Bone Alterations in Celiac Disease: Pathogenesis, Epidemiology, and Treatment

Abstract
The article is aimed at presenting the bone involvement in celiac disease (CD) in patients of any age: children, adolescents and adults. It is focused on the currently proposed pathogenetic mechanisms (malabsorption and inflammation). The clinical presentation and the treatment of bone problems in CD are summarized. The available data on the epidemiology of osteoporosis and fragility fractures in CD are also presented.

Key words
celiac disease, bone, fractures, calcium, vitamin D

Artículo completo
Introducción
La enfermedad celíaca (EC) es un trastorno intestinal crónico que se presenta en personas genéticamente predispuestas y que se caracteriza por una reacción inmunitaria a una fracción del gluten, la gliadina, proteína que se encuentra en el trigo, el centeno y la cebada. La ingestión de gluten produce alteraciones inflamatorias en la mucosa del intestino delgado y atrofia de las vellosidades, desde el duodeno hasta el íleon distal. La EC puede presentarse a cualquier edad, frecuentemente se trata de un trastorno familiar y afecta hasta el 1% de la población de Europa y Estados Unidos.^1,2
En los últimos años ha crecido el interés por esta enfermedad dado que su incidencia se encuentra en aumento. La presentación clínica ha cambiado; las formas clásicas caracterizadas por esteatorrea, malabsorción, anemia y pérdida de peso son raras en la actualidad.³ Las presentaciones atípicas, con síntomas intestinales inespecíficos o extraintestinales o aun sin sintomatología, se han vuelto más frecuentes, lo cual constituye la principal causa de la dificultad en el diagnóstico.⁴ Si bien antes era considerada una enfermedad de la niñez, actualmente la EC se descubre con frecuencia en adultos e incluso en personas mayores. Cuando pasa inadvertida pueden producirse complicaciones, entre las que se encuentran los trastornos del metabolismo óseo; éstos se han vuelto mucho más comunes y actualmente se observan en pacientes más jóvenes.
Asimismo, es interesante destacar la alta frecuencia con que se encuentra una asociación entre EC y otras enfermedades relacionadas con la autoinmunidad, tales como la atopía (22.3%), la tiroiditis autoinmunitaria (15.9%), la dermatitis herpetiforme (11.5%) y la diabetes mellitus (4.5%), las cuales han sido halladas en un estudio reciente que incluyó 157 pacientes con EC (23 adolescentes y 134 adultos) y que fueron seguidos durante un período de entre 1 y 40 años.⁵
Aún se desconocen los factores que desencadenan la enfermedad. La predisposición genética es importante, pero no todas las personas predispuestas padecen EC; en gemelos monocigotas sólo se han visto afectados ambos en un 20% a un 50% de los casos.⁶ La EC ha sido atribuida a la introducción de alimentos que contienen gluten en la dieta de un niño antes de que su sistema inmunitario intestinal cuente con la maduración suficiente. No obstante, la enfermedad puede manifestarse aunque el primer contacto con el gluten se haya producido a mayor edad. Los péptidos del gluten en el intestino son neutralizados por una IgA. Un estudio reciente ha sugerido que la secreción insuficiente de la IgA que neutraliza el péptido del gluten podría jugar un papel en la patogénesis de la enfermedad. Esto podría tener relación con un mal funcionamiento de las placas de Peyer, dato importante si se considera que luego de las primeras semanas de vida los antígenos externos, entre ellos, los alimentarios, ingresan al organismo a través de las placas de Peyer.⁷
Actualmente el único tratamiento efectivo de la EC consiste en una dieta libre de gluten (DLG) estricta y de por vida. Sin embargo, la respuesta al tratamiento resulta desfavorable en hasta el 30% de los pacientes, principalmente debido a la falta de cumplimiento de las restricciones dietarias.^8,9
Los principales factores de riesgo para la pérdida ósea y para la osteoporosis en la EC se presentan en el Cuadro 1 y los conceptos clave que se exponen en este artículo se resumen en el Cuadro 2.

