Anticoagulation in Pulmonary Arterial Hypertension

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La hipertensión pulmonar (HP) es una enfermedad caracterizada por un incremento en la resistencia vascular pulmonar a lo largo del flujo de la circulación pulmonar, que genera, de esta manera, un incremento de la presión en la arteria pulmonar (PAP). La HP se encuentra en mayor proporción asociada con enfermedades sistémicas subyacentes, tales como enfermedades del tejido conectivo o enfermedades congénitas, pero también puede observarse en ausencia de causa subyacente. A esta se la denomina “HP idiopática” (HPI), formalmente conocida como “hipertensión pulmonar primaria”.¹

La HPI es una enfermedad de rara aparición pero, en cambio, la HP es más frecuente, tanto en su aparición como en su diagnóstico.

La HP es una enfermedad vascular pulmonar compleja que comienza por una anormal vasoconstricción pulmonar y una deficiente respuesta vasodilatadora. Esto sugiere que en muchos pacientes se observen anormalidades en el sistema vascular pulmonar más allá de un simple incremento en el tono vasomotor. Los estudios han demostrado alteraciones crónicas en la estructura y en la composición de la pared de las arterias pulmonares, a lo cual se denomina comúnmente “remodelamiento”.² Estas modificaciones determinan una alteración compleja en las células musculares lisas, en las células endoteliales y en los fibroblastos, tanto en su fenotipo como en su función. Se observan, además, inflamación en la pared vascular y trombosis, así como cambios ultraestructurales y funcionales en la matriz intercelular. Estos cambios biológicos de la pared vascular representan muchas de las características fisiológicas observadas en los pacientes con HP, incluyendo una disminuida distensibilidad vascular pulmonar y un incremento en la reactividad del pulmón.

Entre las características fisiopatológicas de la HP que están siendo investigadas, el papel exacto de la trombosis crónica en las arterias pulmonares y en la microvasculatura es uno de los más controvertidos.

La HP tiene 3 patrones fisiopatológicos distintos: 1) las lesiones plexiformes caracterizadas por la hipertrofia medial, excéntrica o proliferación de la lámina íntima de tipo concéntrica, fibrosis, degeneración fibrinoide y artritis con trombosis o sin esta;
2) las lesiones trombóticas caracterizadas por la presencia de trombosis en diferentes estados (fresco, organizadas, o en etapa de organización, lesiones recanalizadas), variando los grados de hipertrofia medial, pero sin lesiones plexiformes;
3) la enfermedad venooclusiva caracterizada por proliferación intimal y fibrosis de las venas y vénulas intrapulmonares.

La presentación clínica de los pacientes con patrones histopatológicos diferentes es similar y no presenta características distintivas que puedan permitir hacer el diagnóstico diferencial mediante la clínica.


Evidencias patológicas

La trombosis vascular pulmonar y la artropatía trombótica son hallazgos anatomopatológicos frecuentes de la HP.^3,4

Las lesiones trombóticas son mayormente del tipo no laminar, así como lesiones fibróticas excéntricas intimales, que sugieren una organización crónica de un evento trombótico previo.

Se piensa que puede ser el resultado de una embolia en el sistema pulmonar no diagnosticada, de una fuente distal o secundaria a una trombosis in situ vascular pulmonar.

La HTP no se sospecha con frecuencia, pero debe destacarse que el 3% de las embolias pulmonares se acompañan con HTP, con una mortalidad elevada de hasta el 5%.

Dos estudios de cohorte retrospectivos demuestran que, en los pacientes con HP, la prevalencia de artropatía trombótica aislada ronda entre un 56% y un 57%.^5,6 Posteriormente, se demostró que aquellos en los cuales predomina la arteriopatía trombótica presentan una supervivencia mayor en comparación con otros patrones histológicos de la HTP.

Las lesiones trombóticas también se observan en pacientes con HP asociado con toxinas exógenas (aminorexinas) y en la hipertensión portal. Estos estudios sugieren que la presencia de lesiones trombóticas están relacionadas con la edad y duración de la enfermedad, pero no son específicas a la etiología de la HTP. El papel exacto de la trombosis en las arterias pulmonares y del sistema microvascular es controvertido. Una de las teorías sostiene que la arteriopatía trombótica es un epifenómeno del estado vascular hipertensivo pulmonar y de la disfunción endotelial que se encuentra en la HTP. Independientemente de si la arteriopatía trombótica es causa o consecuencia de la HTP, la arteriopatía trombótica puede alterar la progresión y el pronóstico de la enfermedad.


