Estimating the final size of dengue epidemics using regression models

Abstract
One approach to studying the evolution of infectious diseases consists in using mathematical models to simulate rates of infection due to viruses. This method is particularly useful when evaluating dengue. Regression models that consider several correlations, from climatic aspects to relationship patterns of human interaction, have been used to explain the propagation of this disease. Nevertheless, few studies have dealt with the topology of social networks in explaining contact between and within groups or families. Considering the fact that simulation models do not utilize the regression approach, the objective of this study was to "achieve an estimation of the size of dengue epidemics by means of regression models". In order to reach such a goal, the number of families and their sizes were included along with basic reproduction rates, enabling regression models that use the stepwise method to be constructed. Several such models were obtained, all with high values for the determination coefficient and significant values for beta parameters. Among other conclusions, our results support the hypothesis that regression models are useful for estimating the final size of dengue epidemics.

Key words
dengue, simulation, regression model, social networks, family size

Artículo completo
Introducción
Modelos de regresión

En cualquier modelo de evaluación entre la dependencia de variables, al analizar la relación entre una condición (variable dependiente, Y) y un conjunto de consecuencias (variables independientes, X₁, X₂,…, X_p), los resultados no aportan suficiente información sobre la relación en conjunto de las p variables. Los contrastes de hipótesis se basan en probar relaciones bivariantes (2 variables), en las que no se tiene en cuenta la posibilidad de que haya otras variables de interés y en las que el sentido de la relación es bidireccional. Entre los modelos utilizados para explicar el comportamiento de un virus en la propagación de una enfermedad infecciosa se encuentran los que han utilizado modelos para la explicación de enfermedades por medio de una variable.^1,2 Por ello, resulta interesante tratar de predecir una enfermedad por medio de modelos de regresión.
Algunos trabajos tratan de aproximarse al comportamiento de enfermedades mediante condiciones multidimensionales. Entre estos se destaca el de Calderón,³ quien presenta la regresión logística como un método aplicado a la aparición de enfermedades.
Un trabajo relacionado con la transmisión de la enfermedad del dengue es el de Espinosa.⁴ En él, se considera a las variables que influyen en el desarrollo de las larvas del vector Aedes aegypti como una condición inicial para la diseminación de esta enfermedad. Sin embargo, una interesante aproximación de la incidencia de una enfermedad infecciosa con un mismo padecimiento es la de Brauer,⁵ quien considera la sensibilidad de las personas a ciertos parámetros que promueven la enfermedad mediante las relaciones entre éstas.

Cuando se evalúa el efecto de una variable en la propagación de una enfermedad, el objetivo de esta valoración será describir el comportamiento epidemiológico en distintos escenarios, considerando el aumento de enfermedades relacionadas con agentes transmisores como Aedes aegypti.⁶ Al mostrar la influencia de los aspectos ambientales en la transmisión de la enfermedad del dengue, se trata de justificar la presencia de la entidad cuando la insalubridad está presente en los entornos sociales. No obstante, no se consideró en caso alguno el efecto de las relaciones sociales entre las personas, conocidas como hospederos. En este trabajo, se plantea apoyar la hipótesis de que la influencia ejercida entre grupos por medio de la convivencia permite la transmisión de la enfermedad del dengue, utilizando un modelo de regresión que estime el tamaño final de esta enfermedad.

Propuesta estadística sobre la propagación de la enfermedad del dengue

El dengue es propagado por el mosquito vector-transmisor Aedes aegypti. Por medio de una representación topológica de red del Mundo Pequeño se representan los contactos realizados dentro de pequeños grupos que constituyen a las familias o conglomerados; al asistir algunas de las personas a las escuelas, los centros de trabajo o de diversión, conocidos como sitios de reunión, se realizan los contactos entre los conglomerados. Esto representa los contactos de manera local o a distancia, y propicia que la red se vuelva eficiente y se encuentren más conectadas las personas, lo que facilita que las enfermedades virulentas y parasitarias se transmitan más rápidamente hasta llegar a convertirse en epidemias.^7,8

Los modelos epidemiológicos se aplican comúnmente para representar una enfermedad infecciosa; en la enfermedad del dengue se utiliza el modelo Susceptible-Infectado-Removido (SIR). El estado “susceptible” tiene lugar cuando el hospedero no ha contraído la enfermedad, pero es susceptible a ella; el estado “infectado” se presenta cuando el hospedero pasó de la etapa susceptible a infecciosa por la picadura de A. aegypti que contiene el virus del dengue, mientras que el estado “removido” sucede después de haber cursado el período infeccioso y haber adquirido inmunidad ante ese serotipo, mas no para cualquiera de los otros serotipos (identificados como Den-1, Den-2, Den-3 o Den-4), o haber fallecido por complicaciones al no haberse atendido oportunamente.

