Criteria on prophylaxis of postoperative venous thromboembolism must be updated and unified

Abstract
One of the principal causes of death in most surgical specialties is venous thromboembolism; it is also the first cause of preventable death. Risk classifications and prophylaxis systems have been designed as an attempt to avoid venous thromboembolism. In 2008, the American College of Chest Physicians published the 8th edition of its Prophylaxis Guidelines, based on multiple studies that stated a significant decrease in mortality.



Nevertheless, these guidelines are not optimally applied and this is observed worldwide, apart from the fact that many patients do not receive the recommended prophylaxis because some items of the guidelines are not clear enough and do not discriminate between the magnitude of the surgery and the risks. Time ranges suggested for prophylaxis are very long, asymptomatic venous thrombosis relation with mortality is not clear, and some authors who perceive risk in a different way have published other prophylaxis treatments. The American College of Chest Physicians should go over the guidelines in order to unify criteria. The College should also include emergent molecules for oral prophylaxis on its recommendations.

Key words
risk, venous thromboembolism, prophylaxis, guidelines, changes

Artículo completo
Introducción

La trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP), conocidos en conjunto como tromboembolismo venoso (TEV), son complicaciones posoperatorias graves y reconocidas. Representan la tercera causa de muerte en el posoperatorio, con diferente impacto en las distintas especialidades quirúrgicas; el TEP posoperatorio es la primera causa de muerte evitable.^1-3 La prevalencia del TEV en el posoperatorio es alta, en estudios realizados entre 1969 y 1982 para cirugía general, urológica y ginecológica se encontró que el riesgo absoluto oscila entre el 10% al 40% de los casos que no reciben profilaxis, y para cirugía ortopédica el porcentaje es aun mayor y va del 40% al 60%. No existen cifras actuales pues por razones éticas ya no se realizan estudios en pacientes sin profilaxis.

El riesgo de TVP después de la cirugía cuando no se realiza profilaxis se ha descrito entre el 3% y el 80%, según el rango comprendido, entre bajo y muy alto riesgo, y casi todos los casos cursan en forma asintomática.^1,4 En 2004, en un trabajo publicado en Chest, el American College of Chest Physicians (ACCP) hace referencia a un estudio que revisó 1 234 autopsias realizadas a personas que murieron durante los 30 días siguientes a un procedimiento quirúrgico, en el que se encontró que la tasa de TEP fue de 32%, y fue considerada como la causa de la muerte en el 29% de esos casos.²
El TEV es causa del 10%-12% de la mortalidad en pacientes hospitalizados y el riesgo es mayor entre aquellos sujetos con más comorbilidades. Los factores de riesgo reconocidos son: historia de TVP o TEP previo, síndrome de hipercoagulabilidad, cirugía de cadera, pelvis o miembros inferiores, presencia de cáncer, edad mayor de 60 años, inmovilidad prolongada en cama (igual o mayor de 4 días), obesidad (índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m²), terapia con estrógenos, embarazo, tabaquismo, insuficiencia venosa en miembros inferiores, infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva reciente, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome nefrótico, sepsis, uso de estimulantes de la eritropoyesis, colocación de catéter en vena central.^1,2,4,6-8 La magnitud de la cirugía tiene una relación directamente proporcional al riesgo.


Clasificación del riesgo

Existen diferentes modelos de estratificación de riesgo. El ACCP publica desde 1986 sus normas de práctica clínica (GPC) para la prevención de TEV posoperatorio. No recomienda la individualización de cada paciente para su manejo pues hace difícil evaluar la influencia de los múltiples factores de riesgo,^1,2 y presenta una clasificación simple en busca de grupos generales de riesgo que faciliten la prescripción de la profilaxis. En un ejemplar de Chest de 2008 se publicó la octava edición de las normas de la ACCP, basadas en la evidencia, luego de revisar 720 artículos.¹ Clasifica tres grupos de riesgo (Tabla 1) según la magnitud de la cirugía. Este modelo es similar a los esquemas europeos (Tabla 2) que conjugan los riesgos de la cirugía con los riesgos del paciente.⁴