Los huesos y la enfermedad celíaca
Tanto la osteoporosis como la osteomalacia se presentan en la EC: más del 35% de los pacientes celíacos padecerá osteoporosis, y alrededor del 3%, osteomalacia. Diversos estudios han evaluado la densidad mineral ósea (DMO) en adultos con EC, pero la información epidemiológica es muy variable debido a las distintas características de los pacientes (sexo, intervalo de edad, estado premenopáusico o posmenopáusico, duración de la DLG). Por ejemplo, Keaveny encontró una prevalencia del 36% de osteoporosis (puntaje T menor de -2.5) en pacientes con EC, mientras que, muy recientemente, Duerksen informó una prevalencia del 67.7%.^10,11 La osteopenia (puntaje T menor de -1) ha sido observada en un 18% a un 75% de los pacientes celíacos adultos al momento del diagnóstico.^12-17 Davie y col.¹⁸ observaron que las mujeres celíacas tenían mayor prevalencia de “fracturas de todo tipo” [odds ratio (OR): 1.51], mayor número de fracturas después de los 50 años (OR: 2.20) y mayor número de fracturas múltiples (OR: 2.96) que los controles. En un metanálisis, Olmos y col.¹⁹ calcularon que 20 955 pacientes con EC sufrieron 1 819 fracturas (prevalencia del 8.7%), mientras que 96 777 controles sufrieron 5 955 fracturas (prevalencia del 6.1%) (OR: 1.43). Ese metanálisis confirmó una asociación significativa entre las fracturas óseas y la EC, aunque subraya que existen diferencias cualitativas y cuantitativas entre los estudios. Ludvigsson y col.²⁰ evaluaron fracturas en más de 13 000 sujetos con EC y en 65 000 controles apareados por edad y sexo desde 1964 hasta 2003. Durante el seguimiento, se produjeron 1 365 primeras fracturas de cadera y 4 847 fracturas de otro tipo. La EC obtuvo una tasa más alta para las fracturas de cadera tanto en adultos [hazard ratio (HR): 2.1] como en niños (HR: 2.6), al igual que para las fracturas de otro tipo tanto en adultos (HR: 1.4) como en niños (HR: 1.1).

Patogénesis de la pérdida ósea en la enfermedad celíaca
La patogénesis de la pérdida ósea en la EC aún se desconoce, pero la malabsorción y la inflamación son consideradas actualmente como los factores causales principales.
La absorción intestinal puede estar alterada en la EC, especialmente en las fases agudas, debido a una reducción de la mucosa intestinal funcional. La esteatorrea, las alteraciones en los mecanismos transportadores de calcio y la falta de vitamina D conducen a la malabsorción del calcio.^21-23 El equilibrio normal de este elemento es esencial, no sólo para el crecimiento y el mantenimiento de un esqueleto saludable, sino también para asegurar que sus concentraciones apropiadas en las células y en los líquidos corporales puedan mantenerse sin necesidad de producir una depleción ósea-^24,25 Muchos pacientes afectados por la EC tienen una deficiencia crónica de calcio ya que reducen o incluso evitan consumir leche o productos lácteos por los síntomas intestinales que éstos les provocan o porque padecen intolerancia a la lactosa.²⁶ Cuando la ingesta de calcio en la dieta es baja, la mayor parte de éste se absorbe por transporte transcelular activo, principalmente localizado en el duodeno y el yeyuno superior y controlado por la acción de la 1.25(OH)₂ vitamina D sobre los receptores de vitamina D.^25,27,28 Esta vitamina tiene una circulación enterohepática, es secretada con la bilis y reabsorbida en el intestino; la alteración de este ciclo debido a esteatorrea puede contribuir a generar una deficiencia de vitamina D,^29-31 aunque ésta se considere insignificante.³² Un aumento en la pérdida de dicha vitamina cuando se encuentra unida a proteínas también es posible en pacientes con EC activa, en los cuales la pérdida de proteínas es común.^33-35 Un estudio reciente indicó que los niveles de 25-OH vitamina D tenían una correlación negativa con la edad en pacientes celíacos: el 54.5% de los adultos con EC tenían niveles inferiores a los 20 ng/ml, en contraste con un 16.9% en los niños. Por lo tanto, es recomendable medir los niveles de vitamina D en adultos con EC, ya que podrían requerir un suplemento.³⁶
La mucosa intestinal puede ser considerada como el órgano linfático de mayor tamaño del organismo y juega un papel esencial en la función inmunitaria. Tanto la inmunidad humoral como la inmunidad mediada por células parecen estar comprometidas en la EC, y la inflamación de la mucosa podría estar relacionada con las alteraciones de la función inmunitaria local.^37,38 Todas las enfermedades inflamatorias, entre ellas la EC, se caracterizan por la liberación crónica de citoquinas proinflamatorias a partir de células inmunológicamente competentes. Las citoquinas osteotrópicas están involucradas tanto en el remodelamiento óseo normal como en el anormal; algunas citoquinas, como la interleuquina (IL) 1, la IL-17 y el factor de necrosis tumoral alfa, estimulan la reabsorción ósea por parte de los osteoclastos.^39,40 Esto explicaría por qué en los estudios de pacientes celíacos se observa un mayor compromiso óseo durante la fase aguda que en aquellos pacientes que se encuentran en fase inactiva.
