Acromegaly. Report of 109 Cases

Abstract
Acromegaly is characterized by elevated growth hormone (GH) and IGF-1 levels. Treatment is surgical, but drug therapy or pituitary gland radiation therapy are used for symptom control. Objective: To determine the importance of the disease, make an accurate diagnosis, avoid complications and encourage referral to a specialist. Methods: Patient files were sorted as follows: untreated, operated on, radiated or treated with octreotide (OCT LAR) from 1990-2010. Cure was defined as suppression of GH < 1.0 ng/ml at 3-12 months post-surgery. The disease was controlled after a minimum of 6 months treatment with safe levels (GH < 2.5 ng/ml) and normal levels of IFG-1 for both age and gender. Active patients were those who did not meet the criteria or those who had recently been diagnosed. Results: Clinical files of 109 patients were reviewed (3 discarded due to death). Eighty six patients underwent surgery (73%), 60 with active disease (75%). There were 37 microadenomas and 69 macroadenomas (65 females and 41 males). Comorbidities included prediabetes, type 2 diabetes mellitus and arterial hypertension. The biochemical cure rate was 25%, while the rate for control with OCT LAR was 27%. Conclusions: The gold standard for treatment is still surgical, but the metabolic syndrome increases cardiovascular risk. The cure rate increased from 7% to 20% and disease control rate was 27%.

Key words
acromegaly, growth hormone, treatment

Artículo completo
Introducción

La prevalencia de acromegalia ha sido estimada en 40-70 casos por millón de habitantes; su incidencia es de 3 a 4 nuevos casos por año, y la edad promedio de diagnóstico, de 40 años.¹ Debido a lo insidioso de las manifestaciones clínicas, el diagnóstico de acromegalia es por lo general tardío; desde los años ochenta se refiere una demora de 6 a 10 años entre el inicio de la sintomatología y el diagnóstico. Chanson et al. en 2009 informan que el tiempo hasta el diagnóstico se redujo de 2 a 3 años.² La acromegalia se asocia con numerosas complicaciones sistémicas: hipertensión arterial (HTA), alteración en el metabolismo de los carbohidratos, diabetes mellitus (DBT), miocardiopatía, síndrome de apnea del sueño, artropatía, síndrome de túnel carpiano, con incremento en la tasa de mortalidad (1.5 a 3 veces mayor en comparación con la población general) por causas cardiovasculares y cerebrovasculares, reduciendo la esperanza de vida en por lo menos 10 años. Estudios epidemiológicos informan que la supresión de la hormona de crecimiento (GH, growth hormone) a niveles por debajo de 2.5 ng/ml igual a las tasas de mortalidad a la población general.³

Para controlar la hipersecreción hormonal y el tamaño tumoral, los enfoques de tratamiento son: cirugía (primera elección), seguida de terapia farmacológica con análogos de la somatostatina, agonistas dopaminérgicos y antagonistas de los receptores de GH,^4,5 con radioterapia convencional pituitaria o sin ella para control de síntomas a largo plazo.
El leksell gamma knife (LGK) es otra opción de tratamiento, tanto para pacientes operados pero no curados, como terapia primaria en pacientes no candidatos a neurocirugía con alto riesgo anestésico, con resultados satisfactorios.⁶
La cirugía transesfenoidal en manos de un neurocirujano experimentado es la opción más económica y la única que ofrece la posibilidad de curación sin necesidad de medicamentos, ya que logra la curación bioquímica en cerca del 80% de los microadenomas y de los macroadenomas pequeños confinados a la silla turca, pero en menos del 50% de los
macroadenomas extraselares, particularmente cuando hay invasión de los senos cavernosos.⁷
En 2008 informamos la prevalencia y características de la acromegalia en el norte de México;⁸ en este articulo actualizamos el registro de nuestros pacientes en un período de 20 años (1990-2010), con la finalidad de evaluar las manifestaciones clínico-radiológicas de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y las comorbilidades, y alentar a la comunidad médica en la detección temprana de los síntomas y su envío oportuno al endocrinólogo, con el fin de mejorar la calidad y expectativa de vida de estos pacientes.
Materiales y métodos

Fueron analizados los expedientes de pacientes con adenoma hipofisario productor de GH; operados, sometidos a radioterapia o con tratamiento médico (con octreotida de acción prolongada a repetición [OCT LAR, por sus siglas en inglés]), y aquellos que no han recibido tratamiento alguno en el período comprendido entre 1990 y 2010.

