Clinical significance of mid-trimester maternal serum AFP and hCG and correlation with adverse pregnancy outcome

Abstract
Mid-trimester maternal serum AFP and hCG associated with adverse pregnancy outcomes in the absence of aneuploidy or neural tube defects.



Mid-trimester maternal serum AFP levels > 2.5 MoM are thought to reflect a defect in placentation and associated with an increased risk for complications in later pregnancy including: late fetal loss, gestational hypertension, preeclampsia, IUGR, preterm delivery and IUFD.



Mid-trimester maternal serum hCG > 2.5 MoM associated with an increased risk for complications in later pregnancy including: late fetal loss, gestational hypertension, preeclampsia, IUGR, preterm delivery and IUFD.



Combined mid-trimester elevation in maternal serum AFP and hCG levels suggest a more complex type of placental pathology. They have stronger association with complications in later pregnancy including: late fetal loss, gestational hypertension, preeclampsia, IUGR, preterm delivery and IUFD.



Mid-trimester maternal serum AFP and/or hCG levels alone cannot detect all pregnant women with increased risk to develop pregnancy complications. Multiparameter testing of placental function in mid-trimester (maternal serum AFP and hCG screening, uterine artery Doppler and placental morphology) may allow us to identify women with increased risk to develop severe placental insufficiency and pregnancy complications.

Key words
maternal serum markers, AFP, hCG, adverse pregnancy outcome

Artículo completo
Introducción


La alfa fetoproteína (AFP) y la gonadotrofina coriónica humana (hCG) fueron utilizadas originalmente para la detección de los defectos del tubo neural y de la trisomía del par 21. Sin embargo, el aumento de la calidad del método ecográfico y de la pericia de los ecografistas ha reducido notablemente la necesidad del control de la AFP sérica materna (AFP-sm) y de la hCG sérica materna (hCG-sm) durante el segundo trimestre del embarazo.^1,2

La AFP-sm y la hCG-sm del segundo trimestre han sido asociadas con mal pronóstico gestacional en ausencia de aneuploidía o de defectos del tubo neural.³ Los embarazos que cursan con elevación de la AFP-sm o de la hCG-sm sin causa aparente durante dicho período tienen un mayor riesgo de complicaciones (restricción del crecimiento intrauterino [RCIU], preeclampsia o muerte fetal intrauterina [MFIU]) como resultado de la insuficiencia placentaria.⁴


AFP sérica materna



Estructura y función de la AFP

La AFP es una glucoproteína que pertenece a la familia de los genes albuminoides (AFP, albúmina, proteína ligadora de vitamina D, albúmina alfa).^5-7
La expresión de la AFP en adultos con frecuencia ha sido asociada con cáncer hepatocelular, tumores de células germinales no germinativos y cáncer gastrointestinal.^7,8 También puede encontrarse en afecciones no neoplásicas, tales como hepatitis, cirrosis y embarazo.^5,7,8 Durante la gestación, esta glucoproteína es sintetizada por el feto.^5,7
La AFP está involucrada en el crecimiento ontogénico y oncogénico,^5,7 y puede unirse y transportar diversos ligandos (bilirrubina, ácidos grasos, retinoides, esteroides, metales pesados, tinturas, flavonoides, fitoestrógenos, dioxinas y algunos fármacos).⁵ Además, es capaz de regular el crecimiento de células reproductivas, hematopoyéticas, placentarias, hepáticas, inflamatorias y linfáticas.⁵ Su función durante el embarazo aún es controvertida⁹.


Síntesis de la AFP durante el embarazo

Normalmente, la AFP es producida durante la fase temprana de la gestación, principalmente por el hígado fetal y el saco vitelino.^10,11 También es producida, aunque en menor medida, por el tracto gastrointestinal fetal.^10,11 Dado que el saco vitelino involuciona en la semana 9 de gestación, el hígado fetal es la principal fuente de AFP durante el desarrollo.^10,11 De hecho, la síntesis de AFP por el hígado fetal se incrementa en la semana 20, luego de la cual permanece prácticamente constante hasta la semana 32.^10-12
La AFP se excreta en la orina fetal y es transportada al plasma materno por intermedio de la placenta o por difusión a través de las membranas fetales.^5,13 En su pasaje transplacentario participan mecanismos adicionales y de mayor complejidad.⁵ Este pasaje es asimétrico y unidireccional, y cuenta con una rápida tasa de transferencia desde la circulación fetal a la materna.⁵ Asimismo, pequeñas cantidades de AFP son transportadas al plasma materno y pueden ser medidas en él.⁷
A pesar de la disminución de la AFP sérica fetal durante el segundo trimestre de la gestación, la AFP-sm continúa en aumento hasta la semana 32.^10-12,14 Luego de dicha semana, la AFP-sm comienza a disminuir hasta el momento del parto.^12,15