Uno de los principales aportes de Lewis⁹ y Zeledon¹⁰ ha sido la comprensión de la biología de las larvas de mosquitos como A. aegypti, sus hábitats y las condiciones climáticas que benefician su reproducción. En estos trabajos se indica que “Los insectos triatominos que identifican a los de esta enfermedad, se dispersan sobre distancias limitadas y pueden ser en gran medida distribuidos en hábitats que proporcionan ciertas zonas adecuadas como son las casas o sitios de descanso para sus anfitriones”.


Para elaborar una interpretación estadística del problema de la transmisión de la enfermedad del dengue, se emplean métodos de simulación como son el modelo matemático Container Inhabiting Mosquito Simulation Model (CIMSiM), utilizado por Focks y col.¹¹ Este modelo proporciona información entomológica de A. aegypti, la cual es de utilidad para el Dengue Simulation Model (DENSiM), que permite explicar la dinámica de transmisión del dengue. Con los submodelos CIMSiM-2005 y DENSiM-2005 se asociaron variables climáticas con el efecto en la incidencia del dengue en Colombia. Se encontró que la temperatura promedio y la humedad relativa media diaria influyen en la incidencia de dicha enfermedad.²
Los elementos que participan en la transmisión de las enfermedades infecciosas por vectores son: el virus, conocido como agente etiológico o causal; el hombre, identificado como hospedero de la enfermedad; y el agente transmisor, el mosquito, que disemina las enfermedades infecciosas por vía hemática, interaccionando entre ellos mismos y con los factores que influyen en la emergencia y reemergencia de enfermedades infecciosas. Estas son las características necesarias por considerar para crear metodologías y estrategias del control de éstas.^11-17
Con los modelos de simulación se pueden representar situaciones reales que difícilmente se logran a través de estudios basados en la experimentación. En la estimación del tamaño de la epidemia se aplican los modelos de regresión lineal y no lineal.
Los métodos estadísticos comúnmente utilizados para analizar la información de estudios serológicos del dengue son la regresión logística y la regresión logística con stepwise.¹⁸ En los últimos 20 años se han efectuado muchas encuestas serológicas sobre el dengue en las Américas; sin embargo, la mayor parte de ellas adolecen de problemas de metodología relacionados con la aleatoriedad y la determinación del tamaño de muestra. De acuerdo con Calderón,² los modelos de regresión logística se utilizan comúnmente en epidemiología para estimar una variable cualitativa, como es el caso de la presencia o la ausencia de alguna enfermedad, en función de una variable cuantitativa e independiente.

En la aplicación de los modelos de regresión lineal múltiple, se tiene como ejemplo el estudio realizado para explicar la relación de la incidencia de la malaria por medio de las variables climáticas.¹⁹ En el pronóstico de la incidencia de la enfermedad se utilizan los modelos de series de tiempo. Así también, recientemente se han realizado modelos de simulación que incluyen las estructuras de redes en la modelación determinística de enfermedades infecciosas²⁰ y estocástica en la enfermedad del dengue⁸.

Los métodos de simulación y regresión se utilizaron en el estudio realizado por Signorini,²¹ en el que “… evaluaron cuantitativamente el riesgo para la Salud Pública debido a la infección por cepas de Escherichia coli productoras de verotoxina (VTEC) derivado del consumo de hamburguesas. Mediante un modelo de simulación, se analizaron procesos de distribución, almacenamiento y venta, así como hábitos de consumo. Posteriormente aplicaron el método de regresión simple entre la temperatura y los parámetros de crecimiento microbiano empleando el logaritmo para linealizar la relación”.

En la aplicación del modelo estocástico en la transmisión del dengue en poblaciones estructuradas,⁸ se observó, por medio de simulaciones, que el tamaño de la epidemia se incrementa hasta en un 400% al utilizar la topología de red del Mundo Pequeño Generalizada y al considerar valores altos del número de reproducción básica (R₀) y del tamaño de la familia o conglomerados. Sin embargo, al disponer de estos resultados, se pueden encontrar los modelos de regresión múltiple en los que se estime el tamaño de la epidemia del dengue al tener en cuenta el número de las familias conectadas a un sitio de reunión, para diferentes valores del tamaño de la familia y de R₀.

