Antiplatelet therapy in coronary artery disease. Proposed algorithms for pharmacological management

Abstract
The use of platelet aggregation inhibitors is very important in coronary artery disease, yet they play a critical roll in acute coronary syndromes . To the well-known benefit of aspirin, clopidogrel was added in the last few years. Recently, prasugrel appears as a therapeutic option, competing with classic tienopiridines, mainly clopidogrel . As both drugs have different pharmacokinetics, it is important to establish handling algorithms to use of these drugs. These algorithms are described in this article.

Key words
acute coronary syndrome, aspirin, clopidogrel, prasugrel, antiplatelet therapy

Artículo completo
Introducción

El abordaje de los síndromes coronarios agudos (SCA) es uno de los mayores desafíos de la cardiología y aun de la medicina interna. Grandes progresos se han hecho en los últimos años en el conocimiento y en el tratamiento de estos trastornos.

Actualmente se clasifican en: SCA con elevación persistente del segmento ST (SCACEST), que reemplaza a la clásica denominación de infarto agudo de miocardio (IAM) tipo Q, una definición que viene de la anatomía patológica pero con poco mensaje clínico en la era de la intervención temprana; y SCA sin elevación persistente del segmento ST (SCASEST), que engloba la angina inestable y el IAM no Q.¹

En ambas situaciones el mecanismo fisiopatológico es coincidente: la rotura de una placa vulnerable con trombosis sobreagregada. Si la trombosis es oclusiva total, habitualmente se presenta un SCACEST; si es parcial, un SCASEST.

Esta definición se basa en el abordaje distinto de ambos síndromes: en los SCACEST, tratamiento de reperfusión inmediato, ya sea con fibrinolíticos intravenosos o coronariografía de urgencia y angioplastia directa con stent; en los SCASEST en cambio, no se utilizan fibrinolíticos ni angioplastia directa, salvo casos especiales.

El tratamiento antiagregante plaquetario tiene gran importancia para el abordaje de los SCA. Ya sea para la angina inestable, el infarto tratado con fibrinolíticos y, más recientemente, la angioplastia directa con stent, el uso de antiagregantes, o mejor dicho, su combinación, tiene gran importancia en la evolución. Sin embargo, la aparición de nuevos antiagregantes con distinta farmacocinética hace necesario protocolizar su uso, de acuerdo con el tipo de SCA y el tratamiento elegido. Este es el objetivo de esta propuesta, en la cual, de acuerdo con la información de estudios controlados, se busca elegir el mejor esquema antiagregante para cada situación clínica.


Las diferencias entre los antiagregantes

La aspirina debe utilizarse en todos los pacientes sin contraindicaciones absolutas. La dosis debe ser baja, de 100 a 160 mg diarios, sobre todo cuando se usa combinada con un segundo antiagregante, a fin de minimizar el riesgo de hemorragia. La aspirina bloquea una de las vías de la agregación plaquetaria, la de la ciclooxigenasa, pero la agregación sigue siendo posible por otras vías.

Una de ellas, es la vía del ADP, modulada por el receptor P2Y12. Este receptor es bloqueado por las tienopiridinas, la ticlopidina, el clopidogrel y el prasugrel, además de por el ticagrelor, aún no disponible para su uso.

El clopidogrel, ampliamente usado junto con la aspirina para evitar la trombosis del stent coronario, demostró su utilidad en los SCA, tratados o no con angioplastia, en el estudio CURE.² En ese trabajo se comprobó el beneficio del agregado del clopidogrel a la aspirina en un gran número de pacientes, al reducir los eventos isquémicos, con algún exceso de hemorragias. No hubo reducción de la mortalidad pero sí del infarto. En los raros casos de necesidad de cirugía coronaria (uno de cada diez) se recomienda esperar 5 días para la depuración del clopidogrel, dado que la inhibición es irreversible y es necesario que se repongan las plaquetas para evitar una mayor hemorragia quirúrgica.

El clopidogrel presenta una serie de problemas: a la irreversibilidad ya señalada se une la resistencia al fármaco que, asociada con la resistencia a la aspirina, parece responsable de al menos algunos de los eventos trombóticos que se observan con la combinación.

El prasugrel, de más reciente aparición, parece tener varias ventajas sobre el clopidogrel. Si bien comparte su metabolismo, tiene un comienzo de acción más rápido (30 minutos frente a 6 horas del clopidogrel) y una mayor y más consistente inhibición de la agregación plaquetaria. Fue ensayado con éxito frente al clopidogrel en el estudio TRITON, en el que logró una reducción de los eventos isquémicos, con leve aumento de las hemorragias, de manera similar a lo que había ocurrido en el estudio CURE con el clopidogrel frente a la aspirina.³ En un análisis post hoc se detectaron ciertos subgrupos de mayor riesgo hemorrágico, como los ancianos, las personas de bajo peso o con antecedentes cerebrovasculares, que hoy se consideran contraindicaciones para el prasugrel.

