Pathophysiology of narcolepsy

Abstract
Introduction: Narcolepsy is a primary disturbance of the Central Nervous System with a prevalence of 0.02%. It is characterized by excessive daytime sleepiness, cataplexy, hypnagogic hallucinations, sleep palsy, and sleep fragmentation. Diagnosis: Narcolepsy diagnosis is defined by clinical defaults and analysis of five naps during multiple sleep latency tests. Pathophysiology: Higher prevalence of HLA-DQB1*0602 allele and lower hypocretin-1 levels were demonstrated in patients with narcolepsy and cataplexy. However, the pathophysiology is not completely known, although a few theories are currently under discussion. Recently, authors described different patterns in the alpha T cell receptor locus and higher prevalence of specific tribbles homolog 2 antibodies in the narcoleptic population. Treatment: The treatment must ensure the familial and social integration of the patient. Conclusion: Narcolepsy is an interesting disease, which involves neurology, immunology, sleep medicine, psychiatry, and genetics. Narcoleptic patients have various difficulties in personal, professional and familial scenarios. Although many advances have been made, the best tool is information for physicians and the general population.

Key words
narcolepsy, genetics, immunology, diagnosis and treatment

Artículo completo
Introdução

Descrita inicialmente por Gelineau e colaboradores em 1889, a narcolepsia é um distúrbio primário do sistema nervoso central com uma prevalência ao redor de 0.02% na população geral.¹ Esta doença (enfermedad) se caracteriza por sonolência (somnolencia) diurna excessiva isoladamente (aisladamente) ou associada a cataplexia, alucinações hipnagógicas, paralisia do sono e fragmentação do sono.² A narcolepsia é dividida segundo a Classificação International dos Distúrbio do Sono (ICSD-2) em: narcolepsia com cataplexia; narcolepsia sem cataplexia; narcolepsia devida a uma condição médica (doença de Parkinson, relacionada ao trauma, secundária relacionada a um fator genético e outras doenças do sono, secundária a tumores cerebrais, infecções ou outra alteração estrutural do sistema nervoso central); e narcolepsia inespecífica.²
Fenômenos como cataplexia, alucinações hipnagógicas e paralisia do sono foram relacionados ao sono de rapid eyes moviments (REM) após (luego de) estudos eletroencéfalográficos realizados por Rechschaffen em 1967.³ A narcolepsia foi também descrita em cães (perros) da raça (de raza) dobermann, em 1973, com um padrão de transmissão mendeliana autossômica recessiva.⁴ Importante contribuição foram dadas por Yanagisawa e colaboradores também em modelos animais de narcolepsia.⁵ No entanto (Sin embargo), a narcolepsia humana é diferente da narcolepsia canina. Não há essa característica mendeliana em humanos, mas sim uma maior prevalência do alelo HLA-DQB1*0602 e uma diminuição da concentração de um neuropeptídeo responsável pela manutenção da vigília no (por el mantenimiento de la vigilia en el) sistema nervoso central. Este neuropeptídeo é denominado de hipocretina, e estudos post mortem em pacientes narcolépticos confirmam a perda (la pérdida) das células produtoras de hipocretina localizadas no hipotálamo lateral destes pacientes.⁶


Diagnóstico

O diagnóstico da narcolepsia é estabelecido por critérios eletrofisiológicos que consistem da análise de cinco cochilos (sueños cortos) diurnos por 20 minutos denominados de Teste de Múltiplas Latências do Sono (TMLS), precedidos de uma polissonografia de noite inteira (toda la noche). A polissonografia prévia, que deve caracterizar um mínimo de 6 horas de sono, é fundamental para afastar (diferenciar) distúrbios ou doenças do sono, além de (además de la) privação aguda do sono. Segundo a (Según la) ICSD-2, os pacientes com narcolepsia devem apresentar no TMLS a média das latências menores ou iguais a oito minutos, além de dois ou mais cochilos com episódios de sono REM.^1,2,11
Interessantes contribuições têm sido relacionadas recentemente ao TMLS. Uma melhora na sensibilidade do diagnóstico em pacientes narcolépticos foi demonstrada com a repetição da TMLS em casos que não completaram formalmente os critérios diagnósticos.¹² Assim como, outro interessante trabalho demonstra uma interessante relação de NREM e REM, que se caracteriza por REM precedido e seguido de NREM, durante os cochilos na TMLS em pacientes com narcolepsia.¹³