Recientemente han surgido aspectos novedosos en relación con la patogénesis de la pérdida ósea en la EC^41-43 a partir del descubrimiento del sistema osteoprotegerina (OPG)/receptor activador del factor nuclear kappa B (RANK)/ligando RANK (RANKL), principal sistema activador de los osteoclastos.⁴⁴ Taranta y col.⁴¹ demostraron que los pacientes no tratados presentan una relación RANKL/OPG incrementada, un aumento de la osteoclastogénesis in vitro y una disminución de los niveles de IL-18 y de la expresión de la OPG en los osteoblastos. También se halló una correlación negativa significativa entre el puntaje Z de la DMO y la IL-6, y entre el puntaje Z de la DMO y la relación RANKL/OPG. Moschen y col.⁴² encontraron una correlación negativa entre los niveles plasmáticos de OPG y la DMO de columna y cuello femoral, y postularon la hipótesis de que los niveles incrementados de OPG podrían ser el resultado de una respuesta homeostática “en un intento por revertir la osteopenia establecida y la osteoclastogénesis mediada por el RANKL”. Estos hallazgos concuerdan con los de estudios recientes sobre osteoporosis primaria, los cuales señalan el importante papel que desempeñan los factores locales y sistémicos sobre la actividad celular ósea.⁴⁵
En pacientes con EC asintomática, los factores relacionados con la inflamación intestinal crónica (deficiencia de factores de crecimiento, producción incrementada de citoquinas y, posiblemente, alteraciones autoinmunitarias) pueden ser los principales responsables de la disminución de la DMO.⁴³ Moreno y col.⁴⁶ confirmaron la participación de las citoquinas en la osteoporosis secundaria de la EC al encontrar que existen polimorfismos de nucléotido simple en genes que codifican citoquinas de la familia de la IL-1 que están asociados con daño óseo: los portadores del alelo T del gen de la IL-1 beta (IL1B-511T) obtuvieron una masa ósea significativamente menor (cuerpo entero) y una mayor prevalencia de osteopenia/osteoporosis.