Todos contaron con historia clínica completa, campimetría, valoración del eje hormonal: tiroideo, adrenal y gonadal. Se consideró diagnóstica para acromegalia, un nivel de GH basal mayor de 10 ng/ml y niveles de IGF-1 altos para edad y sexo o falla para la supresión de GH < 1.0 ng/ml, con carga oral de glucosa con 75 g y con niveles de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) altos para edad y sexo.

Se considero diagnóstico de DBT tipo 2 un nivel de glucosa mayor de 200 mg/dl obtenidos mediante CTGO con 75 g de glucosa a los 120 min poscarga, o dos determinaciones de glucosa en ayunas mayores de 126 mg/dl. Se consideró HTA ante valores = 140/90 mm Hg.

A los pacientes se les realizo tomografía axial computarizada (TAC) o resonancia magnética (RM) simple y contrastada con gadolinio, en donde se verificó la lesión a nivel hipofisario. De acuerdo con el informe escrito, se considero microadenoma cuando el tamaño fue < 1 cm, y macroadenoma cuando fue > 1 cm.

El abordaje de tratamiento se muestra en la Figura 1, con 2 enfoques:
a) Tratamiento médico, cuyo objetivo fue lograr control, reducción del tamaño tumoral, o ambos.
b) Tratamiento quirúrgico: si no se logran criterios de curación y hay un remanente tumoral, se considera una segunda cirugía, radioterapia o tratamiento médico, o bien la combinación de estas estrategias, hasta lograr curación o control.




Para el análisis de los resultados se consideraron las siguientes categorías:
Curación bioquímica: supresión de GH < 1.0 ng/ml y normalización de niveles de IGF-1 para edad y sexo realizada a los 3 a 12 meses posteriores a la cirugía mediante una CTGO con 75 g de glucosa.
Controlados: pacientes que recibieron tratamiento con OCT LAR durante al menos 6 meses, en dosis de 10, 20 o 30 mg cada 4 semanas y presentaron un nivel promedio de GHm (GH media: promedio de 5 mediciones de GH a intervalos de 30 min en una curva de tolerancia a la glucosa [CTGO] expresada en ng/ml) < 2.5 ng/ml durante la prueba de supresión oral con 75 g de glucosa (5 determinaciones de GH a intervalos de 30 min) e IGF -1 normal para edad y sexo.

Activos: quienes no llenan estos criterios o recién diagnosticados.


Resultados

En el período de estudio se analizaron los datos de 109 expedientes de pacientes con diagnóstico de acromegalia; se descartaron 3 expedientes por defunción; en los últimos 5 años se diagnosticaron 36 pacientes, 7.2 por año. Ochenta enfermos del total fueron tratados quirúrgicamente, 20 (25%) alcanzaron criterios de curación y 60 (75%) se consideraron activos.

Se detectaron 37 microadenomas (18 por RM y 19 por TAC) y 69 macroadenomas (35 por RM y 34 por TAC). Sesenta y cinco pacientes eran de sexo femenino y 41, masculino, con una relación 1.5:1 (Tabla 1). El promedio de edad fue de 47.5 (rango 18-76 años). Llama la atención que 49 casos tuvieron diagnóstico antes de los 45 años (42%), lo que enfatiza el diagnóstico cada vez a edades más tempranas.





Los esquemas de tratamiento y el número de pacientes curados se muestran en la Figura 2.




