Autor: Anna Remkova Columnista Experta de SIIC Institución: Slovak Medical University in Bratislava Artículos publicados por Anna Remkova

Conclusión breve
Las anomalías de la hemostasia desempeñarían un papel en las complicaciones trombóticas de la hipertensión. Estas alteraciones pueden inducirse por la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). El potencial efecto antitrombótico de los inhibidores del SRAA podría contribuir a la preservación de la función cardiovascular.

Resumen

La hipertensión arterial se asocia con un incremento en el riesgo de eventos trombóticos oclusivos, como consecuencia de un estado protrombótico presente en los pacientes hipertensos. Una serie de anomalías de la hemostasia parecen desempeñar un papel en las complicaciones trombóticas de la hipertensión. Sistemáticamente se ha informado acerca de disfunción endotelial, incremento de la activación plaquetaria, aumento de la actividad del sistema de la coagulación y reducción de la función del sistema fibrinolítico en los pacientes hipertensos. Estas alteraciones pueden inducirse por la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y contribuir a un mayor riesgo y gravedad del daño de los órganos blanco. El tratamiento antihipertensivo con antagonistas del SRAA podría revertir estas alteraciones protrombóticas. Dado que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II) tienen dos mecanismos diferentes de interrupción del SRAA, cada terapia podría tener repercusiones distintas sobre el estado protrombótico de los pacientes hipertensos. En algunos estudios se demostró un efecto beneficioso sobre el estado protrombótico de los IECA en particular y también de algunos ARA-II de forma parcial. El potencial efecto antitrombótico de los inhibidores del SRAA podría contribuir a la preservación de la función cardiovascular. Los datos disponibles pueden ofrecer una explicación adicional de la eficacia de los inhibidores del SRAA en la prevención de los eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica.

Palabras clave
hipertensión, endotelio, hemostasia, renina, angiotensina

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Cardiología, Hematología, 
Relacionadas: Bioquímica, Cuidados Intensivos, Diagnóstico por Laboratorio, Educación Médica, Geriatría, Medicina Interna, Nefrología y Medio Interno, 

Enviar correspondencia a:
Anna Remkova, Slovak Medical University Department of Internal Medicine, 833 03, Bratislava, Eslovaquia

Patrocinio y reconocimiento
El trabajo fue financiado por una beca del Ministerio de Educación de Eslovaquia (VEGA grant No 1/0084/10).

The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and prothrombotic state in arterial hypertension: impact of the therapy by RAAS inhibiting agents

Abstract
Arterial hypertension is associated with increased risk of occlusive thrombotic events, reflecting a prothrombotic state that is present in hypertensive patients. A number of haemostatic abnormalities appear to play a role in the thrombotic complications of hypertension. Endothelial dysfunction, increased platelet activation, increased activity of the coagulation system, and the decreased function of the fibrinolytic system has been consistently reported in hypertensive patients. These abnormalities can be induced by the activated renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), and may contribute to the increased risk and severity of target organ damage. Antihypertensive treatment by RAAS inhibiting agents could result in a reversal of prothrombotic abnormalities. Since angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin II receptor blockers (ARBs) have two distinct mechanisms of RAAS interruption, each therapy might have different impact on the prothrombotic state in hypertensive patients. Some studies demonstrate a beneficial effect, mainly of ACE inhibitors and also partly of some ARBs on the prothrombotic state. The potentially antithrombotic effect of the RAAS inhibiting agents may in turn support the preservation of cardiovascular function. Available data may offer an additional explanation for the efficacy of the RAAS inhibiting agents in the prevention of cardiovascular events in patients with atherosclerotic vascular disease.

Key words
hypertension, endothelium, haemostasis, renin, angiotensin

Artículo completo
El estado protrombótico en la hipertensión
La hipertensión arterial se asocia con un mayor riesgo de eventos trombóticos oclusivos como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, como consecuencia de un estado protrombótico de los pacientes hipertensos. Una serie de anomalías de la hemostasia parecen desempeñar un papel en las complicaciones trombóticas de la hipertensión. La hipertensión cumple con los prerrequisitos de la tríada de Virchow para la trombogénesis, provocando modificaciones en las plaquetas, el endotelio y las vías de la coagulación y la fibrinólisis, las cuales promueven la inducción y el mantenimiento de un estado protrombótico y de hipercoagulabilidad. Estos cambios pueden explicar la observación de que, a pesar de la exposición de los vasos sanguíneos a altas presiones, las complicaciones frecuentes de la hipertensión son, paradójicamente, trombóticas y no hemorrágicas, en la denominada “paradoja trombótica de la hipertensión”.^1-3 Este estado protrombótico puede contribuir también al incremento del riesgo y gravedad del daño de órgano blanco.^3-8 Por otra parte, los marcadores de un estado protrombótico podrían predecir los eventos cardiovasculares subsecuentes y el pronóstico de los pacientes hipertensos.^9,10
Se efectuaron muchos estudios para evaluar la función del sistema de hemostasia en los pacientes con hipertensión. El aumento de la activación plaquetaria y la actividad del sistema de la coagulación y la reducción de la función del sistema fibrinolítico se informaron sistemáticamente en estos enfermos. Entre estos factores, la mayor actividad de las plaquetas contribuye significativamente a la fisiopatología de la trombosis arterial y de la enfermedad aterotrombótica.¹¹ Más recientemente se ha dirigido la atención a la inflamación y la disfunción endotelial, especialmente debido a que la inflamación puede inducir disfunción endotelial, la cual ha sido estrechamente relacionada con la trombogénesis y la aterogénesis.³ En realidad, un amplio intervalo de complicaciones vasculares en los pacientes hipertensos puede explicarse por la extensa interconexión entre la inflamación y la hemostasia, ya que la coagulación desencadena reacciones inflamatorias y la inflamación provoca la activación de sistema de la coagulación.¹²