Genética

Mignot e colaboradores caracterizaram um aumento do alelo HLA-DQB1*0602, variante do gene HLA-DQB1, na população de caucasianos norte-americanos com narcolepsia.¹⁴ O alelo HLA-DQB1*0602 possui uma prevalência muito alta em paciente com cataplexia (95%), porém baixa (todavía baja) (40%) em pacientes sem cataplexia.¹⁵ Por este motivo, o alelo HLA-DQB1*0602 tem sido muito mais usado em pesquisas clínicas do que na prática clínica.¹⁵ Entretanto, recente estudo demonstrou a importância do alelo HLA-DQB1*0602 como potencial biomarcador na predição das diferenças individuais no sono basal e na privação de sono.¹⁶

Um padrão genético de transmissão autossômica recessiva foi comprovado em cães das raças Doberman e Lavradora. Nestas mesmas raças de cães, em 1999, foi definida a ausência de receptores de hipocretina-2 como causa dos sintomas e sinais dos cães (signos de los perros) clinicamente narcolépticos.¹⁷
Entretanto, a narcolepsia humana não se assemelha com a narcolepsia canina. A narcolepsia encontrada em Humanos não possui (no posee) padrão de transmissão genética mendeliana e se caracteriza por baixos níveis de hipocretina-1 após perda de células hipocretinérgicas no hipotálamo lateral.¹⁸



Hipocretina (Orexina) em humanos

Em 1998, foi caracterizado um neuropeptídeo produzido no hipotálamo lateral com função reguladora do sono e do apetite denominado de hipocretina ou orexina. A hipocretina possui dois receptores reconhecidos denominados de 1 e 2 e possui ampla ação de modulação do controle da vigília-sono.¹⁹ A hipocretina também possue uma ação na modulação do apetite (una acción en la regulación del apetito) e na homeostase energética.²⁰ Em particular, a hipocretina-1 está baixa no líquido cefalorraquiano em pacientes com narcolepsia e cataplexia.²¹ A destruição da pequena população celular no hipotálamo responsável pela (responsable de la) produção de hipocretina-1 (50 000 a 100 000 células) foi evidenciada (fue demostrada) em estudo post mortem de pacientes com narcolepsia e cataplexia.¹⁸ Com a dimuição ou ausência da hipocretina-1 há uma instabilidade do ciclo sono-vigília com episódios de ataques de sono, fragmentação do sono e cataplexia. Todos estes sinais e sintomas citados acima (citados previamente) são (son) vistos em pacientes com narcolepsia.



Hipóteses fisiopatógicas da narcolepsia

Já que se não conhece (Como no se conoce) precisamente o mecanismo fisiopatológico da narcolepsia, diferentes teorias são postuladas e defendidas por diferentes autores.²²
Na (En la) teoria degenerativa acredita-se que (se establece que), como em outras doenças do sistema nervoso central, há (hay) uma morte celular prematura das (de las) células produtoras de hipocretina.²³

Autores defendem a teoria genética. Há uma maior (Hay una mayor) predisposição do desenvolvimento da narcolepsia, de até 10%, entre familiares dos pacientes previamente afetados, além de ser cada vez mais precoce (más tempranos) os sinais e sintomas da narcolepsia nas subsequentes gerações (en las generaciones subsiguientes).²²