Tratamiento médico: OCT LAR

Después de la prueba de tolerancia con OCT subcutánea, se administró tratamiento médico con OCT LAR en dosis de 20 mg intramuscular cada 4 semanas. Se midió la GHm (cuarta dosis) y se realizaron ajustes a 10, 20 y 30 mg si los niveles de GH < 1.0 ng/ml, > 1.0 pero < 2.5 ng/ml y > 2.5 ng/ml, respectivamente, con el objetivo de normalizar tanto la GH como el IGF-1 para edad y sexo.
Tuvieron tratamiento médico 67 pacientes; solo 58 continuaron con OCT LAR, previo a este informe (período de los últimos 12 meses); 16 pacientes (27%) permanecieron controlados (Figura 3).

El resultado en el número de pacientes sometidos a radioterapia complementaria a la cirugía o a tratamiento con OCT LAR se muestra en la Figura 4.









Las comorbilidades y alteraciones hormonales en pacientes con acromegalia se muestran en la Tabla 2: DBT 2, 28%; intolerancia a la glucosa, 16%; HTA, 41%. En los ejes hormonales la afectación más frecuente fue la alteración tiroidea (60%), seguida de la adrenal (53%) y finalmente la gonadal (29%); DBT insípida central permanente, 3%; e hiperprolactinemia, 12.2%, aunque sólo 4 en rangos mayores de 100 ng/ml, lo que hace considerarlo tumor mixto productor de GH y prolactina (3.77%).

Las campimetrías correlacionaron con macroadenomas, entre los que las alteraciones más frecuentes fueron hemianopsia bitemporal y amaurosis bilateral en 2 pacientes.
Casos aislados presentaron acidosis tubular renal tipo 1, bocio tóxico difuso (2 pacientes) y bocio multinodular. Las causas de muerte, aunque no plenamente documentadas, se asociaron con cáncer de mama, secuelas de tuberculosis pulmonar con retención de CO₂ y edema cerebral, e insuficiencia cardíaca, a los 50, 54 y 64 años, respectivamente.





Discusión

En el 98% de los casos, la acromegalia es causada por adenomas hipofisarios productores de GH, el 75% son macroadenomas.³ En nuestra serie informamos un 35% de microadenomas y un 65% de macroadenomas, en ambos casos relacionados con un diagnóstico más precoz.

Aunque en la década pasada el diagnóstico se demoraba entre 6 y 10 años, con una edad promedio de 40 años, Chanson et al. informaron que el intervalo ha disminuido a entre 2 y 3 años;² en nuestra unidad el promedio es de 4 años, plazo retrasado de acuerdo con los datos de la literatura, si bien registramos diagnóstico entre 1 y 2 años hasta en el 36% de los pacientes en los últimos 5 años.

Los esquemas de tratamiento son quirúrgico, médico y radioterapia, cuyo objetivo es reducir el tamaño tumoral, inhibir la hipersecreción de GH y normalizar los niveles de IGF-1. Si bien cada modalidad de tratamiento presenta ventajas y desventajas específicas, el uso óptimo de estos abordajes podría resultar en una reducción de la mortalidad de los pacientes con acromegalia en comparación con la población general.
En nuestro servicio empleamos los 3 esquemas de tratamiento, con los cuales se obtiene una mejoría en el 52% de los pacientes, lo que representa un incremento de nuestra tasa de curación informada en 2008 de un 7% a un 25%, y manteniendo el control en 27%.^8,9
Aunque la radioterapia convencional fraccionada ha sido utilizada por décadas, sus efectos son tardíos y raramente curan, la incidencia de efectos adversos es alta, causando hipopituitarismo, algunas veces daño en el tracto del nervio óptico, complicaciones neurológicas o tumores cerebrales secundarios.⁶ En nuestra serie, 38 pacientes (35%) recibieron radioterapia con un seguimiento promedio de 5.2 años, lo que demuestra que los pacientes con mejor control y curación son aquellos del grupo de segunda cirugía más radioterapia (17% y 35%, respectivamente), por lo cual consideramos necesario efectuar un seguimiento a largo plazo a la espera de un efecto benéfico de esta estrategia, aunque también de posibles complicaciones.
La principal causa de morbimortalidad a nivel cardiovascular es por efecto del exceso circulante de GH, ya que provoca hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción sistólica y diastólica, enfermedad valvular y cardiopatía isquémica.^4,5 En nuestro grupo de estudio fallecieron 3 pacientes, de los cuales no contamos con los datos de necropsia.
Es importante señalar la asociación de la acromegalia con la alteración en el metabolismo de los carbohidratos, la DBT2 y la HTA, que se traduce en enfermedad cardiovascular aterosclerótica.⁶ En nuestro trabajo, la alteración del metabolismo de los carbohidratos fue hasta del 44% (28% DBT2 y 16% intolerancia a la glucosa) y la incidencia de HTA del 41%, lo cual hace necesario aplicar metas de tratamiento para estos pacientes semejantes a las de la población general con estas afecciones.