Marcadores de estado protrombótico en la hipertensión
Los marcadores de laboratorio de la función endotelial y plaquetaria, así como los marcadores de hipercoagulabilidad e hipofibrinólisis, se utilizan para documentar el estado protrombótico en la hipertensión. Por ejemplo, el factor de Von Willebrand (VWF) plasmático y la trombomodulina (TM) son indicadores de disfunción endotelial, lesión del endotelio, o ambos. La tromboglobulina beta (BTG), el factor plaquetario tipo 4 (PF4), la selectina P soluble (SEL-P) y la glucoproteína V soluble (GPVS) se señalan como marcadores de la activación de las plaquetas in vivo. El fibrinógeno es un importante factor de riesgo para los cambios vasculares. El receptor soluble de la proteína C endotelial (SEPCR) es un nuevo marcador de hipercoagulabilidad. El inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y el activador tisular del plasminógeno (tPA) se utilizan principalmente como indicadores de la actividad fibrinolítica, pero en parte constituyen también marcadores de función endotelial. El incremento de los niveles de VWF, TM, BTG, SEL-P, GPVS, la agregación plaquetaria, los antígenos PAI-1 y tPA, SPECR y fibrinógeno se demostró en pacientes no tratados desde las etapas iniciales de la hipertensión esencial leve a moderada.^13,14

Marcadores endoteliales
La mayor parte del VWF circulante deriva del endotelio, como indicador de un estado de disfunción, lesión o activación endotelial.¹⁵ También despierta interés como factor predictivo de enfermedad cardiovascular.^6,16-18 La TM es otro marcador, sólo liberado al plasma por la lesión de células endoteliales durante la aparición de complicaciones vasculares, que probablemente requiere un cierto nivel de lesión endotelial para el incremento de sus concentraciones plasmáticas.^13,19,20

Marcadores plaquetarios
El incremento de la agregación plaquetaria, pero especialmente el nivel de los agregados circulantes de plaquetas, representa uno de los marcadores más relevantes de la activación plaquetaria en la hipertensión.^11,19 La BTG plasmática y la PF4 son proteínas plaquetarias específicas, liberadas de los gránulos alfa durante la activación de las plaquetas in vivo. La selectina P, una molécula de adhesión, es un componente de la membrana de los gránulos alfa y densos de las plaquetas, así como de los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales. La mayor parte de la SEL-P plasmática es de origen plaquetario.²¹ Se incrementa en una gran variedad de enfermedades cardiovasculares, incluida la hipertensión, y es un factor predictivo de eventos cardiovasculares.^{5,6,10,16,21-24} La GPVS aumenta especialmente en sujetos con enfermedades aterotrombóticas.^25,26 Los pacientes con hipertensión tienen mayor volumen y masa plaquetarios y menor cantidad de gránulos en las plaquetas.⁵ Presentan cambios en la fisiología plaquetaria, reflejados en niveles más elevados de selectina P en las plaquetas.⁵ Los mecanismos putativos que contribuyen a la activación plaquetaria en la hipertensión incluyen la disfunción endotelial, la hiperactividad neurohumoral (sistemas simpático y renina-angiotensina), menor biosíntesis de óxido nítrico plaquetario y desgranulación de las plaquetas atribuida a incremento de su ruptura.¹¹

Marcadores de hipercoagulabilidad
Los altos niveles plasmáticos de fibrinógeno descritos en pacientes hipertensos coinciden con el estado de hipercoagulabilidad en la hipertensión,^6,14,27 con niveles más elevados en los pacientes sin descenso nocturno de la presión arterial.¹⁶ El fibrinógeno plasmático y el VWF son determinantes importantes de la viscosidad sanguínea. El incremento de estas moléculas descrito en personas hipertensas contribuye a las alteraciones reológicas. Representan factores predictivos independientes de enfermedad cardiovascular. El fibrinógeno plasmático se relaciona con la presencia y la gravedad del daño de órganos blanco en pacientes con hipertensión y puede contribuir a la aparición de enfermedad aterosclerótica.⁷
Recientemente se obtuvieron los primeros datos acerca del aporte de la hipertensión en el incremento de los niveles de SEPCR. La proteína C endotelial es una glucoproteína de transmembrana, que se expresa fundamentalmente en el endotelio de los grandes vasos. En estudios previos se confirmó una función del SEPCR en la regulación de la coagulación en los seres humanos.²⁸ La liberación de SEPCR se induce por la inflamación, la generación de trombina, o ambas. El incremento de los niveles de SEPCR puede resultar protrombótico.²⁸ En sujetos sin enfermedad inflamatoria ostensible, los niveles plasmáticos de SEPCR pueden constituir un potencial marcador de estado protrombótico.¹⁴

