los costos de la vacuna, hacen que la vacuna bivalente constituya una opción atractiva para el campo de la salud pública. La vacuna tetravalente contra el HPV puede reducir la incidencia de cáncer de cuello uterino, en el mejor de los supuestos, a 14/100 000 en tres dosis.⁹³
Cuando los programas de tamizaje del cáncer se realizan de rutina, la opción de vacunar con la vacuna bivalente puede producir una disminución de las citologías anormales: en las estimaciones de EE.UU., esto implicaría una reducción de las anomalías citológicas a 3 400/100 000 mujeres por año, y una disminución de las lesiones NIC 3 a 32/100 000 mujeres por año. Estos resultados son muy valiosos clínicamente, ya que reduce la morbilidad psicológica y reproductiva relacionada con el proceso de tamizaje.⁹⁴ Por su parte, la vacuna tetravalente también puede reducir eficazmente las tasas de citologías anormales a 4 200/100 000 mujeres por año y las de lesiones NIC 3 a 42/100 000 mujeres por año.⁹³
No obstante, los programas de tamizaje por citología cervical con garantía de calidad siguen siendo el principal elemento disuasorio y preventivo de cáncer de cuello uterino en los países industrializados, y no la vacunación.^66,68 La introducción de la vacuna bivalente en naciones bien cribadas tiene el potencial de empeorar la incidencia del cáncer de cuello de útero si la participación de la población en la evaluación de la citología de rutina cae por debajo del 70%,⁶⁶ como ya se ha observado.^67,95 Mientras que no tengamos datos que demuestren que la duración de la eficacia de la vacuna supera el umbral de utilidad pública, los programas de tamizaje en curso no deben ser alterados.

Un beneficio individual de la vacuna bivalente, no basado en la población ni financiado con fondos públicos, también incluiría la vacunación de las mujeres seropositivas pero negativas para la detección del ADN viral (es decir, las mujeres ya expuestas, pero que actualmente no expresan la infección) y de las mujeres mayores de hasta 55 años de edad; estas aplicaciones individuales de la vacuna bivalente son altamente valoradas en las opciones clínicas, de acuerdo con lo que informan los estudios publicados, pero actualmente no constituyen objetivos de la salud pública. La vacuna tetravalente también aborda de manera eficaz estos beneficios opcionales individuales hasta la edad de 45 años.⁹³


Composición

La vacuna bivalente contiene 20 µg de cada una de las proteínas L1 de la cápside de los HPV 16 y 18, llamadas partículas similares a virus (VLP). Las VLP están formadas por proteínas L1 de la cápside mayor autoensambladas. La accesibilidad de los epítopes conformacionales para la presentación de antígenos está optimizada por el adyuvante, el cual a su vez contribuye a la protección cruzada para tres tipos de HPV filogenéticamente relacionados de los HPV 16 y 18.

El adyuvante AS04 fue creado con el fin de imitar al agonista del receptor de tipo Toll 4. Esta mejora realza la respuesta a las citoquinas locales, lo que se traduce en la estimulación directa de las células presentadoras de antígenos y la posterior respuesta inmune celular y humoral, que en última instancia producen una respuesta de anticuerpos más fuerte y duradera.⁹⁶ El adyuvante AS04 contiene 500 µg de hidróxido de aluminio y 50 µg de lípido A 3-O-desacil-4'-monofosforil (MPL), que es un lipopolisacárido de Salmonella minnesota R595.⁹⁷ El adyuvante AS04 ha demostrado ser seguro y bien tolerado, tanto en los ensayos experimentales como en la farmacovigilancia luego de la comercialización de una vacuna contra la hepatitis B con dicho adyuvante, que se utiliza en personas con deterioro del sistema inmune y sin él.^99-101 El sistema adyuvante AS04 ha sido capaz de proporcionar títulos de anticuerpos más altos y de mayor duración de manera congruente, en comparación con otros adyuvantes de sales de aluminio, tanto en modelos con animales como en estudios en seres humanos.^98-101
Existen otros componentes de fabricación utilizados en el sistema de expresión de baculovirus en las células del insecto Trichoplusia ni, que dan lugar a la dosis de 0.5 ml finales de la vacuna bivalente (Tabla 2) [102]. La estabilidad de la vacuna a largo plazo se atribuye al proceso de fabricación de la VLP L1 y al adyuvante AS04.^97,103