Anormalidades en la coagulación y la fibrinólisis en la HP

En los individuos sanos, se observa un balance entre la predisposición a la trombosis y la prevención en la formación de los coágulos.

Entre los papeles de la hemostasis, el endotelio tiene una actuación central en la regulación del balance entre la trombosis y el fenómeno antitrombótico.

Este papel crítico del endotelio permite comprender que la disfunción endotelial puede contribuir a la fisiopatología de la HP a través de las modificaciones en el sistema fibrinolítico y de la coagulación.

En un estudio realizado en pacientes con HP,^I7 se encontró que, en el total de los enfermos, se presentaba un aumento significativo en el plasma de los valores del fibrinopéptido A, es decir, un marcador de la producción de fibrina. Más aún, estas concentraciones aumentadas fueron observadas a nivel del aparato pulmonar y sugirieron una síntesis de fibrina específica en el sistema vascular pulmonar más que un estado protrombótico sistémico.

También, se han descripto anormalidades en el metabolismo del fibrinógeno y en los niveles plasmáticos de este. Otras anormalidades en el sistema fibrinolítico han sido observadas en los pacientes con HTPI en comparación con el grupo control, tal como el aumento en los valores de PAI-1. En uno de estos estudios,⁸ se presentó un aumento en los niveles de PAI-1 asociado con un valor disminuido de trombomodulina y un tiempo prolongado de lisis de euglobulina, un marcador in vitro de la actividad fibrinolítica global. Finalmente, la actividad fibrinolítica disminuida se correlaciona con una media de la PAP mayor.

Asimismo, en un 10% de los pacientes con HTPI se encontraron anticuerpos frente a la fibrina que se une al t-PA, y esto sugiere otro posible mecanismo que justifique un estado fibrinolítico alterado.⁹


El rol del endotelio

Las células endoteliales regulan el balance del estado trombótico-antitrombótico y participan activamente en el proceso de la coagulación activando el factor X, facilitando de esta manera la formación de la trombina, activando el complejo de las protrombinasas y activando la vía extrínseca de la coagulación a través de la liberación del factor tisular. Además, las células endoteliales producen y liberan el factor von Willebrand (FvW).

El FvW se advierte transformado en los pacientes con HTP, tanto en su actividad como en sus niveles. Los trastornos del FvW que se observan en este grupo de pacientes son, probablemente, un marcador de injuria o disfunción endotelial más que un defecto plaquetario. También, se observa un aumento en la degradación proteolítica de dicho factor.

Las células endoteliales no solo facilitan el proceso trombótico, sino que también inhiben la trombosis y promueven la fibrinólisis. La producción y liberación del óxido nítrico (ON) y de la prostaciclina, mediada por las células endoteliales, son un mecanismo importante en la prevención de la trombosis intravascular. Asimismo, la expresión de la trombomodulina, un receptor de alta afinidad de la trombina, sobre la superficie de las células endoteliales previene el clivaje del fibrinógeno a fibrina. Las células endoteliales son una fuente del activador de plasminógeno tisular, un protagonista de la activación del plasminógeno en la cascada de la fibrinólisis. Igualmente, las células endoteliales sintetizan y liberan el inhibidor del activador de plasminógeno 1, un inhibidor de la tpA, y demuestran el papel del endotelio en regular el balance del estado protrombótico y antitrombótico.



Anormalidades de la función plaquetaria

En la HTPI, hay un balance alterado entre mediadores vasoactivos, tales como el tromboxano A2 (TxA2), y un nivel disminuido de ON y de prostaciclinas.^10,11,12

En un estudio realizado en pacientes con HTP moderada a grave, se demostró que las plaquetas circulantes se agregan, a través de la observación con microscopio electrónico, en 7 de los 12 pacientes frente a 1 de los 6 controles.¹³

Uno de los mecanismos plaquetarios involucrados es la producción incrementada de serotonina, cuya función conocida es la de ser una sustancia vasoactiva, además de presentar una acción significativa en la proliferación celular.^14,15

En los pacientes con HTPI, se observa, tanto en plasma como a nivel pulmonar, una concentración anormal de serotonina, incluso luego del trasplante cardiopulmonar. Esto sugiere que en la HTPI el defecto primario sucede en las plaquetas, tal como lo observado por el incremento en la síntesis y liberación de serotonina más que debido a una anormalidad secundaria en el sistema vascular pulmonar.


Estudios clínicos de la anticoagulación en los pacientes con HTPI

Varios estudios clínicos sostienen la hipótesis de que la trombosis vascular pulmonar en curso contribuye a la patogénesis en la progresión de la HTPI.