Marcadores de hipofibrinólisis
La actividad fibrinolítica se determina por el equilibrio entre los niveles de tPA y PAI-1, los cuales se sintetizan en el endotelio vascular.²⁹ Sin embargo, el PAI-1 se produce principalmente en el tejido adiposo y la obesidad es un factor determinante de sus concentraciones plasmáticas. El incremento del PAI-1 es un parámetro central en el síndrome metabólico.³⁰ El aumento del PAI-1 y del tPA se asocia de forma independiente con la hipertensión.³¹ Las altas concentraciones de antígeno tPA representan una disfunción del sistema fibrinolítico, porque la mayor parte de los niveles medidos de esta sustancia forman un complejo con el PAI-1 y se encuentran inactivos. Las alteraciones de la fibrinólisis pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis de la enfermedad vascular.³¹ El mecanismo por el cual el incremento de la presión natural puede originar alteraciones en la fibrinólisis podría relacionarse con la disfunción endotelial. Se reconoce que la angiotensina II (por medio del receptor AT₁) estimula la expresión de PAI-1, con un incremento de la liberación de esta sustancia desde las células endoteliales.^32-34 Se demostró que también la angiotensina IV, como metabolito de la angiotensina II, puede estimular la expresión de PAI-1 en las células endoteliales.³⁵

Otros marcadores
El aumento de los niveles plasmáticos de homocisteína (HCIS) constituye un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular y un determinante de rigidez arterial en la hipertensión.³⁶ Esta elevación induce lesión oxidativa de las células endoteliales, reduce la producción de óxido nítrico, incrementa la adhesión plaquetaria a las células del endotelio, incrementa la proliferación de las células del músculo liso vascular y se asocia con mayores niveles de factores protrombóticos.³⁶

Relaciones entre el sistema renina-angiotensina-aldosterona y el sistema hemostático
Los componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y el estado protrombótico son factores predictivos de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos. Firmes datos científicos obtenidos de estudios con animales y con seres humanos avalan una interacción entre el SRAA y el sistema de hemostasia.⁷ Se indica que el estado protrombótico puede inducirse por el SRAA activado, que resulta más acentuado en la hipertensión. Además de sus efectos sobre la presión, el SRAA se ha asociado con una variedad de acciones no hemodinámicas que podrían formar parte de la progresión de la enfermedad cardiovascular y renal (Figura 1). El sistema de hemostasia se involucra directamente en el proceso aterosclerótico y, en un estado protrombótico, modifica las repercusiones de la hipertensión en la aparición de lesiones de órganos blanco. Numerosos efectos deletéreos de la angiotensina II, incluidos la vasoconstricción, la activación del sistema nervioso simpático, el crecimiento y proliferación de las células del músculo liso, la inflamación vascular, la generación de especies reactivas de oxígeno y la disfunción endotelial, se encuentran mediados por el receptor de la angiotensina II de tipo 1 (AT₁). La angiotensina II se opone al efecto del óxido nítrico, y estimula la producción de factores de adhesión y de PAI-1, promoviendo el riesgo de trombosis. Se demostró que la angiotensina II y la aldosterona interactúan de forma sinérgica para incrementar la producción de PAI-1 en los seres humanos.³⁷
En estudios previos se intentó definir el peso relativo de los componentes del SRAA en la inducción del estado protrombótico. Fue manifiesta la relación entre la actividad de la renina plasmática y la aldosterona con los niveles de PAI-1 y otros marcadores adicionales de la hemostasia, como el fibrinógeno y el dímero D, en un gran grupo de pacientes hipertensos.⁷ En ese estudio se sugirió que el SRAA activado en la hipertensión disminuye la actividad fibrinolítica y activa la coagulación.⁷ La activación del SRAA y el fibrinógeno plasmático, el dímero D y la elevación del PAI-1 se asocian con la presencia de daño hipertensivo de órgano blanco. Se presume un papel predominante de la renina en esta relación,⁷ pero debe destacarse que, en estudios in vitro, se demostró que la angiotensina II y la aldosterona interactúan de modo sinérgico para aumentar la liberación de PAI-1.³⁸ El uso de espironolactona en pacientes hipertensos evita el incremento de los niveles de PAI-1, lo que avala la posibilidad de que la aldosterona sea un factor independiente que contribuye a la elevación de los niveles de PAI-1.³⁹






Enfoque el estado protrombótico en la hipertensión
El papel de la terapia antitrombótica para la prevención primaria en la hipertensión no se ha definido, al menos para los pacientes en riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos. Los antiagregantes plaquetarios (como la aspirina) pueden brindar un cierto beneficio en pacientes hipertensos de “alto riesgo”.² Por el contrario, el uso de tratamiento antiagregante plaquetario en sujetos hipertensos de “bajo riesgo” no se ha establecido y merece mayor investigación.¹¹ Se recomienda la terapia antitrombótica para la prevención secundaria en la hipertensión.³
El estado protrombótico puede, en cierta medida, revertirse mediante el tratamiento de la hipertensión, si bien los diferentes medicamentos antihipertensivos pueden tener efectos variables en la reversión de estos cambios. Algunos de esas acciones pueden simplemente relacionarse con la normalización de la presión arterial, pero ciertos grupos de medicamentos, como aquellos que actúan sobre el SRAA, parecen tener actividades que trascienden estos efectos.^1,2