Eficacia

El cáncer cervical es el objetivo por prevenir. Ya que no es ético permitir que las mujeres del grupo placebo de un estudio presenten cáncer de cuello uterino mientras que el cribado y el tratamiento de las lesiones NIC 2/3 y del adenocarcinoma in situ (AIS) son parte de la atención estándar, la variable más estrechamente relacionada con el cáncer cervical cuya prevención puede ser estudiada en los ensayos clínicos es la incidencia de las lesiones NIC 2/3 y el AIS. Como el mecanismo de acción de la vacuna es prevenir la infección por HPV y no la manifestación de NIC 2/3/AIS después de una infección, una segunda variable analizable es la aparición y la persistencia de la infección por HPV.¹⁰⁴
La vacuna bivalente ha documentado una alta eficacia contra la aparición combinada de los precursores de cáncer de NIC 2/3, el AIS y el cáncer invasor del cuello uterino (NIC 2+) causados por los HPV 16/18 durante 8.4 años (Tabla 3)^60,105,106 al ser administrada a mujeres seronegativas y negativas para el ADN de los HPV 16/18.








Eficacia adicional contra los HPV 31, 33 y 45

Además, la vacuna bivalente ofrece protección en las mujeres no iniciadas sexualmente contra la infección persistente por HPV de 6 y 12 meses y contra las NIC 2+ causadas por los HPV 31, 33 y 45, con una duración mínima de 4 años (Tabla 4).¹⁰⁷ Esta protección adicional es significativa, ya que demuestra la protección cruzada para con los tipos filogenéticamente relacionados con el HPV 16 y el HPV 18. Los tipos relacionados con el HPV 16 (31, 33, 52 y 58) se asocian más comúnmente con carcinomas de células escamosas, mientras los tipos relacionados con el HPV 18 (principalmente el 45) se asocian con adenocarcinomas. Los HPV 45, 31 y 33 en conjunto representan aproximadamente el 15% de los cánceres invasores del cuello uterino, y casi el 20% de los adenocarcinomas o carcinomas adenoescamosos; el HPV 45 es el mayor responsable después de los HPV 16/18.⁶³







Al extrapolar los resultados de los estudios sobre la distribución del HPV y la eficacia de protección cruzada, se espera que la vacuna bivalente proteja contra más del 90% de los adenocarcinomas, que son los cánceres que se producen en las mujeres más jóvenes, son más difíciles de detectar mediante los programas de cribado, se manifiestan en estadios más avanzados y, por lo tanto, tienen una mayor mortalidad.^3,4,63,107 Además, se espera que la vacuna bivalente prevenga más del 80% de los carcinomas de células escamosas para lograr un efecto combinado de prevención de más del 85% de todos los tipos de cáncer de cuello uterino. Este impacto sustancial en el ámbito del cáncer se basa en los resultados de las pruebas a nivel de las lesiones NIC 2+, e indica una eficacia del 70% contra de todas las lesiones NIC 2+, independientemente de la causalidad del HPV, la cual se calcula que es sólo del 50%, de acuerdo con los estudios epidemiológicos realizados (Tabla 4).¹⁰⁷


Prevención de las anomalías citológicas, de las NIC 2+ y de los tratamientos de exéresis

Entre las mujeres que recibieron la vacuna bivalente, seronegativas y negativas para el ADN de los HPV 16/18 y que participaron en el cribado citológico seriado, la vacuna bivalente previno más del 20% de todas las anomalías citológicas en los primeros 4 años después de la vacunación (Tabla 5).⁷⁸ La vacuna bivalente logró evitar la indicación clínica del 26% de los exámenes de colposcopia y reducir en casi un 70% la tasa de procedimientos de exéresis para las enfermedades precancerosas.⁷⁸








La eficacia en las mujeres seropositivas

La vacuna bivalente tiene una eficacia excelente durante un mínimo de 41 meses contra las NIC 2+ causadas por los HPV 16/18 en mujeres que ya son seropositivas para el mismo tipo de HPV, pero negativas para su ADN en el momento de la vacunación inicial (Tabla 6).¹⁰⁸ Como el significado del estado serológico definido por los métodos de análisis actuales ha sido cuestionado recientemente,¹⁰⁹ los datos sobre la eficacia de la vacuna en el conjunto de participantes vacunadas sin infección actual por los HPV 16/18 (negativas para el ADN de los HPV 16/18) al inicio del estudio son importantes, independientemente de su estado serológico inicial. La eficacia de la vacuna para prevenir las NIC 2+ causadas por los HPV 16/18 en todas las mujeres vacunadas contra los HPV 16/18, negativas para el ADN del HPV, más allá del estado serológico al inicio del estudio, es del 99% con un intervalo de confianza estrecho (96.1%) de 90 a 100.¹⁰⁸ Esta eficacia es tranquilizante, puesto que los datos poblacionales indican que casi el 10% de las niñas de entre 11 y 12 años ya han sufrido una seroconversión por exposición previa a los tipos de HPV de alto riesgo, posiblemente debido a la transmisión vertical u horizontal de madre a hija.^41,110 Esta alta eficacia está respaldada por datos inmunológicos firmes.