Los huesos y la dieta libre de gluten
Muchos estudios han demostrado la importancia de una DLG estricta en pacientes celíacos.^47-49 La DLG puede mejorar la DMO en mujeres posmenopáusicas y en pacientes con recuperación incompleta de la mucosa, pero la normalización completa de la DMO parece posible sólo en pacientes con EC diagnosticada a temprana edad. Cellier y col.⁵⁰ encontraron una osteopenia grave (puntaje Z menor de -2) en un tercio de 23 adultos con EC diagnosticada en la niñez, quienes interrumpieron la DLG en la adolescencia. Un estudio retrospectivo reciente sobre un amplio número de pacientes asintomáticos obtuvo resultados similares, lo cual confirma la importancia de la DLG para los huesos.⁵¹
La desnutrición general relacionada con la malabsorción puede contribuir a la reducción de la DMO en pacientes celíacos. Corazza y col.⁵² encontraron que la desnutrición estaba presente al momento del diagnóstico en el 67% de los pacientes con EC declarada y en el 31% de aquellos con EC subclínica. Los niños y adolescentes con EC no diagnosticada pueden tener deficiencia de calcio, de proteínas e ingesta total de calorías en los años de máximo crecimiento óseo y de incremento de la DMO. Asimismo, el efecto positivo de la DLG sobre la DMO ha sido confirmado recientemente en pacientes adultos con atrofia de las vellosidades, ya sea leve o manifiesta.⁵³
En pacientes con EC sintomática, la osteomalacia y la osteoporosis parecen depender de la disminución de la absorción de calcio, por atrofia de las vellosidades, o del déficit de vitamina D, con el consiguiente hiperparatiroidismo secundario.^54,55 En pacientes celíacos se han hallado niveles altos de parathormona (PTH) no sólo cuando existe un déficit de vitamina D, sino también con niveles normales de dicha vitamina.⁵⁶ Una retroalimentación positiva de las glándulas paratiroideas con un nivel de PTH dentro del intervalo normal superior puede persistir en pacientes que llevan la DLG a largo plazo, sin que exista malabsorción de calcio.⁵⁷
Sin embargo, algunas personas con EC no responden a la DLG y no muestran una recuperación histológica de la mucosa.⁵⁸ En un estudio reciente, la atrofia persistente de las vellosidades se asoció con una alta prevalencia de osteoporosis: se halló osteoporosis en el 58% de los pacientes que no respondieron a la DLG, contra un 22% de los que respondieron.⁵⁹
Además de la osteopenia y de la osteoporosis, en las formas atípicas de EC y en casos no diagnosticados se han observado otras manifestaciones clínicas, como dolor óseo y muscular, calambres, tetania, raquitismo y osteomalacia.⁶⁰

Los huesos y la enfermedad celíaca en los niños
Se han llevado a cabo sólo unos pocos estudios acerca de los huesos en pacientes pediátricos con EC. Con frecuencia, el contenido mineral óseo (CMO) es bajo al momento del diagnóstico,^61-66 aunque también se han observado valores normales.⁶⁷ La disminución del CMO parece ser independiente de la presencia de síntomas,⁶⁶ pero se correlaciona con el grado histológico (Marsh) de la enfermedad.⁶⁵ Sin embargo, esta información debería ser evaluada con prudencia debido al limitado número de estudios, la escasa cantidad de estudios prospectivos y los amplios intervalos de edad considerados.
Existen otros factores de riesgo para el pico bajo de masa ósea en pacientes celíacos jóvenes. Por ejemplo, la frecuente asociación con la diabetes de tipo I,⁶⁸ que va del 2.4% al 10.4%, en la cual la presencia de la autoinmunidad celíaca se asocia con una baja DMO.⁶⁹ Por otra parte, los niños celíacos con frecuencia tienen un retraso en el crecimiento. Un estudio italiano reveló que doce (1.12%) de los 1 066 niños evaluados por baja talla tenían EC: luego de llevar una DLG durante un año, sólo nueve de los niños con EC mostraron un aumento en el crecimiento, mientras que en los tres restantes se halló una deficiencia de hormona de crecimiento (GH).⁷⁰ Por lo tanto, se recomienda una evaluación exhaustiva del crecimiento en niños celíacos aun luego de comenzar con la DLG, y debería evaluarse el déficit de GH en aquellos que no consiguen un crecimiento compensatorio. Esto es importante no sólo para evitar una interpretación errónea de la información que brinda la absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) (aparente disminución de la DMO debido a baja talla), sino también por la gran influencia que tiene la GH sobre el aumento de la DMO.