El primer estudio fue retrospectivo, en 120 pacientes en la Clínica Mayo, en el cual el 57% de los pacientes presentaban trombosis vascular pulmonar organizada en la autopsia.¹⁶ La supervivencia fue baja, con solo el 21% de supervivencia a los 5 años, y uno de los factores pronósticos positivos para esta fue el uso de tratamiento anticoagulante (p = 0.01).

En un estudio retrospectivo,¹⁷ en 84 pacientes con diagnóstico reciente de HTP, el 86% fue tratado con warfarina. Esta cohorte incluyó a 17% de pacientes con HTP, 5% con HTP asociada con anorexígenos y el restante a HTPI.

El análisis multivariado de la supervivencia libre de trasplante indicó que el uso de la warfarina fue el único factor protector significativo (intervalo de confianza de 95%, p= 0.05).

El uso a largo plazo del tratamiento anticoagulante ha sido también evaluado en un estudio prospectivo, aunque no aleatorizado, en el cual el tratamiento anticoagulante fue implementado en 35, de los 64, pacientes con HTPI. La supervivencia fue mayor en los pacientes con tratamiento anticoagulante (p = 0.025), y esta fue del 91%, 62% y 47% al 1, 3 y 5 años, respectivamente, con tratamiento anticoagulante, frente a 52%, 31% y 31% sin este.^18,19

A pesar de los pequeños estudios controlados, 1 prospectivo y 2 retrospectivos en pacientes con HTPI, los beneficios aparentes en la supervivencia permitieron ampliar las recomendaciones y el uso clínico de la anticoagulación en este grupo de pacientes.^20-23 Más aún, las normativas prácticas del American College of Chest Physicians recomiendan que los pacientes con HTPI deberían recibir anticoagulación con warfarina, manteniendo un RIN de 1.5 a 2.5.

Varios estudios sugieren que cuatro componentes son los importantes en la arteriopatía trombótica de la HTP: 1) parámetros hematológicos anormales; 2) un estado protrombótico; 3) arteriopatía trombótica; 4) HTP. Es decir que las anormalidades en los parámetros hematológicos desarrollarían la arteriopatía trombótica y culminarían con la HTP.²⁴

Sin embargo, algunos datos no avalarían esta hipótesis, y plantearían que las anormalidades en los factores de la coagulación, en los factores antitrombóticos y en el sistema fibrinolítico contribuirían al estado protrombótico de los pacientes con HTPI.

No obstante, otras pruebas no sostienen esta relación, como en el caso de las trombofilias, el cual requerirá mayor investigación al respecto.

Los indicios actuales señalan que la trombosis vascular crónica se encuentra tanto en la HTP como en la HTPI. Estos datos se basan en estudios de casos y controles, y transversales, pero sin poder concluir si la arteriopatía trombótica es causa o consecuencia de la HTP y de la HTPI.^25,26

Ya sea o no que la arteriopatía trombótica es causa o consecuencia de la HTP, puede alterar la progresión y el pronóstico de la HTP y de la HTPI.
La interrupción de la trombosis en curso con el tratamiento anticoagulante eficaz tiende a predecir un mejor pronóstico, especialmente para los pacientes con esta enfermedad y que no responden al tratamiento con vasodilatadores. Las recomendaciones del American College del Chest Physician sostienen que el tratamiento anticoagulante es de evidencia B, e indican, por lo tanto, un beneficio del tratamiento anticoagulante en la HTPI.²⁷

Sin embargo, debido a las limitaciones metodológicas de estos estudios, la magnitud del efecto de este tratamiento aún queda sin establecerse.


Conclusiones

Las recomendaciones generalizadas de implementar el tratamiento anticoagulante siguen siendo controvertidas. Por ejemplo, en la esclerodermia asociada con HTP, por los efectos adversos que la anticoagulación puede producir, como la hemorragia digestiva por las telangiectasias luminales, que se presentan en esta enfermedad.^28,29

Aunque se ha discutido el uso generalizado de la anticoagulación en la HTP, el conocido mecanismo fisiopatológico de esta, tanto en animales como en humanos, brinda un uso racional del tratamiento anticoagulante, con el objetivo de prevenir la progresión de la enfermedad, aliviar los síntomas y mejorar el pronóstico.

El tratamiento eficaz con warfarina en la supervivencia de los pacientes con HTPI sugiere una interrupción en la trombosis en curso, asociado con un mejor pronóstico, especialmente en los pacientes que no responden al tratamiento vasodilatador.^30,31

Sin embargo, los datos hasta el momento disponibles parecen no ser suficientes para realizar un metanálisis.