Eficacia con menos de 3 dosis

La eficacia de la vacuna actualmente se define después de la administración de tres dosis. Los datos de EE.UU. y Europa muestran que menos del 20% de las niñas de 13 años han recibido las tres dosis de la vacuna,^111,143 con un dato anecdótico que indica que sólo una fracción de aquellas que recibieron las tres dosis lo hizo en el lapso de un año, lo que es recomendable para alcanzar la eficacia esperada. La vacunación tardía en las mujeres de entre 19 y 26 años también es inferior al 20%,¹⁴⁴ un grupo críticamente rentable de mujeres si la eficacia de la vacuna es menor de 10 años.⁷³
Los primeros datos indican que la vacuna bivalente sigue siendo 100% eficaz con una sola dosis (Tabla 7).² Si bien esto debe ser demostrado para obtener la aprobación de las entidades reguladoras, esta propiedad de la vacuna bivalente simplifica la implementación y disminuye el costo relacionado con la prevención del cáncer cervical.








La eficacia en mujeres mayores probada por técnicas de immunobridge
Durante más de cuatro años se han venido realizando estudios de la vacuna bivalente en mujeres de hasta 55 años, con resultados de inmunogenicidad muy similares a los obtenidos en mujeres de entre 10 y 15 años y de 15 a 26 años, lo cual apunta a una eficacia similar para la cohorte de mayor edad (Tabla 8).^112,1116 Si bien esta indicación ha recibido la aprobación de las entidades regulatorias en sólo el 60% de los países, la opción de vacunar a mujeres mayores de 26 años parece ser una opción clínica prometedora para cada mujer a nivel individual.








La falta de eficacia terapéutica

Si bien la vacuna bivalente tiene una eficacia muy alta, independientemente del estado serológico, no es capaz de producir la regresión de la positividad del ADN de los HPV 16/18 para las infecciones ya presentes, pero tampoco produce la aceleración de la evolución de las NIC 3+ a partir de la infección actual.¹¹⁷ En este momento no existen datos que permitan determinar si la vacuna bivalente, administrada a mujeres positivas para el ADN de los HPV 16/18 puede prevenir futuras infecciones por HPV 16/18 o la aparición de nuevas lesiones una vez suprimida la infección inicial.


Inmunogenicidad

Como se mencionó, los modelos de rentabilidad indican que la prevención del cáncer no se produce si la duración de la eficacia es muy corta. El tiempo mínimo analizado es de 10 años de eficacia, y como máximo se proponen 15 a 20 años de duración; con una eficacia de un lapso menor que éste, los cánceres se lograrían posponer, pero no evitar.^68,71-73 Mientras que los ensayos sobre la vacuna bivalente continúan acumulando años de eficacia más allá de los 8.4 años documentados, los sustitutos tradicionales complementarios y de apoyo de la eficacia son las respuestas inmunológicas, a pesar de no conocer todas las variables clínicas de su significado, ni el grado de influencia que el tabaquismo o la anticoncepción hormonal pueden acarrear.