Efectos de la inhibición del SRAA sobre el estado protrombótico en la hipertensión
El SRAA desempeña un papel importante en la patogénesis de las complicaciones de la aterosclerosis. Puede influir no sólo en el tono vascular, sino también alterar el equilibrio del sistema de hemostasia, con anormalidades en la función del endotelio y las plaquetas, la coagulación y la fibrinólisis.^7,32,34
Así, resulta importante la regulación no solamente de la presión arterial, sino también la del sistema de hemostasia en el tratamiento antihipertensivo a largo plazo. Desde este punto de vista, la terapia con inhibidores del SRAA podría resultar en una reversión de las anomalías protrombóticas y contribuir a la reducción en las complicaciones relacionadas con la trombosis.
Los antagonistas del SRAA ejercen beneficios independientes de la presión arterial. En los ensayos clínicos con inhibidores del SRAA se sugirieron acciones significativas que exceden el control de la presión arterial, que se observan a lo largo del continuum cardiovascular, con mayor énfasis en las etapas tempranas.⁴⁰ Se acrecientan los datos acerca del papel protector de algunos inhibidores del SRAA en relación con la enfermedad cardiovascular aterotrombótica. Los hallazgos de las primeras series de estudios realizados con inhibidores del SRAA avalaron indirectamente el vínculo entre el SRAA y el sistema de la hemostasia en la hipertensión.^1,37,41-44 El mecanismo preciso de su capacidad para evitar los eventos trombóticos es de particular interés. Tanto los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) como los antagonistas del receptor de angiotensina II de tipo 1 (ARA-II) reducen efectivamente la presión arterial, pero parecen existir diferencias en el resultado clínico, que podrían en parte relacionarse con sus efectos sobre las alteraciones de la hemostasia. Dado que los IECA y los ARA-II tienen dos mecanismos de acción diferentes para interrumpir el SRAA, cada terapia podría asociarse con distinta repercusión en el estado protrombótico de los pacientes hipertensos. El tratamiento antihipertensivo moderno se enfoca no sólo en el control de la presión arterial, sino también en la modificación favorable de los índices pronósticos conocidos, como la disfunción endotelial y plaquetaria o las alteraciones de la coagulación y la fibrinólisis. En nuestros estudios con pacientes hipertensos, se observó una reducción significativa de la agregación plaquetaria, VWF plasmático, SEL-P, SGPV, PAI-1 y antígeno tPA después de un mes de tratamiento con perindopril, así como una disminución significativa de los niveles de SPECR y fibrinógeno después de un mes de terapia con telmisartán.^14,19 Estos hallazgos permiten confirmar un efecto beneficioso de ambos tratamientos sobre el estado protrombótico de los sujetos hipertensos.






Efectos sobre la función endotelial
El descenso del VWF después de la terapia con perindopril puede indicar la mejoría de la función endotelial en los pacientes con hipertensión.¹⁴ Por el contrario, no se verifican cambios significativos en el VWF en los sujetos hipertensos tratados con telmisartán.¹⁴ Sólo la terapia antihipertensiva con perindopril, pero no con telmisartán, se asocia con la mejoría de la vasodilatación arterial dependiente del endotelio.⁴⁵ Este efecto beneficioso del perindopril podría relacionarse con mecanismos dependientes de la bradiquinina.⁴⁶ Aunque en muchos estudios clínicos se encontró que los IECA mejoran la función endotelial, no resulta claro si los ARA-II presentan efectos beneficiosos comparables a los de los IECA.⁴⁷ Un posible efecto vascular y contra la aterosclerosis de la inhibición a largo plazo de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) por parte del perindopril fue la hipótesis subyacente del estudio EUROPA.⁴⁸ En ese ensayo se demostró la reducción de la mortalidad cardiovascular y de los infartos de miocardio con la inhibición de la ECA con perindopril en sujetos con enfermedad coronaria.⁴⁹ Los datos del subestudio PERTINENT, que examinaron los efectos del perindopril sobre la función endotelial, la trombosis y la inflamación, sugieren que la inhibición de la ECA a largo plazo (1 año) con el uso de este fármaco ejerce un efecto directo y positivo sobre el endotelio vascular, con reducción de los niveles elevados de VWF.¹⁸ Estos datos no brindan información acerca de la necesidad de la administración prolongada de perindopril o si se trata del resultado de un efecto agudo. En un ensayo posterior, la terapia antihipertensiva con perindopril a corto plazo (1 mes), con la mitad de la dosis indicada en el estudio EUROPA, provocó beneficios en la función endotelial aun en pacientes de menor riesgo sin enfermedad coronaria manifiesta.¹⁴
Se conoce que los IECA pueden brindar efectos terapéuticos beneficiosos adicionales en los pacientes hipertensos por medio de la reducción de los niveles plasmáticos de HCIS, quizá debido a la mejoría de la función endotelial, así como de la función renal.⁵