Significado clínico de la AFP-sm en el segundo trimestre

Los niveles elevados de la AFP-sm durante el segundo trimestre han sido fuertemente asociados con anomalías congénitas, disfunción placentaria y mal pronóstico gestacional.^3,12
En ausencia de anomalías cromosómicas o estructurales en el feto, se cree que niveles de AFP-sm mayores de 2.5 MoM (múltiplo de la mediana) durante el segundo trimestre estarían reflejando un defecto en la placentación (desprendimiento placentario, placenta previa o adherencia placentaria anómala [placenta ácreta, íncreta o pércreta]).^3,16,17 Además, estos niveles se asocian con un incremento en el riesgo de complicaciones en la última fase del embarazo, entre las que se incluyen: muerte fetal tardía, hipertensión gestacional, preeclampsia, RCIU, parto prematuro y MFIU.^3,4,12,18-21
Los mecanismos que pueden generar un incremento en el nivel de AFP-sm durante el segundo trimestre en presencia de un feto estructuralmente normal incluyen: interrupción de la barrera placentaria maternofetal, daño vascular placentario por desprendimiento temprano, hemorragia maternofetal e isquemia fetoplacentaria.^3,16,22-24 Estudios de anatomía patológica placentaria sugieren que una elevación en los niveles de la AFP-sm sin causa aparente durante el segundo trimestre podría estar asociada con la villositis o con lesiones vasculares placentarias.²⁵ Probablemente, el factor capaz de generar un resultado gestacional adverso también produce un incremento en el nivel de AFP-sm.³
Por su parte, los niveles de AFP-sm menores de 0.25 MoM durante el segundo trimestre han sido asociados con muerte fetal tardía, parto prematuro, muerte fetal intrauterina y macrosomía.^{3,18,19,26-28}


hCG sérica materna



Estructura y función de la hCG

La hCG es un miembro de la familia de las hormonas glucoproteicas (hCG, hormona luteinizante [LH], hormona folículo estimulante [FSH], hormona estimulante de la tiroides [TSH]).²⁹ Todas ellas son dímeros que están formados por una subunidad alfa común y una subunidad beta específica asociadas en forma no covalente.^29-31 La subunidad beta específica confiere actividad biológica y presenta diverso grado de homología.²⁹
La expresión de la hCG en los adultos se asocia frecuentemente con el embarazo.³¹ Además, también puede encontrarse en determinadas entidades, tales como la enfermedad trofoblástica gestacional o los tumores de células germinales no germinativos.^31,32 Durante la gestación, esta hormona es sintetizada casi exclusivamente por el sinciciotrofoblasto placentario.³¹
La principal función de la hCG durante la fase temprana del embarazo es mantener al cuerpo lúteo.^3,4 Esta hormona releva a la LH en su función de estimular la producción de progesterona por parte de las células del cuerpo lúteo ovárico, lo cual evita el sangrado menstrual.³⁰ La hCG promueve la producción de progesterona solamente durante las 3 o 4 semanas siguientes a la implantación.³⁰ Durante el embarazo promueve, además, la angiogénesis de los vasos uterinos, la diferenciación del citotrofoblasto, la inmunosupresión y el bloqueo de la fagocitosis de las células invasoras del trofoblasto.^30,33-36


Síntesis de la hCG durante el embarazo

En la gestación, la hCG es producida casi exclusivamente por el sinciciotrofoblasto de la placenta,³¹ aunque también es sintetizada por el hígado y el riñón fetal.³⁷ La mayor parte de la hCG en circulación se metaboliza por vía hepática, mientras que alrededor del 20% se excreta por vía renal.³⁸
La hCG aparece tempranamente durante el embarazo.³⁹ Su concentración se incrementa gradualmente para alcanzar un máximo entre las 8 y las 10 semanas de gestación, luego de lo cual disminuye progresivamente hasta alcanzar una meseta entre las 18 y las 20 semanas.^3,4,31


Significado clínico de la hCG-sm en el segundo trimestre

Los niveles elevados de hCG-sm en el segundo trimestre han sido asociados con anomalías congénitas, disfunción placentaria y mal pronóstico gestacional.³
En ausencia de anomalías cromosómicas o estructurales del feto, una hCG-sm mayor de 2.5 MoM durante el segundo trimestre se asocia con un aumento en el riesgo de complicaciones tardías, entre las que se incluyen: muerte fetal tardía, hipertensión gestacional, preeclampsia, RCIU, parto prematuro y MFIU.^{3,4,18,20,21,40,41} En este período, el riesgo de complicaciones aumenta a medida que los niveles de hCG-sm se vuelven más elevados.^3,18,41 Los niveles extremadamente altos (> 10 MoM) se asocian con un resultado gestacional desfavorable.⁴¹
Los mecanismos que pueden generar un nivel elevado de hCG-sm en el segundo trimestre en presencia de un feto estructuralmente normal incluyen la isquemia placentaria y el remodelado trofoblástico inadecuado.^40,42-44 En células trofoblásticas cultivadas in vitro se ha demostrado que la hipoxia incrementa la producción de hCG.⁴⁵ Los estudios de anatomía patológica placentaria sugieren que la elevación de los niveles de hCG-sm sin causa aparente durante el segundo trimestre se asocia con villositis, lesiones vasculares placentarias (infarto, cambios isquémicos, trombosis intervellositaria), inserción velamentosa del cordón umbilical y mosaicismo placentario.^{40,42-44,46,47}
Por su parte, la presencia de niveles de hCG-sm menores de 0.5 MoM en el segundo trimestre no se asocia con resultados adversos durante el embarazo.^3,48