Não descartando as (Sin descartar las) outras teorias, a teoria ambiental defende a interação de algum fator do meio (de algún factor del medio ambiente) como um microrganismo, agente físico, e algum fator químico como a população celular afetada. Autores descrevem a possível associação entre a narcolepsia e a vacina (la vacuna) para controle do vírus H1N1.²⁴ Além disso (Además de esto), em gêmeos (gemelos) homozigóticos há uma concomitância de desenvolvimento da (aparición de la) narcolepsia em apenas 40%.²⁵
A teoria relacionada ao sono REM defende que uma disfunção do ciclo sono-vigília poderia permitir uma intrusão precoce (intromisión precoz) do sono REM durante o sono normal ou a vigília.²⁶
No entanto (Entretanto), é a teoria imunológica que vem ganhando mais força nestes (viene ganando más fuerza en estos) últimos anos. A maior prevalência do alelo HLA-DQB1*0602 e a diminuição da população de células hipocretinérgicas no hipotálamo lateral direcionam para (llevan hacia) um mecanismo imunológico.¹⁰ Relatos de melhora clínica (mejoría clínica) com o uso de imunoglobulina e prednisona podem contribuir para esta teoria.^27,28
Em dois interessante estudos, foram comprovados a (fueron comprobadas la) associação entre a narcolepsia e o locus do receptor de linfócito T (TCR) alfa e a (y la) diminuição da concentração de CD40 ligante solúvel (CD40L) em pacientes com narcolepsia.^8,29,30
É sabido que o bom (Se sabe que el buen) funcionamento do sistema imunológico depende de uma perfeita integração das (una perfecta integración de las) substâncias ou agentes a serem (a ser) combatidos (antígenos) e dos sinais de identificação (anticorpos e/ou imunoglobulinas). A formação do complexo antígeno-anticorpo (Ag-Ac) depende da variabilidade do TCR individual e do complexo de histocompatibilidade (CHC).
Em algumas circunstâncias as respostas (las respuestas) imunes podem se tornar (se pueden volver) patológicas com consequente ataque do sistema imunológico contra as células e os tecidos do (tejidos del) próprio organismo. Uma possível teoria para explicar a perda (la pérdida) celular no (en el) hipotálamo lateral em pacientes com narcolepsia seria uma auto-agressão gerada (autoagresión generada) por um desbalanço do (desequilibrio del) sistema imunológico. Mudanças em um ou mais dos (Modificaciones en uno o más de los) componentes do complexo (del complejo) formado por TCR, CHC e CD40L poderiam direcionar para o (podrían llevar al) ataque das células produtoras de hipocretina.
Recentemente, foi descrita em pacientes com narcolepsia a presença de anticorpos específicos tribbles homolog 2. Embora (Aunque) estes anticorpos não estejam (no estén) presentes em todos os pacientes com narcolepsia, estes são mais prevalentes na (estos prevalecen en la) fase inicial da doença.³¹ Não temos ainda comprovada relação destes anticorpos com as células hipocretinérgicas, mas indiretamente este achado (hallazgo) sugere uma auto-agressão mediada por anticorpos nesta população de pacientes com narcolepsia.⁷
Apesar de não possuirmos completo entendimento dos (A pesar de que no tenemos el conocimiento integral de los) mecanismos fisiopatológicos da narcolepsia, o sistema imunológico vem se destacando (se destaca) como uma das mais importantes peças (piezas) deste quebra cabeça (rompecabezas).



Tratamento

O tratamento da (El tratamiento de la) narcolepsia pode ser divido em duas (en dos) distintas etapas: o tratamento comportamental (tratamiento conductual) e o tratamento farmacológico.

O tratamento dos pacientes com narcolepsia deve garantir a (debe garantizar la) integração social e familiar. Há uma maior prevalência dos distúrbios do (Hay una prevalencia hacia los cambios de) humor, como depressão e ansiedade em pacientes com narcolepsia quando comparada com a população em geral (en comparación con la de la población en general). Isto leva à sérias (Esto conlleva serias) consequências para os pacientes e seus familiares. Além de um tratamento farmacológico, quando indicado, o suporte e a educação continuada (el apoyo y la educación continua) com informações para o pacientes, seus familiares e pessoas que convivem com estes pacientes são fundamentais (son fundamentales).³²
Horários regulares para as atividades de rotina e uma boa higiene do sono são imprescindíveis (las actividades de rutina y una buena conducta en el sueño son imprescindibles). Os cochilos programados de 20 minutos durante o dia e as atividades físicas regulares facilitam o controle da sonolência diurna. Deve ser evitado o (Se debe evitar el) consumo das bebidas alcoólicas, dos sedativos e das drogas que possam promover o sono (que puedan provocar sueño), como anti-histamínicos por exemplo.³²
Os riscos nos acidentes domésticos (Los riesgos en los accidentes domésticos), no trânsito e no trabalho devem ser sempre destacados e evitados (deben ser siempre alertados y evitados). Um diagnóstico precoce (precoz), ainda durante a (desde la) adolescência, proporciona maior possibilidade de um melhor desempenho social e intelectual destes (de estos) pacientes.³²
O tratamento medicamentoso visa (tiene como objetivo) tratar a sonolência excessiva e os ataques de cataplexia. Os agentes mais utilizados para tratamento farmacológico da sonolência excessive diurnal dos pacientes com narcolepsia são os (son los) estimulantes psicomotores típicos e atípicos do SNC, como a dextro-anfetamina, o metilfenidato, a selegilina, o mazindol e a modafinil. A sonolência excessiva tem sido tratada (ha sido tratada) com estimulantes típicos, como o metilfenidato, desde 1959. Na (En la) década de 90, um estimulante atípico conhecido como modafinil despontou (se destacó) como importante medicamento para o tratamento da narcolepsia. Para o controle da cataplexia e dos fenômenos relacionados ao REM, usamos os antidepressivos conhecidos como noradrenérgicos e serotoninérgicos. Em 1960, Akimoto e colaboradores já usavam a (ya utilizaban la) imipramina e mais tarde a clomipramina para o controle da cataplexia. Outros antidepressivos também podem ser usados eficientemente no controle da cataplexia como o citalopram, a fluoxetina, a duloxetina, a reboxetina, e a venlafaxina.²² Um fármaco que também tem sido usado, com sucesso (con buenos resultados), no controle das crises (de las crisis) de cataplexia é o oxibato de sódio ou ácido hidroxibutírico.³³
Recentemente, autores têm demonstrado melhora (han demostrado mejora) parcial dos sintomas após (con posterioridad al) tratamento com imunoglobulina no início dos (en el inicio de los) sintomas. Outros autores evidenciaram melhora sintomática após o uso (después del uso) de prednisona. Entretanto, estes tratamentos são experimentais (son experimentales) e estão em fase de investigação (y están en fase de investigación).^27,28
É importante ressaltar que o (destacar que el) tratamento da narcolepsia deve ser individualizado e deve seguir as normas recomendadas pelas (por las) sociedades internacionais de sono. O acompanhamento regular (seguimiento regular) destes pacientes garante o satisfatório resultado da opção terapêutica (garantiza el buen resultado de la opción terapéutica), bem como a (así como la) rápida identificação e correção dos efeitos indesejados e danosos (y la corrección de los efectos no deseados y dañinos).