Efectos sobre la función plaquetaria
Se informó que el tratamiento antihipertensivo con perindopril, pero no con telmisartán, reduce la activación de las plaquetas, con descenso de los niveles de SEL-P y SGPV.¹⁴ La optimización de la función plaquetaria tras la terapia con perindopril coincide con una reducción de la agregación de las plaquetas.¹⁹ En otro estudio, la terapia antihipertensiva basada en un IECA también se relacionó con una reducción de la SEL-P plasmática.²² El aumento de la activación plaquetaria no requiere reducirse a niveles normales después de la terapia antihipertensiva aislada.¹⁹ Indirectamente, los hallazgos pueden reflejar una acción protectora de los IECA sobre la pared vascular, con mejoría de la función endotelial. Esta afirmación se sustenta en datos acerca del estímulo de la inhibición plaquetaria por parte de células endoteliales derivadas de la vena umbilical humana (HUVEC) inducida por el perindoprilat. El incremento de las propiedades antiagregantes plaquetarias del endotelio (mayor liberación de prostaciclina) se asoció con la estabilización de las plaquetas, las cuales fueron menos sensibles a la acción de los agonistas.⁵¹ Así, el perindopril se caracterizó por la capacidad de inhibir la agregación plaquetaria por medio del incremento de los mecanismos antiagregantes del endotelio. Por otra parte, el candesartán no presentó efectos sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por las HUVEC.⁵¹ Dado que se demostró que las plaquetas expresan el receptor AT₁, la acción de los IECA sobre las plaquetas podría relacionarse con el bloqueo de la angiotensina II. Sin embargo, la angiotensina II exógena no modifica la activación plaquetaria.⁵² Estos resultados sugieren que algunos inhibidores del SRAA reducen la activación de las plaquetas de forma independiente de la angiotensina II.
La activación plaquetaria también puede suprimirse, en presencia de células endoteliales intactas, por medio del incremento de la liberación de prostaciclina y óxido nítrico, inducida por los mayores niveles de bradiquinina por la inhibición de la ACE. Este último mecanismo está ausente en los pacientes tratados con ARA-II. En realidad, en la terapia con telmisartán de los sujetos hipertensos no se demuestran cambios en los marcadores plaquetarios.¹⁴ Los medicamentos como los IECA presentan cierto efecto inhibitorio de la actividad simpática. La consecuente reducción de la liberación de catecolaminas podría constituir un factor adicional para la acción favorable sobre la función de las plaquetas en los pacientes con hipertensión esencial.

Efectos sobre la coagulación
En los estudios previos en los cuales se examinó la influencia de las intervenciones terapéuticas sobre los niveles de fibrinógeno plasmático se obtuvieron resultados contradictorios. Por ejemplo, el tratamiento antihipertensivo con irbesartán⁵³ o telmisartán¹⁴ se asoció con una reducción de las concentraciones de fibrinógeno, pero no se observaron cambios en esta molécula en sujetos con resistencia a la insulina después de la administración de telmisartán.⁵⁴ En otros estudios con pacientes hipertensos, los niveles plasmáticos de fibrinógeno se redujeron con perindopril,^27,55 aunque no con losartán,^55,56 así como en algunos ensayos no se describieron cambios con enalapril⁵⁶ o perindropril.^14,57 No se determinó aún si la reducción de los niveles de fibrinógeno, cuando se observa, se relaciona directamente con la disminución de la presión arterial o si se asocia con las propiedades coexistentes de los medicamentos utilizados. Probablemente sea el resultado de la hemodilución causada por los vasodilatadores o por una reducción de la rigidez de los glóbulos rojos.⁵³ También se demostró el papel de los factores genéticos (polimorfismos del gen de la ECA): el perindopril disminuye los niveles de fibrinógeno en aquellos individuos hipertensos que son homocigotas ACE II, debido a la inhibición más potente del SRAA en esos pacientes.²⁷
De acuerdo con el hallazgo de un descenso de la SEPCR por la terapia con telmisartán, probablemente sea posible mejorar el estado protrombótico de los sujetos hipertensos.¹⁴ El mecanismo de este efecto no es claro pero, dado que la EPCR se expresa fundamentalmente en el endotelio de los grandes vasos, la hipótesis de una mejoría de las propiedades funcionales de las grandes arterias podría ser una explicación.

Efecto sobre la fibrinólisis
Se piensa que los IECA tienen efectos favorables sobre el equilibrio fibrinolítico por la reducción de la liberación de PAI-1 mediada por angiotensina, el incremento de la liberación de tPA a partir de los células endoteliales inducida por la bradiquinina, o ambas.⁴⁷ Según algunos estudios comparativos, la inhibición de la ECA puede asociarse con mayores beneficios que el efecto antagónico sobre el receptor AT₁.⁴⁷ Los ARA-II pueden alterar el sistema fibrinolítico debido al aumento de la angiotensina IV, atribuido al incremento de la angiotensina II.³² Por ejemplo, el perindopril aumenta la capacidad de la bradiquinina para estimular la liberación de tPA en la circulación coronaria en los seres humanos, lo cual no se describe para el losartán.⁴⁷ En mujeres posmenopáusicas hipertensas, los niveles del antígeno PAI-1 disminuyen sólo con el uso de trandolapril, aunque no lo hacen con la terapia con losartán.⁵⁸ El tratamiento antihipertensivo con perindopril^14,47,61,62 o benazepril⁶³ incrementa la fibrinólisis (con reducción de PAI-1, tPA o ambos), pero el telmisartán no presenta efectos sobre la fibrinólisis.¹⁴ Esta acción parece independiente del descenso de la presión arterial, sin correlación entre el PAI-1 o el tPA y la reducción de la presión.⁶⁴ Por el contrario, la expresión de PAI-1 in vitro disminuye en presencia de telmisartán, posiblemente debido a sus propiedades lipofílicas y antioxidantes.⁶⁵ Hasta ahora se describieron resultados controvertidos en relación con los acciones de los ARA-II sobre la fibrinólisis, con reducción, ausencia de efectos o incluso un aumento de los niveles de PAI-1.^33,34,59,60 Estas diferencias podrían relacionarse con las distintas características de los ARA-II, los grupos de estudio y el diseño de los trabajos, como las dosis de los medicamentos, etc.³²
Sólo se dispone de escasa información acerca de los efectos de otros inhibidores del SRAA, como los antagonistas del receptor de aldosterona y los inhibidores de la renina, sobre los marcadores de la hemostasia en la hipertensión. La espironolactona disminuye el antígeno PAI-1 y mejora el equilibrio fibrinolítico en pacientes hipertensos.^39,44 En modelos de experimentación, la adición de espironolactona al IECA trandolapril moduló de manera beneficiosa el equilibrio del óxido nítrico y la formación del anión superóxido,⁶⁶ y la terapia con trandolapril, eplerenona o ambas redujo el incremento de la activación de las plaquetas.⁶⁷ El aliskiren, un inhibidor de la renina, no modificó una serie de marcadores de la hemostasia in vitro,⁶⁸ pero no se dispone de resultados de ningún ensayo clínico ex vivo.
Los datos disponibles sobre los efectos beneficiosos de los IECA y, parcialmente, de algunos ARA-II sobre el estado protrombótico (Tabla 1) pueden ofrecer una explicación adicional de su eficacia en la prevención de las complicaciones cardiovasculares de los pacientes con hipertensión.