Elevación simultánea de la AFP-sm y de la hCG-sm durante el segundo trimestre

Si bien la presencia de niveles anormales de AFP-sm o de hCG-sm durante el segundo trimestre se asocia con un incremento en el riesgo de alteraciones congénitas y mal pronóstico gestacional, el riesgo se incrementa aún más cuando ambos factores se elevan simultáneamente.^3,4,20,21,49 El riesgo de complicaciones del embarazo también aumenta en la medida en que los niveles de la AFP-sm o de la hCG-sm se vuelven más extremos.³

En ausencia de alteraciones cromosómicas o estructurales del feto, la elevación simultánea de los niveles de AFP-sm y hCG-sm sugiere un tipo más complejo de compromiso placentario y se asocia más fuertemente con complicaciones en la última fase del embarazo, entre las que se incluyen: muerte fetal tardía, hipertensión gestacional, preeclampsia, RCIU, parto prematuro y MFIU.^{3,4,18,20,21,49,50}
Los estudios de anatomía patológica placentaria sugieren que la elevación simultánea de los niveles de AFP-sm y hCG-sm sin causa aparente durante el segundo trimestre se asocia con villositis y lesiones vasculares placentarias.⁵¹


Pruebas de múltiples parámetros durante el segundo trimestre

Durante el segundo trimestre de la gestación, los niveles de AFP-sm y de hCG-sm en forma aislada no son capaces de detectar a todas las embarazadas que presentan un aumento en el riesgo de complicaciones gestacionales.^52-54 Aunque generalmente la asociación de los niveles de AFP-sm y de hCG-sm con el mal pronóstico gestacional es estadísticamente significativa, estos parámetros tienen una sensibilidad y un valor predictivo positivo demasiado bajo como para ser clínicamente útiles como pruebas de detección sistemática.³
Todas las pacientes que presentan elevación de los niveles de AFP-sm y de hCG-sm sin causa aparente deberían ser sometidas a un seguimiento fetal más estricto.³ No existe un protocolo que haya sido probado para el abordaje de las mujeres que presentan un incremento en el riesgo de complicaciones durante el embarazo.^3,18,21 El tipo y la frecuencia óptimos para realizar las pruebas aún no han sido determinados.^3,4,18,21 Sin embargo, hasta el momento la ecografía es la estrategia más rentable y debería utilizarse como examen diagnóstico inicial.^3,4
El flujo sanguíneo en las arterias uterinas durante el segundo trimestre puede evaluarse en forma no invasiva mediante el uso de la ecografía Doppler.^3,55 El Doppler de las arterias uterinas ha demostrado que la impedancia del flujo sanguíneo en estas arterias disminuye progresivamente con la edad gestacional en los embarazos normales.^55,56 El aumento de la impedancia y la disminución del flujo sanguíneo en las arterias uterinas se asocia con posteriores complicaciones del embarazo, que se caracterizan por una vasculopatía de las arterias espirales (preeclampsia, RCIU o MFIU).^3,56,57 Asimismo, la reducción del flujo sanguíneo uteroplacentario tiene mayor prevalencia en aquellas mujeres que tienen niveles de AFP-sm y de hCG-sm elevados durante el segundo trimestre, y puede utilizarse como marcador del grupo de pacientes con mayor riesgo de complicaciones del embarazo (muerte fetal tardía, hipertensión gestacional, preeclampsia, RCIU, parto prematuro y MFIU).^{3,18,51,58,59} Además, las alteraciones en la forma o textura placentarias en mujeres con niveles de AFP-sm elevados durante el segundo trimestre han sido asociadas con mal pronóstico gestacional.⁵¹
De todos modos, la detección sistemática mediante Doppler de las arterias uterinas en forma aislada es superior a la medición de la AFP-sm y de la hCG-sm en la identificación de un compromiso placentario significativo, lo cual trae como consecuencia complicaciones del embarazo.⁶⁰ Las pruebas de múltiples parámetros de la función placentaria en el segundo trimestre (medición de AFP-sm y hCG-sm, Doppler de las arterias uterinas y estudio de la morfología placentaria) permitirán identificar a las mujeres con mayor riesgo de padecer insuficiencia placentaria grave y complicaciones del embarazo.^4,51-54,61


Conclusión

Las pruebas de múltiples parámetros de la función placentaria en el segundo trimestre (medición de AFP-sm y hCG-sm, Doppler de las arterias uterinas y estudio de la morfología placentaria) permitirán identificar a las mujeres con mayor riesgo de padecer insuficiencia placentaria grave y complicaciones del embarazo.

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