Ensayos comparativos in vitro entre la vacuna bivalente y la vacuna tetravalente

Las células T helper son importantes para varias funciones inmunológicas. Estas incluyen la diferenciación de las células B, el mantenimiento de la memoria, la activación de las reacciones inmunológicas mnésicas y, por lo tanto, de las respuestas secundarias.¹¹⁸ Las frecuencias de las células T helper (CD4 +) a los 18 meses luego de la primera vacunación arrojaron un sólido 93% para el HPV 16 y un 79% para el HPV 18, valores significativamente mayores que los detectados en las pruebas de la vacuna tetravalente;^93,119 de manera similar, la vacuna bivalente obtuvo frecuencias superiores de células T para los HPV 31 y 45 que la vacuna tetravalente un mes después de la tercera dosis de la vacuna.¹¹⁸ También se indujeron células T reactivas contra las proteínas L1 de los HPV 6 y HPV 11 tras la administración de la vacuna bivalente, a frecuencias similares a las observadas en los vacunados con la vacuna tetravalente.¹¹⁸
A los 18 meses, la vacuna bivalente indujo una fuerte respuesta de células B de memoria para el HPV 16 en el 87% de los sujetos y para el HPV 18 en el 75%; ambos valores fueron significativamente superiores a los obtenidos con la vacuna tetravalente.^93,119
Títulos de anticuerpos sistémicos en los ensayos comparativos entre la vacuna bivalente y la vacuna tetravalente. Las respuestas de anticuerpos sistémicos inducidas por la vacuna bivalente, de acuerdo con los datos obtenidos mediante el ensayo de neutralización basado en pseudoviriones (PBNA), fueron sólidas, a pesar de no haber podido definirse los títulos de anticuerpos serológicos protectores. La vacuna bivalente mantuvo una seropositividad del 100% para ambos tipos de HPV, con títulos significativamente por encima de los alcanzados luego de una infección natural, por un total de 8.4 años (Figuras 4 y 5).¹²⁰ Al realizar la comparación con la vacuna tetravalente un mes después de la aplicación de las tres dosis correspondientes, la vacuna bivalente había inducido títulos cuatro veces mayores de anticuerpos anti-HPV 16 y 7 veces mayores de anticuerpos anti-HPV 18 que la vacuna tetravalente; y a los 18 meses, los anticuerpos inducidos por la vacuna bivalente seguían siendo 2.5 veces mayores para el HPV 16 y 5 veces mayores para el HPV 18 que los inducidos por la vacuna tetravalente en las mujeres de 18 a 45 años de edad.^93,119 Las mediciones comparativas de anticuerpos mediante diferentes sistemas de ensayo para la vacuna bivalente y la tetravalente mostraron respuestas muchas veces mayores para la vacuna bivalente que para la tetravalente, lo cual desterró el supuesto de que las diferencias en los títulos de anticuerpos eran causadas por los distintos sistemas de determinación de anticuerpos (Figura 6).¹²¹





















Títulos de anticuerpos locales en los ensayos comparativos entre la vacuna bivalente y la vacuna tetravalente. Los títulos de anticuerpos locales en la unión cervical escamocolumnar dentro la mucosa cervicovaginal pueden desempeñar un papel adyuvante importante en la prevención de la infección por los HPV 16/18.¹²² El valor de los anticuerpos presentes en las mucosa es controvertido, con opiniones que van desde la ausencia de valor probado en los sistemas biológicos humanos hasta la aceleración de la neutralización del virión debido a la presencia de anticuerpos cercanos. Los anticuerpos transudan desde la red de capilares dérmicos para ubicarse directamente en la unión escamocolumnar, donde la invasión de células basales es más vulnerable.¹²³ Dieciocho meses después de la vacunación, en la mucosa cervicovaginal podían detectarse anticuerpos contra el HPV 16 inducidos por la vacuna bivalente en el 21% de las mujeres y contra el HPV 18 en el 7% de las mujeres. Estos niveles fueron significativamente mayores que el 14% y 0%, respectivamente, detectados luego de la aplicación de la vacuna tetravalente en el mismo momento en los ensayos comparativos.¹¹⁹
Inmunogenicidad en mujeres con antecedentes de exposición. La vacuna bivalente induce de igual modo títulos altos de anticuerpos anti-HPV 16 y anti-HPV 18 en las mujeres ADN-negativas para el HPV, independientemente de su estado serológico (Figuras 7 y 8).^124,125 Esto apoya los datos de eficacia en las mujeres seropositivas ADN-negativas. Estos datos deberían brindar la seguridad a los médicos y a las mujeres de que la vacunación contra el HPV con la vacuna bivalente después de la exposición al HPV ofrecerá la misma protección inmunológica alta que otorga a las mujeres seronegativas y ADN-negativas vacunadas.













La inmunogenicidad en las mujeres de 25 a 55 años. La Tabla 8 y la Figura 9 indican que incluso las mujeres de entre 46 y 55 años de edad alcanzan una respuesta de anticuerpos máxima con la vacuna bivalente, por lo menos 50 veces mayor que la inducida por la infección natural, y que esta respuesta mantiene títulos muy superiores a los de la infección natural durante al menos 48 meses tanto para el HPV 16 como para el HPV 18 [126].¹¹⁴









La inmunogenicidad de menos de tres dosis de la vacuna bivalente. En mujeres de 9 a 25 años, la vacuna bivalente induce un máximo de títulos de anticuerpos para los HPV 16 y 18, medidos en el mes 7 luego de aplicar la primera de las tres dosis (administradas a los 0, 1 y 6 meses) que es el mismo valor máximo que se obtiene con la aplicación de dos dosis (administradas a los 0 y 6 meses). El régimen de dos dosis contiene el doble de la concentración de antígenos en la dosis administrada a los 6 meses.¹²⁷ Los datos inmunológicos para el régimen de una sola dosis no han sido revelados aún.