Bibliografía del artículo
1. Nadar S, Lip GY. The prothrombotic state in hypertension and the effects of antihypertensive treatment. Curr Pharm Des 9:1715 32, 2003.
2. Varughese GI, Lip GY. Is hypertension a prothrombotic state? Curr Hypertens Rep 7:168-73, 2005.
3. Kakar P, Lip GY. Hypertension: endothelial dysfunction, the prothrombotic state and antithrombotic therapy. Expert Rev Cardiovasc Ther 5:441-50, 2007.
4. Sechi LA, Zingaro L, Catena C, Casaccio D, De Marchi S. Relationship of fibrinogen levels and hemostatic abnormalities with organ damage in hypertension. Hypertension 36:978-85, 2000.
5. Nadar SK, Blann AD, Kamath S, Beevers DG, Lip GY. Platelet indexes in relation to target organ damage in high-risk hypertensive patients: a substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). J Am Coll Cardiol 44:415-22, 2004.
6. Spencer CGC, Martin SC, Felmden DC, Blann AD, Beevers GD, Lip GYH. Relationship of homocysteine to markers of platelet and endothelial activation in "high risk" hypertensives: a substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Internat J Cardiol 94:293-300, 2004.
7. Sechi LA, Novello M, Volussi GL et al. Relationship of plasma renin with a prothrombotic state in hypertension: relevance for organ damage. Am J Hypertens 21:1347-53, 2008.
8. Tay KH, Lip GYH: What "drives" the link between the renin-angiotensin-aldosterone system and the prothrombotic state in hypertension? Am J Hypertens 22:1278-79, 2008.
9. Lip GYH, Blann AD, Edmunds E, Beevers DG. Baseline abnormalities of endothelial function and thrombogenesis in relation to prognosis in essential hypertension. Blood Coag Fibrinolys 13:35-41, 2002.
10. Varughese GI, Patel JV, Tomson J, Blann AD, Hughes EA, Lip GY. Prognostic value of plasma soluble P-selectin and von Willebrand factor as indices of platelet activation and endothelial damage/dysfunction in high-risk patients with hypertension: a sub-study of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. J Intern Med 261:384-91, 2007.
11. Gkaliagkousi E, Passacquale G, Douma S, Zamboulis C, Ferro A. Platelet activation in essential hypertension: implications for antiplatelet treatment. Am J Hypertens 23:229-36, 2010.
12. Verhamme P, Hoylaerts MF. Hemostasis and inflammation: two of a kind? Thrombosis J 7:15, 2009.
13. Remkova A, Kratochvilova H. Effect of the new centrally acting antihypertensive agent rilmenidine on endothelial and platelet function in essential hypertension. J Hum Hypertens 16:549-55, 2002.
14. Remková A, Kratochvíová H, Kurina J. Impact of the therapy by renin-angiotensin system targeting antihypertensive agents perindopril versus telmisartan on prothrombotic state in essential hypertension. J Hum Hypertens 22:338-45, 2008.
15. Blann AD, Naqvi T, Waite M, McCollum CN. Von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension. J Hum Hypertens 7:107-11, 1993.
16. Lee KW, Blann AD, Lip GYH. High pulse pressure and nondipping circadian blood pressure in patients with coronary artery disease: Relationship to thrombogenesis and endothelial damage/dysfunction. Am J Hypertens 18:104-15, 2005.
17. Vischer UM. Von Willebrand factor, endothelial dysfunction and cardiovascular disease. J Thromb Haemost 4:1186-93, 2006.
18. Ceconi C, Fox KM, Remme WJ et al. on behalf of the EUROPA and the PERTINENT Investigators. ACE inhibition with perindopril and endothelial dysfunction. Results of a substudy of the EUROPA study: PERTINENT. Cardiovasc Res 73:237-46, 2007.
19. Okrucká A, Pechá J, Kratochvíová H. Effects of the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor perindopril on endothelial and platelet functions in essential hypertension. Platelets 9:63-7, 1998.
20. Remkova A, Kovacova E, Prikazska M, Kratochvilova H. Thrombomodulin as a marker of endothelium damage in some clinical conditions. Eur J Int Med 11:79-84, 2000.
21. Blann AD, Nadar SK, Lip GYH. The adhesion molecule P-selectin and cardiovascular disease. Eur Heart J 24:2166-79, 2003.
22. Riondino S, Pignatell P, Pulcinelli FM et al. Platelet hyperactivity in hypertensive older patients is controlled by lowering blood pressure. J Am Geriatr Soc 47:943-47, 1999.
23. Nadar SK, Blann AD, Lip GY. Platelet morphology and plasma indices of platelet activation in essential hypertension: effects of amlodipine-based antihypertensive therapy. Ann Med 36:552-7, 2004.
24. Nadar SK, Blann AD, Lip GY. Platelet morphology, soluble P selectin and platelet P-selectin in acute ischaemic stroke. The West Birmingham Stroke Project. Thromb Haemost 92:1342-8, 2004.