Fundamentos de la profilaxis

La búsqueda de pacientes que evolucionen a TVP después de su egreso hospitalario para tratarlos sólo a ellos no tiene alta sensibilidad por métodos clínicos, y por medios paraclínicos no sería una estrategia práctica ni costo-efectiva.^1,2 Por esto, el ACCP no recomienda la búsqueda de casos sino la profilaxis indicada según los grupos de riesgo establecidos. De esta manera, se reduce el riesgo relativo de TEV posoperatorio en un 60%-72%, el de TEP no mortal en un 40%, y el de TEP mortal en un 64%.^1,3
La justificación de la profilaxis según los grupos de riesgo se basa en los siguientes puntos:^1-3
- la mayoría de los pacientes hospitalizados presentan factores de riesgo de TVP;
- la TVP y el TEP desarrollados en el hospital son usualmente silenciosos;
- estudiar y tratar a los pacientes que presentan TEV en quienes no se realizó profilaxis representa riesgos y es costoso;
- la búsqueda de casos por medios clínicos o paraclínicos no es efectiva ni costo-eficiente;
- el TEP puede ser la primera manifestación de la complicación, y puede ser mortal;
- los pacientes de alto riesgo son identificables, pero es imposible predecir quién presentará TEP;
- la prevención de la TVP también previene el TEP;
- el paciente que presenta TEV tendrá riesgos futuros de recurrencia, síndrome posflebítico o hipertensión pulmonar;
- la profilaxis es efectiva en la prevención del TEV, tanto sintomático como asintomático;
- la profilaxis disminuye la aparición de TEP mortal;
- la costo efectividad de la profilaxis está demostrada.

Formas de profilaxis

La prevención se inicia con la educación del paciente advirtiéndole sobre los riesgos. Las normas recomiendan el uso de medidas mecánicas. Las medias de compresión continua hasta el muslo a 15-20 mm Hg de presión durante 18 horas diarias, y los aparatos de compresión neumática intermitente (CI) controlados por un temporizador son los métodos más estudiados. Aunque no existen estudios con alto nivel de evidencia que demuestren su eficacia, porque no se pueden diseñar a doble ciego y porque es difícil estandarizar las fuerzas ejercidas sobre la vasculatura, existe consenso acerca de su utilidad. Morris y colaboradores intentaron realizar un metanálisis para comparar la eficacia de medidas de profilaxis mecánicas, pero sólo encontraron diez artículos al respecto, algunos con limitaciones.⁵ Se ha informado una disminución de la incidencia de TVP del 19% al 7% en el posoperatorio con medidas mecánicas en cirugía general que, además, mejoran los resultados de la profilaxis farmacológica cuando se asocian.^1,2
Las medidas farmacológicas han sido ampliamente estudiadas. El ACCP, en la octava edición de sus GPC, recomienda las dosis sugeridas por los laboratorios farmacéuticos, en la sexta y la séptima edición recomendaba las dosis aquí descritas.
Las alternativas son: heparina convencional o no fraccionada (HC) (recomendación clase I), la cual inhibe los factores IIa y Xa en dosis de 5 000 unidades (U) subcutáneas (SC) cada 12 horas en el grupo de riesgo intermedio, y cada 8 horas en el grupo de alto riesgo. En cirugía general disminuyen la incidencia de TEP mortal en el posoperatorio de 0.71% a 0.21%. Su uso es costo-efectivo, y son mayores los beneficios que los riesgos. Estos comprenden hematoma de la herida quirúrgica en el 4.1%-6.3% de los casos,^1,4 y trombocitopenia inducida por heparina en 2%- 3% de los casos, la cual aparece entre el quinto y el décimo día de tratamiento, secundaria a un fenómeno inmunitario, el cual paradójicamente produce trombosis arterial y venosa.

También se pueden usar heparinas de bajo peso molecular (HBPM) (recomendación con evidencia de clase I). Su utilidad en la prevención es igual a la de HC, pero inducen trombocitopenia en sólo el 0.1% de los casos.^2,3 Su farmacodinamia es más predecible y se une en menor grado a las proteínas plasmáticas que la HC, con una vida media más prolongada y requieren solamente una dosis diaria. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición del factor Xa con poco efecto sobre el factor IIa. La dosis recomendada es igual o menor de 3 600 U por vía SC o su equivalente para casos de riesgo intermedio, y 5 000 U por vía SC cada 24 horas para casos de alto riesgo.