Inmunogenicidad en los hombres

Con la oportunidad de prevenir otros tipos de cáncer asociados con el HPV en los hombres, el uso de la vacuna bivalente ha sido probado en varones para documentar sus respuestas inmunológicas inducidas. En los hombres de 10 a 18 años, la vacuna bivalente induce un máximo de títulos de anticuerpos mayor que en las mujeres de edades similares. En concreto, después de la aplicación de tres dosis en hombres de entre 10 y 14 años de edad, los títulos de anticuerpos anti-HPV 16 y HPV 18 son superiores a los inducidos en mujeres de 10 a 14 años de edad (Figura 10).¹²⁸ Dichos títulos son tan sólidos que soportan las pruebas de eficacia de immunobridging.








La administración simultánea con otras vacunas

El panel de vacunación de adolescentes fue diseñado en torno a las recomendaciones revisadas para la vacunación contra el HPV, la tos ferina y el meningococo a los 11 o 12 años de edad.¹⁴⁵ La co-administración de las vacunas a esta edad requiere información que demuestre que la inmunogenicidad lograda y la seguridad de su empleo son equivalentes a las que se obtendrían sin la co-administración. La vacuna bivalente fue probada con una vacuna combinada con contenido reducido de antígenos contra la difteria, el tétanos, la tos ferina (acelular) y la poliomielitis inactivada (DTPa-IPV) en mujeres de 10 a 18 años de edad seronegativas para HPV 16/18 al inicio del estudio.¹²⁹ El ensayo demostró que los títulos detectados un mes después de la tercera dosis de la vacuna bivalente administrada sola eran los mismos que los títulos inducidos por la vacuna bivalente combinada con la vacuna DTPa-IPV; estos títulos de anticuerpos anti-HPV 16 y anti-HPV 18 eran cientos de veces mayores que los títulos que provienen de la infección natural (Figuras 11 y 12). Actualmente se están llevando a cabo tres ensayos que están evaluando: 1) la vacuna bivalente junto con la vacuna DTPa-IPV o con la vacuna antimeningocócica conjugada, o con ambas; 2) la vacuna bivalente con la vacuna contra la hepatitis B; y 3) la vacuna bivalente con una combinación de vacunas contra la hepatitis A y B (los números de registro de los ensayos clínicos son NCT00369824, NCT00652938, NCT00578227, respectivamente).¹⁴⁶ Estos representan las vacunas que actualmente se recomiendan para la plataforma de adolescentes en los Estados Unidos.














Seguridad

La seguridad ha sido un tema discutido en detalle en publicaciones anteriores.^125,130 En general, la vacuna bivalente es segura para la mayoría de las mujeres: las niñas adolescentes, las mujeres jóvenes y las mujeres añosas de hasta 72 años de edad.^{60,112-115,124,131} Los efectos secundarios locales, como dolor, eritema e induración, se producen después de la vacunación, con una resolución dentro de los 2 a 3 días. Los ensayos controlados y aleatorizados de fase II y fase III (ensayos PATRICIA) no revelaron efectos adversos graves que ocurriesen con mayor frecuencia en el grupo vacunado que en el grupo placebo. Después de 8.4 años de seguimiento, los casos nuevos de enfermedad crónica no se presentaron más frecuentemente en las mujeres vacunadas que en el grupo placebo. No se han identificado efectos secundarios teratogénicos y relacionados con el embarazo, asociados con la vacuna bivalente,^132,133 pero la vigilancia posterior a la comercialización continuará siguiendo de cerca la tasa de abortos espontáneos entre las mujeres que recibieron la vacuna bivalente cuyos embarazos se produjeron en torno al momento de la vacunación.¹⁴⁷
La co-administración de las vacunas no agravó los efectos secundarios locales relacionados con la inyección, ni aumentó la notificación de eventos adversos graves; el seguimiento detallado se realizó durante los 30 días posvacunación y de las mujeres que quedaron embarazadas.¹²⁹