25. Blann AD, Lanza F, Galajda P et al. Increased platelet glycoprotein V levels in patients with coronary and peripheral atherosclerosis - the influence of aspirin and cigarette smoking. Thromb Haemost 86:777-83, 2001.
26. Wolff V, Aleil B, Giroud M et al. Soluble platelet glycoprotein V is a marker of thrombosis in patients with ischemic stroke. Stroke 36:e17-e19, 2005.
27. Jastrzebskal M, Widecka K, Naruszewicz M et al. Effects of perindopril treatment on hemostatic function in patients with essential hypertension in relation to angiotensin converting enzyme (ACE) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene polymorphisms. Nutr Metab Cardiovasc Dis 14:259-69, 2004.
28. Saposnik B, Reny JL, Gaussem P, Emmerich J, Aiach M, Gandrille S. A haplotype of the EPCR gene is associated with increased plasma levels of sEPCR and is candidate risk factor for thrombosis. Blood 103:1311-18, 2004.
29. Tomiyama H, Kimura Y, Mitsuhashi H et al. Relationship between endothelial function and fibrinolysis in early hypertension. Hypertension 31:321-7, 1998.
30. Aso Y, Wakabayashi S, Yamamoto R, Matsutomo R, Takebayashi K, Inukai T. Metabolic syndrome accompanied by hypercholesterolemia is strongly associated with proinflammatory state and impairment of fibrinolysis in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 28:2211-6, 2005.
31. Poli KA, Tofler GH, Larson MG et al. Association of blood pressure with fibrinolytic potential in the Framingham Offspring Study. Circulation 101:264-9, 2000.
32. Sakata K, Pawlak R, Urano T, Takada A. Effects of a long-term pharmacological interruption of the renin-angiotensin system on the fibrinolytic system in essential hypertension. Pathophysiol Haemost Thromb 32:67-75, 2002.
33. Koh KK, Chung WJ, Ahn JY et al. Angiotensin II type receptor blockers reduce tissue factor activity and plasminogen activator inhibitor type-1 antigen in hypertensive patients: a randomized, double - blind, placebo controlled study. Atherosclerosis 177:155-60, 2004.
34. Dielis AWJH, Smid M, Spronk HMH et al. Changes in fibrinolytic activity after angiotensin II receptor blockade in therapy-resistant hypertensive patients. J Thromb Haemost 5:1509-15, 2007.
35. Ruiz Ortega M, Esteban V, Egido J. The regulation of the inflammatory response through nuclear factor-kappab pathway by angiotensin IV extends the role of the renin angiotensin system in cardiovascular diseases. Trends Cardiovasc Med 17:19-25, 2007.
36. Vyssoulis G, Karpanou E, Kyvelou SM et al. Associations between plasma homocysteine levels, aortic stiffness and wave reflection in patients with arterial hypertension, isolated office hypertension and normotensive controls. J Hum Hypertens 24:183-9, 2010.
37. Sawathiparnich P, Murphey LJ, Kumar S, Vaughan DE, Brown NJ. Effect of combined AT1 receptor and aldosterone receptor and aldosterone receptor antagonism on plasminogen activator inhibitor-1. J Clin Endocrinol Metab 88:3867-73, 2003.
38. Brown NJ, Kim KS, Chen YQ et al. Synergistic effect of adrenal steroids and angiotensin II on plasminogen activator inhibitor 1 production. J Clin Endocrinol Metab 85:336 44, 2000.
39. Sawathiparnich P, Kumar S, Vaughan DE, Brown NJ. Spironolactone abolishes the relationship between aldosterone and plasminogen activator inhibitor 1 in humans. J Clin Endocrinol Metab 87:448 52, 2002.
40. Mancia G, Giannattasio C, Seravalle G, Quarti-Serano F, Grassi G. Protective effects of renin-angiotensin blockade beyond blood pressure control. J Jum Hypertens 23:570-7, 2009.
41. Brown NJ, Agirbasli MA, Williams GH, Litchfield WR, Vaughan DE. Effect of activation and inhibition of the renin angiotensin system on plasma PAI 1. Hypertension 32:965 71, 1998.
42. Brown NJ, Agirbasli MA, Vaughan DE. Comparative effect of angiotensin converting enzyme inhibition and angiotensin II type 1 receptor antagonism on plasma fibrinolytic balance in humans. Hypertension 34:285 90, 1999.
43. Brown NJ, Kumar S, Painter CA, Vaughan DE. ACE inhibition versus angiotensin type 1 receptor antagonism: differential effects on PAI 1 over time. Hypertension 40:859 65, 2002.
44. Ma J, Albornoz F, Yu C, Byrne DW, Vaughan DE, Brown NJ. Differing effects of mineralocorticoid receptor dependent and independent potassium sparing diuretics on fibrinolytic balance. Hypertension 46:313 20, 2005.
45. Ghiadoni L, Magagna A, Versari D et al. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function. Hypertension 41:1281-6, 2003.
46. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Sudano I, Salvetti A. Effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction - Clinical implications. Drugs 62:265-84, 2002.