Otra opción es utilizar fondaparinux, un pentasacárido sintético inhibidor del factor Xa (clase I), con el cual se ha encontrado que la eficacia en la prevención es igual a la de las HBPM, con mínimos efectos secundarios.^1,2,4 La dosis es de 2.5 mg por vía SC cada 24 horas, comenzando 6 a 24 horas después de la cirugía.

Se han desarrollado nuevas moléculas útiles en la profilaxis de TEV posoperatorio de uso por vía oral, con eficacia semejante a las heparinas y con mínimos efectos secundarios.^9-12 Un ejemplo son los inhibidores del factor Xa como el rivaroxabán, analizado en cuatro estudios denominados RECORD,¹⁰ que incluyeron 12 500 pacientes programados para cirugía de reemplazo total de cadera (RTC) y reemplazo total de rodilla (RTR) en Norteamérica y la Unión Europea. Este fármaco está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos de Norteamérica, pero no aparece en las últimas normas del ACCP porque fueron publicadas antes de dicha aprobación. La dosis es de 10 mg cada 24 horas. Otro ejemplo son los inhibidores directos de la trombina, que no se unen a las proteínas plasmáticas y cuya acción es muy predecible. El dabigatrán superó la fase III de investigación y ha sido estudiado en más de 8 000 pacientes operados de RTC y RTR en Europa y Norteamérica, con dosis de 150-220 mg cada 24 horas. Fue aprobado para su uso por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en 2009,¹² y tampoco aparece aún en las normas del ACCP.

La warfarina también tiene utilidad en la prevención del TEV posoperatorio y puede usarse en pacientes de alto riesgo (clase IIa), pero tiene más asociación con hemorragia mayor posoperatoria que las heparinas, que llega a ser hasta del 5%, y a diferencia de ellas su uso requiere monitoreo por laboratorio. Puede usarse en dosis de 5 mg por vía oral (VO), se inicia el día anterior a la cirugía o un día después, es necesario ajustar la dosis hasta alcanzar un RIN entre 2 y 3, lo cual se consigue en 3 o 4 días.
Existe controversia acerca de la utilidad de la aspirina para la prevención del TEV; aunque varios estudios muestran reducción del riesgo al compararla con placebo, su efectividad se ha mostrado inferior a la de otros métodos de tromboprofilaxis. Por esta razón, la ACCP no recomienda su uso.^1,2
En la Tabla 3 se muestra la reducción del riesgo de TVP asintomática con diferentes regímenes de profilaxis, según una publicación del ACCP de 1996. Si asumimos que el TEP es consecuencia de la TVP, debemos concluir que la reducción de ésta disminuye la incidencia y la mortalidad por TEP.







El uso de la profilaxis para el TEV en neurocirugía genera una controversia especial debido al temor a la aparición de hematoma intracraneano posoperatorio. Existen estudios que han mostrado que este riesgo es bajo, pero aún falta evidencia suficiente para hacer recomendaciones, y la opción de primera línea actualmente es el uso de las medidas mecánicas.
La profilaxis puede iniciarse antes o después de cirugía.^13-15 Una revisión sistemática demostró que no existía diferencia en el pronóstico en ambas situaciones.¹⁴ En Europa, la tendencia es iniciarla antes, mientras que en los EE.UU. se trata de iniciarla después de la cirugía.⁴
Las recomendaciones del ACCP de 2008, en su octava edición, se resumen en la Tabla 4. En caso de cirugía espinal se recomienda profilaxis con deambulación temprana, pero si existe alto riesgo, abordaje por vía anterior o déficit neurológico se recomienda profilaxis farmacológica o uso óptimo de aparatos de CI. En todos los casos deben implementarse medidas mecánicas. Cuando exista falla en la función renal los fármacos deben evitarse o usarse en dosis menores y, si es posible, medir su concentración plasmática para evitar su acumulación y complicaciones hemorrágicas. Cuando exista alto riesgo de hemorragia, como en los casos de pacientes con coagulopatías, cirrosis, hemostasia quirúrgica difícil, sólo se usarán medidas mecánicas y la tromboprofilaxis farmacológica se iniciará si desaparece el riesgo de hemorragia.