Discusão

A narcolepsia é uma fascinante doença que integra várias áreas do conhecimento científico como a neurologia, a imunologia, a medicina do sono, a psiquiatria e a genética. Mais do que curiosa e interessante (Además de curiosa e interesante), esta é uma doença cujo diagnóstico é ainda muito pouco realizado (cuyo diagnóstico es todavía poco realizado). Milhares de pacientes têm seu diagnóstico retardado em até 20 anos após o (tienen su diagnóstico no especificado hasta 20 años después del) início dos sintomas.
Por mais que se tenha evoluído na descoberta das importantes pistas na (Por más que se haya evolucionado en el descubrimiento de las importantes pistas en la) fisiopatologia da narcolepsia, não temos (no tenemos) marcadores suficientemente sensíveis para identificar a doença. É verdade que em pacientes com narcolepsia e cataplexia já se avançou muito (ya se avanzó mucho). A alta prevalência do alelo HLA-DQB1*0602 e os baixos níveis de hiporetina-1 no líquido cefalorraquiano direcionam para o (inducen al) diagnóstico de narcolepsia com cataplexia. Entretanto, naqueles pacientes narcolépticos sem cataplexia o diagnóstico diferencial se torna muito difícil e muitas vezes impossível (resulta muy difícil y muchas veces imposible). Há uma zona cinzenta neste (Hay una zona gris en este) grupo de patologias que cursam com (que aparecen con) sonolência excessiva diurna. Pacientes com doenças psiquiátricas e o uso de medicações que afetam o sono são exemplos clássicos deste difícil cenário (que afectan el sueño son ejemplos clásicos de este difícil escenario).

Outra perturbadora realidade é (Otra preocupante realidad es) que tratamos os sintomas destes pacientes e não a causa básica da (y no la causa básica de la) doença. A doença se desenvolve na adolescência e ficamos atônicos a observar os sintomas se desenvolverem (y estamos desconcertados al ver la aparición de los síntomas). Nesta vertente (En este camino), trabalhos multicêntricos estão sendo desenvolvidos na (son llevados a cabo en) Europa e buscam caracterizar os resultados do tratamento destes pacientes com imunoglobulina.



Conclusão

Para finalizar, gostaria de alertar os leitores (me gustaría alertar a los lectores acerca de) que os pacientes com narcolepsia estão ao nosso redor (a nuestro alrededor), que sofrem e que são taxados de preguiçosos (que sufren y que son malinterpretados). Estas pessoas possuem prejuízo no (son mal juzgadas en el) campo pessoal, profissional e familiar com comprovado baixo rendimento (bajo rendimiento) durante toda a vida. Embora muitos avanços tenham sido feitos (De todas maneras, se han realizado muchos avances) sobre esta interessante doença, a melhor ferramenta ainda é a informação (la mejor herramienta aún es la información) para os colegas médicos e para a população em geral (la población en general).

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