En un estudio prospectivo con 14 niños celíacos con una edad de 9.5 ± 5.08 años, que fueron seguidos durante 1.28 años luego de comenzar con la DLG,⁶¹ el incremento anual en el CMO periférico fue mayor que en los niños normales (0.07 vs. 0.05 g/cm), lo cual indica que la DLG sola fue capaz de mejorar la mineralización ósea y restablecer el CMO al valor normal. Resultados similares fueron informados en dos estudios posteriores que los mismos autores llevaron a cabo sobre grupos de tamaño ligeramente mayor (25 y 30 niños, respectivamente): tanto la DMO de la columna lumbar como la de cuerpo entero se normalizaron completamente con la DLG a largo plazo,^71,72 aun cuando en un seguimiento más prolongado, el incremento de la DMO fue menor de lo esperado.⁷³
En 66 niños con EC (edad entre 28 y 227 meses)⁶² se halló una disminución del CMO y de la DMO (columna y cuerpo entero) sólo en aquellos que habían seguido la DLG por menos de 12 meses; los niños que obtuvieron el diagnóstico de EC luego de los 24 meses tenían un menor índice de masa corporal, menos masa grasa y una menor DMO de columna. Esta información sugiere que sólo con un diagnóstico temprano de EC, sumado a una DLG estricta a partir de entonces, puede alcanzarse una DMO normal en la adultez. En 29 niños (edad de 9.5 ±3.4 años) estudiados al momento del diagnóstico,⁶³ la DMO de cuerpo entero, la masa grasa y la masa magra de los miembros resultaron ser menores que la del grupo control; la DLG durante 1.2 años normalizó la composición corporal en 20 de ellos (69%). También se informaron datos similares en pacientes jóvenes de ambos sexos (edad entre 13 y 28 años):⁷⁴ la normalización de la DMO del antebrazo sólo estuvo presente en aquellos con diagnóstico temprano de EC y que habían seguido regularmente la DLG desde la niñez.
Existe escasa información publicada sobre el metabolismo de la vitamina D en la EC. Challa y col.⁷⁵ midieron los niveles de calcio sérico y de los metabolitos de la vitamina D en una pequeña muestra de niños con EC (edad entre 2 y 8 años) al momento del diagnóstico y luego de 2 a 12 meses de DLG. Los autores concluyeron que la DLG logró normalizar el metabolismo de la vitamina D: el calcio sérico se incrementó significativamente y se mantuvo dentro del intervalo normal; la 1.25-OH vitamina D, inicialmente elevada, regresó al valor normal; y la 25-OH vitamina D también se incrementó, aunque de manera no significativa.
Tau y col.⁷⁶ estudiaron el CMO y la DMO de la columna de 24 niños (16 de ellos con edad menor de 4 años) durante 3 meses a 3.9 años, antes y después de la implementación de la DLG, y observaron que el 93% de los niños que comenzaron la DLG antes de los 4 años alcanzaron una DMO de columna normal, mientras que este resultado fue alcanzado sólo en el 50% de los niños que eran mayores al momento del diagnóstico o al momento de comenzar la dieta.

Tratamiento de la osteoporosis en la enfermedad celíaca
La DLG es la terapia más efectiva para la EC. Si se la sigue en forma estricta luego del diagnóstico, permite resolver el proceso inflamatorio intestinal y también es capaz de normalizar la DMO.^71,72,74,77 Sin embargo, no existen estudios prospectivos con seguimientos a largo plazo, y no hay datos que indiquen que puede alcanzarse un pico óptimo de masa ósea o que éste pueda mantenerse por muchos años, como sucede en los sujetos normales. En un estudio reciente,⁷⁸ una DMO persistentemente baja fue observada en algunos niños con DLG a largo plazo. Un estudio⁷⁹ sobre dos grupos de niños y adolescentes, 55 con DLG estricta y anticuerpos endomisio negativos (AEM) y 19 sin DLG estricta y AEM positivos, destacó la importancia del cumplimiento de la DLG para el logro de un pico de masa ósea adecuado: el grupo 1 obtuvo una DMO de columna y de cuerpo entero más alta y sólo el 38% tuvo un puntaje Z de DMO de cuerpo entero menor de -1, contra un 71% del grupo 2.
La DLG también es considerada como el mejor tratamiento en adultos con diagnóstico tardío de EC, aun cuando la respuesta sea variable y las alteraciones óseas no siempre se corrijan.^49,80-82 Por ejemplo, un estudio prospectivo⁴⁹ con 105 pacientes (inicialmente sin DLG) encontró que, luego de tres años de DLG, la DMO se normalizó sólo en ausencia de hiperparatiroidismo secundario, lo cual sugiere que la respuesta a la DLG puede estar influida por el tipo y la gravedad de las alteraciones del metabolismo óseo.