Farmacovigilancia luego de la comercialización

La vigilancia posterior a la comercialización continúa registrando los efectos secundarios relacionados con el embarazo. Además, la FDA patrocina el Sistema de Notificación de Efectos Adversos Asociados con Vacunas (Vaccine Adverse Events Reporting System [VAERS]) para reevaluar periódicamente la seguridad de la vacuna, y realiza cambios en las recomendaciones sólo si la incidencia de eventos adversos es más del doble de la incidencia muy rara de 1/10 000 mujeres.¹⁴⁸ Hasta la fecha sólo hay nueve informes de VAERS tras la administración de la vacuna bivalente, la mayoría de los cuales notifica disnea y desmayos.¹⁴⁹ El desmayo es un resultado reconocido después de la vacunación, especialmente en la población adolescente, que ha llevado a la recomendación de 15 minutos de observación luego de la aplicación de cualquier vacuna contra el HPV.^102,133 Existió una notificación de enfermedad neurológica desmielinizante autoinmune después de la segunda dosis de la vacuna bivalente que resolvió completamente dentro de las 3 semanas sin dejar secuelas.¹³⁵


Aspectos regulatorios

La vacuna bivalente fue aprobada por la FDA de los EE.UU. en octubre de 2009. Actualmente está autorizada en más de 100 países en todo el mundo, con más de 60 naciones en las que se encuentra aprobada para mujeres mayores de 25 años. La vacuna está aprobada para su uso en los EE.UU. en mujeres de entre 10 años y 25 años, para la prevención de las NIC 1+, las NIC 2+, el adenocarcinoma in situ y el cáncer cervical atribuidos a los HPV 16/18.¹⁵⁰ La aprobación de los entes reguladores reconoce la protección cruzada con otros tipos más allá de los HPV 16/18.

El Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) con sede en EE.UU. recomienda la vacunación sistemática de las mujeres de 11 o 12 años con tres dosis; la serie de vacunación puede comenzar a partir de los 9 años. Asimismo, se recomienda la vacunación para mujeres de 13 a 26 años que no hayan sido vacunadas previamente o que no hayan completado una serie de 3 dosis de la vacuna contra el HPV. Si una mujer llega a la edad de 26 años antes de completar la serie de vacunación, las dosis restantes se pueden administrar después de los 26 años. La segunda dosis se debe administrar uno o dos meses después de la primera dosis. El intervalo mínimo entre la primera y la segunda dosis de la vacuna es de 4 semanas y el intervalo entre la segunda y la tercera dosis es de 12 semanas. El intervalo mínimo entre la primera dosis y la tercera es de 24 semanas.¹⁵¹
El prospecto del producto recomienda administrar la vacuna bivalente por vía intramuscular en tres dosis separadas, con la primera dosis de 0.5 ml seguida por dos dosis adicionales en los meses uno y seis.¹⁰²


Conclusiones

La vacuna bivalente tiene el potencial para reducir la carga del cáncer de cuello uterino, tanto en una dosis como en tres dosis, en las mujeres seronegativas o seropositivas para los HPV 16/18. En las poblaciones sin un programa organizado de cribado de cáncer de cuello uterino, la vacuna bivalente puede reducir la incidencia de cáncer cervical actual de 50 a 80/100 000 mujeres a 9.5/100 000 mujeres.

En los países con un programa organizado de cribado de cáncer de cuello uterino, la vacuna bivalente tiene el potencial para disminuir la incidencia de cáncer cervical en las subpoblaciones que no participan regularmente en los programas de tamizaje. En los EE.UU. esto sería las poblaciones hispana y negra, cuyas incidencias actuales de cáncer cervical son de 12.8 y 11.1 por cada 100 000, respectivamente.¹⁵²
El beneficio poblacional más grande de la vacuna bivalente en las mujeres estudiadas, es la reducción de los resultados de anomalías citológicas detectadas en las pruebas de Papanicolaou, de las colposcopias y de los tratamientos de exéresis. La reducción de las NIC 2+, independientemente de la causalidad del HPV, se demuestra que es al menos del 70% en los vacunados de entre 16 y 26 años.⁷⁷ Además, la ventaja de la vacuna bivalente en mujeres mayores de 25 años es reducir la incidencia de NIC 2+, las que actualmente tienen una incidencia cercana a la de todos los otros tipos de cáncer asociados con los HPV en conjunto. La vacuna bivalente tiene un potencial superior al de cualquier método de tamizaje conocido o vacuna para reducir la carga de adenocarcinomas cervicales, tanto en las poblaciones cribadas como en las no cribadas, en más de un 90%.^63,107
La vacuna bivalente induce el aumento de los títulos de anticuerpos anti-HPV 16 y anti-HPV 18 en los hombres por encima del aumento de los títulos observado en las mujeres de edad similar, y tiene una duración de la eficacia probada de al menos 8.4 años.