Problema

El disponer de resultados de simulación de la epidemia del dengue permite representar a las epidemias y obtener conclusiones para ser consideradas en las estrategias del control o erradicación de dicha enfermedad. Sin embargo, se limita el empleo de los resultados del modelo de simulación, por lo que a partir de ellos se pueden generar modelos de regresión y realizar las estimaciones pertinentes del tamaño de la epidemia.


Hipótesis

Los modelos de regresión estiman el tamaño de la epidemia del dengue al emplear resultados de simulación del tamaño de la epidemia con valores de R₀ y tamaño de las familias o conglomerados.


Objetivo

Realizar una aplicación del modelo de regresión en la estimación del tamaño de la epidemia del dengue al emplear resultados de simulación de esta enfermedad.


Metodología

El estudio se realizó en la Universidad Veracruzana en septiembre de 2011, y se utilizó el modelo de simulación SIMULAMPG, desarrollado por Ruiz-Ramírez²² (puede consultarse en: http://digeset.ucol.mx/tesis_posgrado/Pdf/Juan_Ruiz_Rmrz.PDF), con el que se obtuvo el tamaño de la enfermedad del dengue para diferentes valores de R₀ y del número de familias conectadas en los sitios de reunión.
A continuación, se describe el modelo de simulación que generó las bases de datos que son de utilidad para elaborar los modelos de regresión para predecir el tamaño de la epidemia del dengue y así evitar todo el proceso que involucra la simulación de dicha epidemia.

El modelo de simulación utilizó la topología de la red del Mundo Pequeño Generalizada, con diferentes valores de las tasas de infección y de recuperación. Se calculó el valor de R₀ para estimar el tamaño de la epidemia, haciendo referencia al índice de Bretau, que representa el índice de contenedores positivos por cada cien casas. También se empleó modelo epidemiológico SIR, el cual es útil para realizar las simulaciones de una enfermedad de ciclo corto como es el dengue.^23-26 El modelo considera la situación en la que, al introducirse una persona infectiva en la red, dispersa aleatoriamente la enfermedad a otros individuos, haciendo que se ramifique con cada nueva persona infectada con la creación de nuevos sujetos infecciosos, proceso conocido como infección secundaria.^24,27
Los resultados más relevantes que se obtuvieron corresponden a la topología de red, con el fin de mostrar cómo los sitios de reunión influyen en la eficiencia de esa red²⁸ y en la diseminación de una enfermedad infecciosa.²⁹

Para ejemplificar el uso del programa SIMULAMPG y para conocer el número promedio de infectados se realizaron 1 000 simulaciones, equivalentes a 1 000 epidemias.^16,23,24
Los parámetros que requiere el programa de simulación son los siguientes: número de familias, número de integrantes, valor del parámetro µ, valor del parámetro ?, número de simulaciones y nombre del archivo para almacenar en él los resultados.

Para hacer referencia a los parámetros ? y µ, se debe conocer que en el modelo epidemiológico SIR cada individuo infeccioso tiene contactos con otros seleccionados aleatoriamente, con una tasa ?. El objetivo de un contacto es cualquier actividad que resulta en la infección de una persona susceptible por un individuo infeccioso.³⁰

Una vez que un individuo permanece infectado, se recupera con una tasa µ. Tanto ? como µ se asumen como parámetros de distribuciones exponenciales, lo cual puede representarse por medio de un proceso de Poisson para ambos eventos: infectado y recuperado.

Los parámetros ? y µ fueron seleccionados arbitrariamente con afán de conocer el tamaño de la epidemia a diferentes valores de R₀ (obtenidos al dividir ?/?), con valores de 0.80, 1.00, 1.25, 2.00, 3.00, 4.00, 5.00, 6.00 y 7.00. Se incluyeron los R₀ que son menores o iguales a 1, es decir, cuando se tiene una baja de densidad de mosquitos A. aegypti y una tasa baja de transmisión de la enfermedad. En cambio, cuando se presenta alta densidad de mosquitos, se tendrá mayor tasa de picaduras y los valores de R₀ serán de 4 o 5.²⁴

Los resultados de las simulaciones fueron almacenados en un archivo en formato ASCII.
Debido a la gran cantidad de información generada (número de familias por número de simulaciones realizadas) se dificultó conocer el comportamiento o tendencia del tamaño de la epidemia. Para facilitar la interpretación de los resultados se efectuó lo siguiente:
Con el archivo de los resultados del modelo de simulación se generó una matriz de datos del orden de número de familias por el número de simulaciones realizadas. La matriz se importó en el programa MATLAB y se generó la matriz transpuesta creando un nuevo archivo en formato ASCII.