Dos artículos recientes confirmaron que las complicaciones potenciales de la EC y las enfermedades asociadas (enfermedades autoinmunitarias, malignidad y osteoporosis) destacan la importancia de la DLG a largo plazo y del seguimiento cuidadoso, a pesar de la limitada información disponible que respalda que la DLG y la curación de la mucosa son capaces de evitar o de mejorar las complicaciones.^83,84
Aunque la osteoporosis es actualmente una complicación común de la EC, existen sólo unos pocos estudios sobre su tratamiento y sobre la prevención de las fracturas por fragilidad. Como regla general, los suplementos de calcio y de vitamina D deberían utilizarse siempre que sea necesario, y se debe alentar la práctica regular de actividad física y evitar el tabaquismo y el consumo excesivo de alcohol.
Si bien todas las normativas actuales para el manejo de la osteoporosis en la EC^82,85 muestran un consenso general sobre el valor de la DLG, ésta con frecuencia carece de varias vitaminas, entre las que se incluye la vitamina D, y de otros nutrientes, como el calcio. Unos pocos productos libres de gluten están fortificados con estas sustancias y, además, algunos pacientes sufren de otro tipo de intolerancia (por ejemplo, a la lactosa), lo cual incrementa el riesgo de deficiencias nutricionales.⁸⁶
La eficacia del suplemento de calcio y vitamina D aún no ha sido demostrada. No hay estudios lo suficientemente amplios como para evaluar los requerimientos de calcio en la EC o el mejor tipo y dosis de suplemento de vitamina D, ni para verificar si la adición de calcio y vitamina D tiene un efecto más beneficioso sobre la DMO que la DLG sola, o si la 25-OH vitamina D puede ser más efectiva que el colecalciferol. Un estudio⁸⁷ que incluyó 14 pacientes (9 mujeres y 5 hombres, con una edad entre 21 y 73 años) demostró un incremento del 5% en la DMO de la columna lumbar y de cuerpo entero luego de un año de DLG, mientras que los suplementos de calcio (1 g/día) y de vitamina D₂ (32 000 UI, una vez por semana) no confirieron beneficios adicionales. Sin embargo, dado que los niveles de 25-OH vitamina D sérica permanecieron sin cambios en los pacientes que recibieron el suplemento, se sugiere que la dosis pudo haber sido insuficiente. En otro estudio,⁸⁰ se halló un incremento en la DMO luego de un año de DLG sólo en los pacientes que recibieron suplementos de calcio y 25-OH vitamina D. La 25-OH vitamina D podría ser más efectiva que la vitamina D nativa en pacientes celíacos, dado el mayor recambio plasmático y la excreción fecal de este metabolito.⁸⁸
La ingesta diaria de calcio en la EC debería ser mayor que la dosis diaria recomendada debido a la malabsorción latente presente en muchos pacientes.⁸⁹ En 24 mujeres con EC, Pazianas y col.⁹⁰ demostraron que, luego de 4 años de DLG, la absorción fraccional de calcio resultó ser menor que en los controles. Estos autores sugirieron que el incremento en la ingesta de calcio podría potencialmente compensar la disminución de la absorción en pacientes celíacos adultos en tratamiento, aunque no pueda normalizar la DMO.
Asimismo, no se dispone de información sistemática acerca de la eficacia de los bisfosfonatos o de otras drogas antirresortivas en pacientes con EC. Un reciente informe sobre el caso de un hombre con osteoporosis indicó que el alendronato por vía oral indujo hipocalcemia sintomática, lo cual condujo al diagnóstico de EC. Esto sugiere que todos los pacientes en los que aparece una hipocalcemia persistente y sintomática durante el tratamiento con bisfosfonatos por vía oral deberían ser investigados para EC, aun en ausencia de síntomas intestinales.⁹¹
Finalmente, nunca ha sido investigado cuál es el uso más apropiado de la densitometría ósea en los pacientes con EC, y recientemente se ha criticado la utilidad de la DXA en el diagnóstico de este tipo de pacientes.⁹²

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