Comentarios de los expertos

Los programas de detección de cáncer han sido muy exitosos. Las pruebas confirman que la disminución de la participación de la población en los programas de cribado produce un aumento en la incidencia global de cáncer de cuello uterino.^67,95 Este aumento en el cáncer cervical también se predice a partir de los modelos de rentabilidad que muestran que la participación en los programas de cribado de alto rendimiento es más importante que la vacunación de la población para reducir al mínimo la incidencia de este tipo de cáncer.⁶⁶ La incidencia de cáncer también se incrementa si la eficacia de la vacuna es de corto plazo y si los participantes vacunados se niegan a participar en los exámenes de rutina.^66,68,75
En el caso de que la vacunación fuera una opción que las mujeres eligen para su protección contra el cáncer de cuello uterino, la vacuna bivalente sería una excelente opción para las poblaciones tamizadas y no tamizadas, debido a su protección de larga duración, su amplia protección contra cinco tipos de HPV oncogénicos, la posibilidad de utilizar una sola dosis para adquirir el mismo nivel de protección y su seguridad.

El uso más eficaz de la vacuna bivalente sería en los países sin programas de cribado de cáncer de cuello uterino, donde la incidencia de cáncer cervical podría reducirse a 9.5/100 000 mujeres mediante la vacunación de las mujeres jóvenes. Este es el objetivo de salud pública de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y de la mayoría de las autoridades de salud pública. Además, la vacuna bivalente ofrece la mejor oportunidad de prevenir los adenocarcinomas de cuello uterino.

Otras opciones apoyadas por los resultados de los ensayos, aunque no constituyen objetivos de salud pública en este momento, incluyen la vacunación a cualquier edad en las mujeres sin infección actual por los HPV 16/18, lo cual abarca a más del 98% de las mujeres.^24,54 Una de las principales objeciones a la vacunación contra el HPV es la edad preadolescente en la que los padres deben tomar la decisión de vacunar a sus hijas.¹³⁶ Las organizaciones de salud pública apuntan a este grupo etario porque la información proveniente de los ensayos de la vacuna mostró una eficacia excelente en las mujeres que aún no han sido expuestas al HPV: seronegativas y ADN-negativas a la vez. Sin embargo, los datos del ensayo de la vacuna bivalente también muestran una eficacia excelente en las mujeres ADN-negativas para los HPV 16/18, independientemente de su estado serológico al momento de la vacunación. Esto es tranquilizador para los vacunados de edades más jóvenes, ya que los datos epidemiológicos muestran que el 10% son seropositivos para varios tipos de HPV de alto riesgo a los 11 o 12 años de edad. Además, la eficacia tanto en las mujeres seropositivas como seronegativas, que son negativas para el ADN del HPV en el momento de la vacunación, es tranquilizadora para las mujeres que optan por recibir la vacuna a una mayor edad. La vacunación a mayor edad es fuertemente apoyada por datos que muestran que hay poco beneficio con la vacunación a los 11 o 12 años de edad si la duración de la eficacia de la vacuna no es de por lo menos 15 años.^68,75 Por otra parte, existe gran cantidad de información que demuestra que las mujeres seronegativas en realidad puede que ya se hayan seroconvertido a partir de una exposición previa al HPV, pero sus títulos de anticuerpos han disminuido y ahora son demasiado bajos para ser detectados. Por lo tanto, el dilema de si una mujer sexualmente activa es realmente seronegativa se torna irrelevante ante la alta eficacia de la vacuna bivalente independientemente del estado serológico.

Otro beneficio importante para la salud individual, no apoyado por las autoridades de salud pública en este momento, es la vacunación de las mujeres mayores que se encuentran en los programas de cribado.^137,138 La incidencia de las NIC 2+ entre las mujeres mayores de 45 años se estima en 385/100 000 mujeres.⁵⁰ Aunque nadie sabe con qué rapidez las NIC 2+ presentes en las mujeres mayores se convertirán en cáncer cervical, la prudencia clínica indica el tratamiento de exéresis para estas lesiones. Esta incidencia es equivalente a la incidencia combinada de cáncer vaginal, vulvar, anal y orofaríngeo causados por el HPV en mujeres de todas las edades, también de 385/100 000 mujeres.¹ Si la protección de la vacuna se considera útil para estos últimos tipos de cáncer asociados con el HPV, entonces es lógico que la protección de la vacuna también sea útil para las mujeres mayores en los países con programas de tamizaje, donde el verdadero beneficio de la vacunación es la prevención de nuevos casos de NIC 2+.