El archivo generado en MATLAB se importó al programa informático STATISTICA para Windows, versión 6.0, y se generó un nuevo archivo. Los análisis se realizaron en el módulo de estadística descriptiva para describir el tamaño de la epidemia por medio de la media aritmética y gráficos que ilustraran la tendencia de las epidemias, considerando la situación en que se está o no en un sitio de reunión y el número de familias que a él concurren.²³

Para conocer el comportamiento de otros resultados de simulación, se utilizaron 50 familias, cada una con tres, cinco, siete y nueve integrantes, para tener poblaciones de 150, 250, 350 y 450 personas, respectivamente. Esto se realizó manera similar para cada R₀ propuesto.

Con los resultados de simulación del tamaño promedio de la epidemia para 50 familias con tres integrantes y con familias conectadas en un sitio de reunión (Tabla 1), se generó la base de datos para cada tamaño de familias (k = 3, 5, 7, 9). Cada una de ellas se capturó en el software STATISTICA³¹ y se incluyó el tamaño de la epidemia del dengue (Y) así como el número de las familias conectadas a un sitio de reunión (X).






Para obtener los mejores modelos de regresión, que estimen el tamaño de la epidemia del dengue (Y) en función al número de las familias conectadas a un sitio de reunión (X), para cada uno de los valores de R₀ y del número de integrantes por familia se utilizó el módulo de regresión múltiple y se empleó el método “paso a paso” (Stepwise). Los aspectos evaluados en la selección del mejor modelo propuesto por el STATISTICA fueron el coeficiente de determinación (R²) y la significación de los valores ß.
El modelo de regresión múltiple se muestra en la siguiente ecuación:



Donde
= Valor estimado de la variable Tamaño de la epidemia del dengue (Y)

Valor estimado del parámetro ß.

X_i = Número de familias conectadas a un sitio de reunión, elevadas a alguna potencia, por ejemplo: 1, 2, 3, 4.


Porcentaje de la variación total en Y que es explicado por la variación conjunta de las variables independientes X_i.

Algunos modelos de regresión propuestos serán de la forma:




En ocasiones, cuando no se cumple algún supuesto del método estadístico propuesto, se utilizan diversas transformaciones como son logaritmo natural [
] y raíz cuadrada, entre otras, las cuales se realizan comúnmente sobre las variables dependientes y se aplican en diferentes métodos estadísticos como la prueba t de student, modelos de regresión o análisis de varianza.³²

El método de selección del mejor modelo de regresión, conocido como “paso a paso hacia adelante”, consiste en generar un modelo de regresión lineal simple al incluir la variable X_i que se encuentre más correlacionada con Y; al generar el modelo de regresión, a través de la significación del valor de ß_i correspondiente se evalúa si es necesario incluir la variable X_i en el modelo y, posteriormente, se agrega al modelo la segunda variable más correlacionada con el tamaño de la epidemia, se genera un nuevo modelo de regresión y se lo evalúa. De esta manera, se agregan más variables en el modelo, siempre y cuando sean significativas.


Resultados

En la Figura 1 se representa el comportamiento del tamaño de la epidemia del dengue al considerar los contactos de 50 familias de tamaño 3, conectadas a un sitio de reunión. Se debe centrar el interés en los resultados de R₀ cuando son mayores que 4, situación que indica una alta densidad de A. aegypti.²⁴






En la figura mencionada se observa una tendencia ascendente para cada familia conectada, al igual que cuando el valor de R₀ aumenta. Esta comparación indica que, al incrementarse el tamaño de la población, se presenta un patrón ascendente en la diseminación de la enfermedad. De manera similar se obtuvo el tamaño de la epidemia cuando se tienen 5, 7 y 9 integrantes por familia (Figuras 2, 3 y 4).

















Por lo que respecta a la situación en que todas las familias se conectan a un sitio de reunión y en que la comunicación de los elementos de la población tiene una estructura de red del Mundo Pequeño, la diseminación de la enfermedad del dengue, en este caso, se realiza de manera eficiente.
Con la información de las Figuras 1, 2, 3 y 4 se generaron los modelos de regresión descritos en la Tabla 2. La importancia de conocer el tamaño de la epidemia del dengue radica en que se puede estimar a través de los modelos de regresión cada uno de los aspectos considerados, como el número de familias y las posibilidades de adquirir una epidemia.