Dificultades para la aplicación de la profilaxis

El TEV es una complicación posoperatoria que tiene una incidencia cuantificada y demostrada en numerosos estudios. Es la tercera causa de mortalidad posoperatoria en general, y en los últimos 30 años se ha acumulado evidencia irrefutable de que la profilaxis reduce significativamente la morbimortalidad asociada con esta complicación. A pesar de ello, el seguimiento de las GPC no es el esperado. Esta situación se presenta en todo el mundo^3,13,16 y se convierte en el punto de mayor discusión en este campo. En un estudio realizado en 1986 con más de 2 000 pacientes, se encontró que de aquellos con factores de riesgo para TEV posoperatorio sólo un tercio recibieron profilaxis.³ El estudio ENDORSE, de Kakkar y colaboradores,¹⁶ analizó 18 461 pacientes llevados a cirugía mayor durante un período de 6 meses entre 2006 y 2007 en 32 países, y encontró que el 92.5% presentaba riesgo de TEV según la clasificación del ACCP, pero aun así el 37.7% no recibió la profilaxis recomendada. Esta baja adhesión a las normas del ACCP se debe a que no son concretas en algunos aspectos, lo cual genera incertidumbre. Estos aspectos son:
- Primero, existe falta de claridad en la diferenciación entre cirugía menor y mayor. Algunos definen como cirugía menor la que dura menos de 45 minutos, y mayor, la que dura más de ese tiempo,^16,17 pero no se encuentran en la literatura más estudios que relacionen la magnitud de diferentes tipos de cirugía con el riesgo de TEV y establecer así un parámetro. El ACCP define como cirugía mayor, de manera subjetiva, la mayoría de las cirugías generales, ginecológicas y urológicas abiertas; esto genera dudas al tomar una decisión acerca de la profilaxis, principalmente en pacientes percibidos como de riesgo intermedio. Las recomendaciones están basadas en múltiples estudios que establecen el riesgo pero de manera global, sin discriminar grupos concretos de cirugía.

- Segundo, la recomendación de continuar la profilaxis hasta la salida del hospital no es concreta, pues este tiempo es variable, y esta situación puede poner en riesgo a los pacientes cuando ya están en su casa. Márgenes tan amplios sugeridos para el tiempo (desde la salida del hospital hasta 28 días, o entre 10 y 35 días) generan inseguridad. Esta variación se supone determinada por el número de factores de riesgo, pero no se describen parámetros concretos.

- Tercero, algunos autores consideran incierta la relación entre TVP asintomática y la aparición de embolismos clínicamente significativos como TEP o síndrome posflebítico. La mayoría de los estudios publicados, que usaron venografía con medio de contraste o ultrasonido, o escanografía para captación de fibrinógeno, buscan de manera sistemática casos de TEV como punto final y no casos clínicos. Existe relación entre los casos asintomáticos y la morbimortalidad, pero no es clara su magnitud y podría sobreestimarse el riesgo.⁴
- Cuarto, existen diferentes percepciones de la magnitud del riesgo, lo cual ha llevado a que algunos autores escriban otras recomendaciones, como la American Academy of Orthopedic Surgeons (AAOS) que luego de revisar 49 publicaciones ha diseñado sus normas,¹⁸ en las cuales establece que existen pocos estudios que asocien la aparición de TVP con TEP. La AAOS cree que la tromboprofilaxis farmacológica está asociada con hemorragia posoperatoria importante en una tasa mayor que la descrita en los estudios publicados, que está subestimada si se la compara con la experiencia real, lo cual puede llevar a daño articular crónico, infección y reintervenciones. Sugiere medidas para prevenir solamente el TEP sintomático. Si existe alto riesgo de TEP sin riesgo de hemorragia posoperatoria recomienda HBPM o fondaparinux por 7 a 12 días, o warfarina durante 2 a 6 semanas en dosis que no produzcan un RIN > 2. Si hay alto riesgo de sangrado, independientemente del riesgo de TEP, la AAOS recomienda 325 mg/día de aspirina durante 6 semanas, o warfarina de la manera descrita.