47. Matsumoto T, Minai K, Horie H et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition but not angiotensin II type 1 receptor antagonism augments coronary release of tissue plasminogen activator in hypertensive patients. J Am Coll Cardiol 41:1373-9, 2003.
48. Ferrari R, Arbustini E, Blann A et al. PERTINENT. Perindopril - Thrombosis, Inflammation, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial: A sub-study of the EUROPA study. Cardiovasc Drug Ther 17:83-91, 2003.
49. Fox KM and the EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 362:782-8, 2003.
50. Poduri A, Kaur J, Thakur JS, Kumari S, Jain S, Khullar M. Effect of ACE inhibitors and ? blockers on homocysteine levels in essential hypertension. J Hum Hypertens 22:289 94, 2008.
51. Kishi Y, Ohta S, Kasuya N, Sakita S, Ashikaga T, Isobe M. Perindopril augments ecto-ATP diphosphohydrolase activity and enhances endothelial anti-platelet function in human umbilical vein endothelial cells. J Hypertens 21:1347-53, 2003.
52. Montón M, Jiménez A, Núñez A et al. Comparative effects of angiotensin II AT-1-type receptor antagonists in vitro on human platelet activation. J Cardiovasc Pharmacol 35:906-13, 2000.
53. Makris TK, Stavroulakis GA, Krespi PG et al. Fibrinolytic/ hemostatic variables in arterial hypertension: response to treatment with irbesartan or atenolol. Am J Hypertens 13:783-8, 2000.
54. Nagel JM, Tietz AB, Guke B, Parhofer KG. The effect of telmisartan on glucose and lipid metabolism in nondiabetic, insulin-resistant subjects. Metabolism 55:1149-54, 2006.
55. Fogari R, Zoppi A, Lazzari P et al. ACE inhibition but not angiotensin II antagonism reduces plasma fibrinogen and insulin resistance in overweight hypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol 32:616-20, 1998.
56. Li-Saw-Hee FL, Beevers DG, Lip GYH. Effect of antihypertensive therapy using enalapril or losartan on haemostatic markers in essential hypertension: a pilot prospective randomised double-blind parallel group trial. Internat J Cardiol 78:241-6, 2001.
57. Remková A, Kratochvíová H. Effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor perindopril on haemostasis in essential hypertension. Blood Coag Fibrinolys 7:641-4, 2000.
58. Fogari R, Zoppi A, Preti P, Fogari E, Malamani G, Mugellini A. Differential effects of ACE-inhibition and angiotensin II antagonism on fibrinolysis and insulin sensitivity in hypertensive postmenopausal women. Am J Hypertens 14:921-6, 2001.
59. Fogari R, Zoppi A, Malamani G et al. Effects of four angiotensin II-receptor antagonists on fibrinolysis in postmenopausal women in hypertension. Curr Ther Res Clin Exp 62:68-78, 2001.
60. Erlinger TP, Conlin PR, Macko RF et al. The impact of angiotensin II receptor blockade and the DASH diet on markers of endogenous fibrinolysis. J Hum Hypertens 16:391-7, 2002.
61. Erdem Y, Usalan C, Haznedaroglu IC et al. Effects of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II receptor inhibition on impaired fibrinolysis in systemic hypertension. Am J Hypertens 12:1071-6, 1999.
62. Fogari R, Mugellini A, Zoppi A et al. Losartan and perindopril effects on plasma plasminogen activator inhibitor-1 and fibrinogen in hypertensive type 2 diabetic patients. Am J Hypertens 15:316-20, 2002.
63. Fogari R, Preti P, Lazzari P et al. Effect of benazepril amlodipine combination on fibrinolysis in hypertensive diabetic patients. Eur J Clin Pharmacol 59:271-5, 2003.
64. Fogari R, Zoppi A. Antihypertensive drugs and fibrinolytic function. Am J Hypertens 19:129-39, 2006.
65. Shao J, Nangaku M, Inagi R et al. Receptor-independent intracellular radical scavenging activity of an angiotensin II receptor blocker. J Hypertens 25:1643-9, 2007.
66. Bauersachs J, Heck M, Fraccarollo D et al. Addition of spironolactone to angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure improves endothelial vasomotor dysfunction: role of vascular superoxide anion formation and endothelial nitric oxide synthase suppression. J Am Coll Cardiol 39:351-8, 2002.
67. Schäfer A, Fraccarollo D, Hildemann S et al. Inhibition of platelet activation in congestive heart failure by aldosterone receptor antagonism and ACE inhibition. Thromb Haemost 89:1024-30, 2003.
68. Serebruany VL, Malinin A, Barsness G, Vahabi J, Atard D. Effects of aliskiren, a renin inhibitor, on biomarkers of platelet activity, coagulation and fibrinolysis in subjects with multiple risk factors for vascular disease. J Hum Hypertens 22:303-10, 2008.