La cirugía transesfenoidal se considera el tratamiento de elección de los tumores hipofisarios productores de GH; su éxito depende de varios factores, principalmente la experiencia del cirujano. En circunstancias ideales, la cirugía logra una curación bioquímica en cerca del 80% de los microadenomas y de los macroadenomas pequeños confinados a la silla turca, pero en menos del 50% de los macroadenomas extraselares, particularmente cuando hay invasión de los senos cavernosos.⁷ En esta serie, 69 pacientes presentaron macroadenomas hipofisarios en diferentes estadios de Hardy Vezina. SE destaca que en nuestro servicio se operan 7 a 10 pacientes por año y la extensión tumoral impacta en la tasa de curación.

En cuanto al uso de análogos de la somatostatina, el tratamiento se considera de primera línea cuando la posibilidad de curación es baja (tumores extraselares grandes sin evidencia de compromiso visual, invasión a seno cavernoso o riesgo quirúrgico alto), en pacientes no curados con cirugía, a los cuales se les administra previamente al tratamiento quirúrgico para lograr la mejoría de las comorbilidades que previenen o evitan la cirugía inmediata, y para conseguir el control total o parcial de la enfermedad luego de la radioterapia.^5,10 En nuestro trabajo, la indicación más frecuente fue en pacientes operados no curados y posterior a la radioterapia, con lo que se logró una tasa de control del 27%. Un estudio previo⁹ en el que se utilizó OCT LAR durante 24 semanas como terapia clínica, demostró que los niveles de GH e IGF-1 redujeron; en pacientes no operados, los valores de GHm diminuyeron un 44% y los de IGF-1 un 30%, mientras que en individuos operados, los porcentajes fueron del 56% y 53%, respectivamente.
De acuerdo con Maiza,¹⁰ en una cohorte de pacientes tratados con análogos de la somatostatina como terapia de primera línea, el control de la GH fue obtenido en el 70% de los enfermos, con normalización de los valores de IGF-1 en el 67% y de ambas hormonas en el 58%, con una reducción rápida y significativa en el primer año de tratamiento, lo que indica la necesidad de un seguimiento más prolongado de nuestros pacientes antes de considerar el tratamiento como no exitoso.

Conclusiones
En nuestra serie encontramos un mayor número de macroadenomas (65%), el diagnóstico fue a los 4 años y la detección se produjo a edades más tempranas. La cirugía es nuestra mejor opción de tratamiento y, en caso de no curación, tratamiento con OCT LAR. Aplicando los tres esquemas de tratamiento logramos mejorar nuestra tasa de curación (7% al 25%) y mantener la tasa de control (27%). Es necesario continuar con el seguimiento de nuestros pacientes sometidos a radioterapia y evaluar la tasa de curación y control a largo plazo.
En relación con las comorbilidades encontradas (DBT2, HTA) y a las repercusiones cardiovasculares que presentan los pacientes cuando tiene actividad de la GH, las metas de tratamiento deben ser intensivas.

Bibliografía del artículo
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