Otros autores creen que no todos los pacientes programados para un mismo tipo de cirugía están en el mismo riesgo, y prefieren un enfoque individualizado y no por grupos generales como lo hace el ACCP. Investigadores de la Universidad de Michigan realizaron un estudio, publicado en 2010,¹⁷ para validar el método de Caprini, el cual estratifica el riesgo, y da un puntaje a múltiples factores del paciente de manera individualizada.¹⁹
Las discrepancias no se establecen acerca de la existencia del TEV sino de la forma de profilaxis. Hay GPC para ello, pero aunque se han simplificado para facilitar su aplicación, existe incertidumbre acerca de las clases de cirugía que la requieren y su duración. Se postulan diferentes normas, lo que origina conductas diversas, y una de ellas es omitir cualquier tipo de profilaxis. La consecuencia de esta situación es la permanencia del TEV como la primera causa de mortalidad posoperatoria evitable.

La conducta más recomendable es seguir las GPC del ACCP, ya que están basadas en suficiente cantidad y calidad de evidencia que demuestra una reducción significativa de la mortalidad producida por el TEV posoperatorio con la tromboprofilaxis, esto es más eficaz que tratar los casos ya presentados clínicamente. Sin embargo, el ACCP debe corregir los puntos que causan controversia.

- Primero, el riesgo de las cirugías debe estratificarse de forma más concreta según el nivel de la invasión quirúrgica, pues el estado de hipercoagulabilidad posoperatoria está en relación directa con ella. Buchberg y colaboradores publicaron en 2011 una significativa diferencia en el riesgo de TEV posoperatorio en cirugía colorrectal si se realiza abierta o por laparoscopia, incluyendo hemicolectomías y cirugías por neoplasia.²⁰ Los términos mayoría de cirugías abiertas generan incertidumbre y deben discriminarse grupos no sólo por su tiempo de duración.

- Segundo, el margen del tiempo sugerido para la profilaxis debe ser más estrecho y su duración más extendida. Al respecto se han propuesto cambios en los últimos años y ha sido tema de editoriales. La incidencia de TEV es mayor entre los días 17 y 21 del posoperatorio; así, en los pacientes con riesgo intermedio que requieran profilaxis, ésta deberá durar por lo menos ese tiempo. Cada vez con más frecuencia se han publicado estudios que ponen de manifiesto esta situación.^13,15,21-23 El 76% de los casos de TEV posoperatorio se producen cuando el paciente ya está en su casa. Los casos asintomáticos pueden reducirse 2 o 3 veces más si la profilaxis se prolonga hasta 3 semanas. En aquellos de alto riesgo, la posibilidad de presentar TVP/TEP posoperatorio se extiende a más de un mes y la profilaxis debe durar entre 5 y 6 semanas. La TVP sintomática aparece en promedio 17 días después de las cirugías de RTC, y la prevalencia continúa alta hasta 2 meses después. Un estudio realizado por Bergqvist y colaboradores,²² con 233 pacientes programados para cirugía abdominal mayor en los cuales se comparó profilaxis con dalteparina durante 1 o 4 semanas encontró, usando venografía con medio de contraste, que la aparición de TVP fue del 16% y del 6%, respectivamente (p: 0.09), y en esos casos el trombo fue proximal en el 9% de quienes recibieron profilaxis durante 1 semana contra 0% en quienes lo hicieron durante 4 semanas (p: 0.001).