Estas diferencias permiten el uso de prasugrel en la sala de cateterismo, previo a la colocación del stent, cuando ya se conoce la anatomía coronaria. El clopidogrel, en cambio, debe administrarse tempranamente, sin conocer la anatomía coronaria. De esa manera se evita dar tienopiridinas en pacientes que requieran cirugía, que complican el acto operatorio al favorecer la hemorragia.⁴ Además, el prasugrel parece preferible al clopidogrel cuando hay resistencia al último, cosa que se puede presumir en algunos casos, pero que todavía es difícil de demostrar en la práctica clínica.

Es importante destacar que hay poca experiencia en el cruzamiento de los tratamientos. Es más, hay pruebas de que esto podría ser riesgoso. Por lo tanto, hasta que haya más datos, se recomienda continuar el tratamiento con clopidogrel o prasugrel en la mayoría de los pacientes en quienes se inicia uno de ellos.


Protocolo de uso de antiagregantes

Dadas las diferencias farmacocinéticas antes nombradas y la costumbre de usar clopidogrel, la introducción del prasugrel crea el problema de adecuar los tratamientos a las características de los fármacos disponibles. En nuestro centro tuvimos la necesidad de diseñar un protocolo propio para evitar confusiones; el propósito de esta comunicación es compartirlo con la comunidad médica, a fin de lograr un mejor aprovechamiento de los diferentes fármacos disponibles. Se debe aclarar que estos algoritmos son aplicables sólo a centros de alta complejidad cardiovascular, con capacidad de realizar cateterismos e intervenciones de urgencia. Probablemente la aparición del ticagrelor, de menor biometabolismo y vida media más corta, ensayado con éxito frente al clopidogrel en el estudio PLATO, haga revisar nuevamente esta propuesta.⁵ El ticagrelor no fue comparado aún con el prasugrel.


Protocolo de uso de antiagregantes en SCACEST

En el esquema de la Figura 1 se observan en color amarillo nuestras indicaciones para clopidogrel, en rosa las de prasugrel y en celeste cuando no se indican tienopiridinas. Todos los pacientes con SCA deben recibir una carga de aspirina de 300 mg (no de acción prolongada) y 100 mg diarios de mantenimiento de por vida. Los pacientes con indicación de fibrinolíticos, de tratamiento médico o con contraindicaciones para prasugrel deben recibir además clopidogrel a la brevedad, con una carga única de 300 mg y mantenimiento con 75 mg diarios, preferentemente por 1 año. Puede utilizarse también doble dosis (600 mg de carga y 150 mg 1 semana, continuando el mantenimiento con 75 mg).

Los pacientes en quienes se efectúa cateterismo de urgencia y tienen necesidad de ser intervenidos quirúrgicamente no deben recibir tienopiridinas. Aquellos (la mayoría) con indicación de angioplastia directa y sin contraindicaciones deben recibir prasugrel, en una dosis de carga de 60 mg y una de mantenimiento de 10 mg diarios por 1 año. Debe destacarse que el clopidogrel se administra en general fuera de la sala de cateterismo (sin conocer la anatomía coronaria) y el prasugrel, también en general, en la sala de cateterismo, luego de la coronariografía diagnóstica y previo al inicio de la angioplastia (con anatomía coronaria conocida).


Protocolo de uso de antiagregantes en el SCASEST

Es similar al anterior pero con algunas diferencias (Figura 2). En caso de elegirse el tratamiento médico (sin coronariografía), la opción de agregar clopidogrel a la aspirina depende del riesgo hemorrágico del paciente. Si es bajo, es mejor agregar clopidogrel. Si se planea una coronariografía más allá de las 24 horas o hay contraindicaciones para prasugrel, es preferible indicar clopidogrel. Si se planea una coronariografía temprana dentro de las 24 horas, cada vez más en boga, es preferible no dar clopidogrel y usar prasugrel en caso de angioplastia, ya que la probabilidad de cirugía es mayor.


Conclusiones

Ante la aparición de nuevos antiagregantes plaquetarios para el uso en SCA, se hace necesario el uso de protocolos específicos, tratando de aprovechar mejor las ventajas de cada uno. El clopidogrel continúa vigente pero compite hoy con el prasugrel, más potente y de comienzo de acción más rápido. Si se evitan las contraindicaciones y se lo emplea exclusivamente ante la necesidad del implante de un stent coronario, el prasugrel presenta alguna ventaja sobre el clopidogrel como terapia adyuvante en los cuadros coronarios agudos.

Bibliografía del artículo


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2. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 345(7):494-502, 2001.
3. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 357:2001-15, 2007.
4. Kapetanakis EI, Medlam DA, Boyce SW, Haile E, Hill PC, Dullum MK, Bafi AS, Petro KR, Corso PJ. Clopidogrel administration prior to coronary artery bypass grafting surgery: the cardiologist's panacea or the surgeon's headache? Eur Heart J 26:576-83, 2005.
5. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J,Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA, Freij A, Thorsén M; PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 361(11):1045-57, 2009.