La vacuna bivalente es particularmente adecuada para la prevención de las NIC 2+ en las mujeres mayores de 45 años porque el 70% de dichas NIC 2+ son causadas por tipos de HPV de alto riesgo fuera del HPV 16.⁵⁰ La protección adicional contra los tipos de alto riesgo como los HPV 45, 31 y 33 apunta a la distribución de diferentes tipos de HPV que se observa en la enfermedad precancerosa de las mujeres mayores. Incluso las mujeres mayores de 55 años continúan acumulando infecciones por tipos oncogénicos de HPV que progresan a NIC 3;⁵⁰ de allí que la posibilidad de vacunar a las mujeres de hasta 55 años añada protección a nivel individual y, tal vez, poblacional.

Por último, la utilización de la vacuna bivalente por hombres no está reconocida hasta el momento. En el caso de que la vacunación contra el HPV para los tipos de cáncer asociados con el HPV en los hombres se convirtiera en una prioridad de salud, la vacuna bivalente tiene una excelente inmunogenicidad y seguridad en varones.


Panorama a cinco años

Dentro de cinco años, la vacuna bivalente habrá completado su ensayo de extensión diseñado para determinar su inmunogenicidad, eficacia y seguridad a largo plazo, es decir, pasados los 15 años. Finlandia ha inscrito a más de 20 000 mujeres de 16 y 17 años de edad en el estudio PATRICIA, que siguen siendo evaluadas. Sus datos serán vinculados con el registro de cáncer de Finlandia y ofrecerán tasas de incidencia de NIC 3/cáncer entre las mujeres vacunadas y las no vacunadas 10 años después de la inscripción inicial al ensayo PATRICIA, y proporcionarán información acerca de la eficacia más allá del umbral de 15 años que ha sido determinado por los modelos de rentabilidad.¹³⁹
Aunque las lesiones vaginales y vulvares constituyen una proporción muy pequeña de las enfermedades anogenitales asociadas con el HPV, se espera que la vacuna bivalente demuestre su eficacia contra estas entidades dentro de los próximos cinco años.

Debido al adyuvante de formulación novedosa de la vacuna bivalente, ésta podría desempeñar un papel único en la protección de las personas con trastornos autoinmunes. Existen algunos ensayos en curso que incluyen a mujeres con VIH, artritis idiopática juvenil, lupus eritematoso sistémico y dermatomiositis juvenil (NCT00815282), y se espera que los resultados sean notificados en los próximos cinco años.

La creación de vacunas de segunda generación continúa, dado que se dispone de datos sólidos que afirman que los tipos de HPV de alto riesgo de mayor importancia son los cinco tipos cubiertos por la vacuna bivalente y tres tipos adicionales (HPV 35, 52 y 58).⁶³ La posibilidad de conjugar las proteínas VLP L1 y L2 para crear una vacuna panprotectora que en una sola dosis produzca una eficacia de por lo menos 15 años contra todas las NIC 2+ es de suma importancia. Con esta vacuna de nueva generación, sería posible hablar de la interrupción de los programas de cribado del cáncer cervicouterino de rutina.


Puntos clave

• La prevención del cáncer cervical, que es el objetivo principal de la vacunación contra el HPV, se logra mejor por medio de la participación continua en los programas de tamizaje con Papanicolaou; la vacunación es opcional.

• Las ventajas de la vacuna bivalente son:
- su capacidad para prevenir las NIC 2+ causada por cinco tipos oncogénicos de HPV, durante al menos 8.4 años,
- la generación de respuestas inmunológicas celulares de tipo T y B importantes y sostenidas, incluyendo títulos de anticuerpos séricos para los HPV 16 y 18 que persisten por lo menos por 8.4 años,
- su capacidad para prevenir las NIC 2+ causadas por los HPV 16/18 en mujeres negativas para el ADN de los HPV 16/18, pero seropositivas (es decir, que ya han estado expuestas a los HPV 16/18), de la misma manera que en las mujeres seronegativas al menos durante 8.4 años,
- su capacidad para prevenir las NIC 2 + con una sola dosis de la misma manera que con tres dosis durante al menos 4 años,
- su eficacia contra las NIC 2+ en mujeres de hasta 55 años, probada por técnicas de immunobridge,

- su capacidad para prevenir alrededor de una de cada cinco pruebas de Papanicolaou anormales y para evitar casi el 70% de los tratamientos de exéresis en las mujeres que acceden a los métodos de cribado.

• La principal debilidad la vacuna bivalente es la falta de cobertura de las verrugas genitales.

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