En el Reino Unido Sweetland y colaboradores revisaron una base de datos conocida como el Estudio de un Millón de Mujeres, la cual reunió datos de pacientes entre 1996 y 2001, y luego de aplicar criterios de exclusión tomaron una muestra de 947 454 mujeres con un promedio de 56 años de edad;²¹ de ellas, 239 614 fueron sometidas a cirugía: 149 355 ambulatorias y 90 259 hospitalizadas, y en 5 419 se arribó al diagnóstico de TEV, que causó 270 muertes, 40 veces más que en las pacientes no quirúrgicas. En la primera semana el riesgo relativo (RR) fue de 40.3 (intervalo de confianza [IC] 95%: 30.7-52.8), y aumentó a 110 veces en la tercera semana (RR 112.5, IC 95%: 95.3-132.8), luego decreció, pero continuó alto hasta la semana 12. El RR fue 69.1 (IC 95%: 63.1-75.6) en las primeras 6 semanas posoperatorias, y 19.6 (IC 95%: 16.6-23.1) entre las semanas 7 y 12. En los casos de cirugía ambulatoria el RR fue más bajo que en las hospitalizadas pero aun significativamente incrementado, 9.6 (IC 95%: 8.0-11.5) a las 6 semanas, y 5.5 (IC 95%: 4.3-7.0) entre las semanas 7 y 12 del posoperatorio. Se demuestra así claramente una duración del riesgo más larga de lo hasta ahora supuesto.

Algunos investigadores han estudiado solamente los casos sintomáticos de TEV posoperatorios y en ellos también se ha encontrado una duración extendida del riesgo. El estudio de Mantilla y colaboradores⁸ encontró que el 1.18% de 9 791 pacientes sometidos a artroplastias presentaron TEV sintomático, de ellos, el 37% se produjo en los tres primeros días del posoperatorio, el 37% entre el cuarto y el décimo día, y el 26% entre el undécimo y el trigésimo día.

- Tercero: las normas deben actualizarse incluyendo las nuevas moléculas de uso por vía oral, inhibidores directos de los factores Xa o IIa, como recomendación de primera línea, pues ya han sido aprobadas, su eficacia es igual o superior a la de las heparinas, sus efectos secundarios son mínimos y es más fácil su uso por parte de los pacientes.

La realización de más estudios en todo el mundo permitirá tener un panorama concreto en estos aspectos, para aportar así evidencia que evite argumentar la existencia de una contradicción entre los resultados de los estudios y la experiencia real. Igualmente, se resolverá la discrepancia originada por el hecho de que no se haya expresado cuantitativamente la asociación del carácter sintomático o asintomático de la TVP con el episodio embólico, y por lo tanto la importancia clínica de prevenir los casos de TVP asintomáticos.

El ACCP recomienda que todos los hospitales implementen estrategias para el conocimiento del problema y lleven adelante políticas de prevención;¹ estas medidas sólo han empezado a implementarse en forma efectiva en los países más desarrollados en los últimos años gracias al auge de programas que buscan excelencia en la calidad de atención y en la seguridad del paciente. El Surgical Care Improvement Project (SCIP), proyecto de la Asociación Médica Americana y agencias gubernamentales de los Estados Unidos de Norteamérica, busca como objetivo reducir las complicaciones quirúrgicas en ese país²³ y ha intervenido en procesos para mejorar la prevención del TEV. Se han usado sistemas de alerta computarizados, los cuales, en función de los datos de la historia clínica, emiten al médico un aviso sobre los riesgos de TEV, permitiéndole evaluar la necesidad de la profilaxis.

Servicios gubernamentales como Medicare y Medicaid decidieron negar reembolsos a los hospitales por costos derivados del tratamiento de TVP o TEP si ellos correspondían a diagnóstico primario en los 30 días siguientes a cirugías de RTC o RTR, desde el 1 de octubre de 2009,²³ pues consideran que son eventos evitables y por lo tanto corresponden a error médico. Esto ha generado gran controversia, pues aunque estas complicaciones pueden disminuirse en gran magnitud con la tromboprofilaxis, la protección no alcanza al 100%. Esa situación es consecuencia de la falta de unidad de criterios que lleva a deficiencias en la prescripción de la profilaxis.

Es necesario que los hospitales acojan la recomendación del ACCP y se creen comités para la prevención del TEV posoperatorio, los cuales deberán determinar políticas, vigilancia y auditoría. Se deben implementar estrategias para alertar acerca de la magnitud del riesgo y la necesidad de tromboprofilaxis en el paciente cuando es hospitalizado u operado, mediante sistemas automatizados o manuales, para evitar el olvido o la percepción inadecuada del riesgo.

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