Discusión

Los modelos de regresión múltiple y polinomial que permiten comprender el efecto del virus por medio del mosquito A. aegypti, han considerado entre las causas de propagación a las condiciones socioeconómicas y humanas como un riesgo de transmisión del dengue en la frontera entre EE.UU. y México.³³
Para el dengue, se deben considerar los valores de R₀ asociados con las densidades del vector en el sitio donde se transmite la enfermedad. Cuando se tiene baja densidad de A. aegypti, el valor de R₀ es menor de 1, pero si la densidad es alta, los valores de R₀ son mayores de 3.¹⁸ Es por ello que en los modelos de regresión obtenidos se emplearon valores de R₀ de 0.8 a 7.0.
Un indicador de la densidad de mosquitos es el índice de Bretau. Si el índice es mayor de 20, la densidad de mosquitos es alta.¹⁵ Un índice menor que 5 –según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud– indica ausencia de riesgo de transmisión de fiebre amarilla. Esta clasificación es ampliamente aplicada al dengue.³⁴

En un estudio realizado durante tres años en Puerto Rico en 1973, se encontró que la transmisión del dengue fue mayor cuando el índice de Bretau promedio se incrementó por arriba de 20.³⁵ Sin embargo, este índice no es un estimador confiable.³⁶ En consecuencia, en un intento por superar lo anterior, Esteva y Vargas³⁷ utilizaron un modelo determinístico para la transmisión de la fiebre del dengue; en él consideraron constante a la población humana y variable a la población del vector. Además, estudiaron la transmisión transovárica del padecimiento y encontraron que al incrementarse la tasa de mortalidad de A. aegypti se reduce el valor de R₀. Al utilizar la tasa de mortalidad del vector, si ésta es igual a 0.25, 0.50 o 0.90, entonces R₀ es igual a 1.61, 0.8 y 0.45, respectivamente, sobre la base de 1 250 simulaciones. Las anteriores tasas de mortalidad no coinciden con las complementarias a las tasas de supervivencia diaria de A. aegypti; bajo condiciones favorables, éstas son del 75% al 90%.
La tasa de supervivencia diaria del mosquito, estimada con el modelo CIMSiM, fue del 89%.¹¹ Estas estimaciones indican que las tasas de mortalidad son de un 10% a un 25% y son relativamente pequeñas en comparación a las utilizadas para calcular el valor de R₀.³⁷ En los resultados obtenidos, llama la atención que ante un elevado número de integrantes de familias, se tiene un mayor riesgo de contraer la enfermedad del dengue. Esto podría explicarse por la alta proporción de establecer contactos con otras personas donde frecuentemente se encontraron larvas de A. aegypti. Al margen de las variaciones entre el número de personas muestreadas, el factor tamaño de las familias es determinante para establecer el número de personas contagiadas. En el presente estudio se observó una disminución significativa del número de contagiados con familias reducidas.

El modelo de regresión multivariada permitió predecir la incidencia del dengue mediante la variable sobre el número de familias, e indica el valor promedio de la variable predictiva sobre la incidencia del dengue, tal como lo habían confirmado los estudios de Hales y cols.³⁸ Sin embargo, para algunos parámetros de R₀ y del tamaño de la familia no se generaron modelos de regresión confiables, motivo por el cual no se incluyeron en el Cuadro 2; por ello, se considera necesario emplear el tamaño de la epidemia correspondiente mostrado en el Cuadro 1.

En la elaboración de modelos matemáticos que representen el tamaño de la epidemia del dengue, se sugiere la inclusión de parámetros tales como el número reproductivo básico y el número de miembros por familia, tomando en cuenta la combinación de la variable contactos entre personas o grupos, las cuales se incrementan por razones de convivencia en los sitios de reunión.

Conclusiones

Se concluye que los modelos de regresión propuestos predicen el tamaño de la enfermedad del dengue con una confiabilidad del 95%. Esto simplifica la estimación del tamaño de la epidemia por medio del modelo de simulación SIMULAMPG, que incluyó el tamaño de las familias, el número de familias conectadas en los sitios de reunión, considerados en la topología de red del Mundo Pequeño Generalizado, así como los valores del numero reproductivo básico obtenido mediante la tasa de infección y de recuperación de las personas, una vez que adquirieron o se recuperaron de la enfermedad del dengue, representados en el modelo epidemiológico SIR.
Por lo antes expuesto, se deben de elaborar modelos matemáticos que consideren los factores económicos, sociales y ambientales que representen o se asocien con la enfermedad del dengue.

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