Como se mencionó previamente, el tratamiento anticoagulante tiene potenciales riesgos: la hemorragia digestiva y la intracraneana. El riesgo de sangrado se incrementa en los pacientes de edad avanzada, enfermedad renal o enfermedad cardíaca o hepática concomitante, y diabetes.^32-34

Muchos fármacos se vincularon para potenciar la acción de la warfarina, incluyendo antibióticos, como los azoles, los macrólidos, las quinolonas, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y la amiodarona.^35-40

El bosentán puede disminuir las propiedades anticoagulantes de la warfarina, y el sitaxsentán aumenta los valores de RIN y del tiempo de protrombina en los pacientes con warfarina, necesitándose menor dosis de esta. En los pacientes que utilizan simultáneamente epoprosterenol, puede observarse hemorragia alveolar.^41,42,43 Los agentes de mayor relevancia son aquellos que presentan habitualmente un riesgo incrementado de sangrado, que aumenta aun más con el tratamiento anticoagulante, y en el que no puede utilizarse el RIN como predictor de dicho efecto adverso. Estos son los antiplaquetarios y los antiinflamatorios, tanto los no esteroides como los selectivos de la inhibición de la ciclooxigenasa 2; por ende, el uso combinado de estas últimas sustancias con la anticoagulación deberán ser monitoreados estrictamente.

Para poder determinar de manera definitiva que el tratamiento anticoagulante es beneficioso, por encima de los riesgos potenciales que puede generar, se necesitará esperar los resultados de un estudio aleatorizado y controlado.

Basándonos en las últimas normativas del Chest, los pacientes con HTPI deberían recibir anticoagulación, y este es un nivel de evidencia beneficioso, intermedio, con un grado de recomendación B. De esta manera, recomiendan el uso de la anticoagulación, por un período indefinido, alcanzando un RIN de 2 a 3, o limitada en aquellos casos que se sometan a trombectomía, con un grado o nivel de recomendación C.

En los pacientes con HTP, con otra enfermedad subyacente, tal como esclerodermia, o enfermedad congénita cardíaca, la anticoagulación deberá ser discutida. Nivel de evidencia: opinión de especialistas, beneficiosa, pequeña/débil, grado de recomendación E/C.

En los niños con HTP, con insuficiencia cardíaca derecha o con un estado hipercoagulable, la administración de warfarina tiene un nivel de evidencia de opinión de especialistas, recomendación E/B. Sin insuficiencia cardíaca o estado hipercoagulable, para niños de 5 años, se recomienda un nivel de RIN bajo. Nivel de evidencia: opinión de especialistas, beneficio pequeño, nivel de recomendación E/C.


Sobre la base de los estudios hasta la fecha de publicación, se demuestra que la anticoagulación mejora la supervivencia en los pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, en la hipertensión pulmonar idiopática o familiar, pero es menos clara la indicación para las otras formas de hipertensión pulmonar. La mayoría de los especialistas concuerdan en que deberá implementarse el tratamiento anticoagulante en todos los pacientes con HTP, excepto en aquellos con contraindicaciones para este, debido a la prevención de las oclusiones trombóticas en los vasos pulmonares periféricos.⁴⁴

La HTP no se sospecha con frecuencia, pero debe destacarse que el 3% de las embolias pulmonares se acompañan con HTP, con una mortalidad elevada de hasta el 5 %.

En cuanto a la supervivencia de la HTP, lamentablemente no hay estudios clínicos controlados a largo plazo. Los estudios observacionales con bosentán y treprostinil han demostrado una mejoría en la supervivencia en la HTP.

Los bloqueantes cálcicos pueden influir en la supervivencia en una proporción pequeña de pacientes con HTPI, en los cuales se haya demostrado una respuesta vasodilatadora significativa.^45,46

El tratamiento anticoagulante también se relacionó con una mejoría en la supervivencia en los pacientes con HTPI, así como en la HTP, asociado con sustancias anorexígenas en estudios no controlados.⁴⁷

Faltan estudios con mayor número de pacientes incluidos, prospectivos, aleatorizados y con estos puntos específicos por evaluar.

En la HTP tromboembólica, también está recomendada la anticoagulación en los pacientes en los que no se haya contraindicado.

Sobre la base de un consenso de expertos, el tratamiento inicial ante el diagnóstico de HTP en niños, en ausencia de contraindicación, es la anticoagulación con digitálicos y diuréticos, y puede utilizarse oxígeno si fuera necesario.⁴⁸

El pronóstico de los pacientes con HTP variará según la etiología.

El uso racional de los anticoagulantes es para disminuir las recidivas trombóticas con el claro objetivo de evitar la reducción del lecho vascular remanente por un nuevo episodio tromboembólico.

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