Autor: Santiago Pavlovsky Columnista Experto de SIIC Institución: Centro de Internación e Investigación Clínica "Angélica Ocampo" FUNDALEU Artículos publicados por Santiago Pavlovsky

Conclusión breve
El objetivo actual del tratamiento inicial del linfoma de Hodgkin es lograr mantener los excelentes niveles de remisión completa, supervivencia libre de progresión y supervivencia global, reduciendo al máximo la toxicidad, especialmente gonadal, pulmonar y cardíaca.

Resumen

El linfoma de Hodgkin es una neoplasia de linfocitos B de etiología desconocida. La nueva clasificación de la OMS muestra 2 subtipos: el linfoma nodular con predominio linfocítico CD20+, que representa el 5%, y la variedad clásica CD15 y CD30+, con cuatro subvariedades. Ambos grupos se diferencian en su presentación clínica, inmunofenotipo, pronóstico y terapéutica. La nueva modalidad de evaluación por imágenes que fusiona un estudio metabólico, la tomografía por emisión de positrones (PET), con una tomografía anatómica convencional (PET-TC), logra predecir tempranamente en el curso del tratamiento el pronóstico de la enfermedad. Los pacientes con resultado negativo en la PET-TC luego de 1-4 ciclos tienen pronóstico más favorable. El objetivo actual del tratamiento inicial del linfoma de Hodgkin es lograr mantener los excelentes niveles de remisión completa, supervivencia libre de progresión y supervivencia global, reduciendo al máximo la toxicidad, especialmente gonadal, pulmonar y cardíaca, así como la aparición de segundas neoplasias. La quimioterapia óptima es la combinación ABVD con evaluación temprana por PET-TC; si el resultado es negativo, se puede reducir el número de ciclos a 3 o 4 y evitar la radioterapia. En pacientes con persistencia de PET-TC positiva (< 20%) es necesario intensificar el tratamiento para intentar mejorar su mal pronóstico. Con esta estrategia se logra una supervivencia a 5 y 10 años del 85% al 90%, con mínimos efectos tóxicos tardíos.

Palabras clave
linfoma de Hodgkin, PET, pronóstico

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Hematología, 
Relacionadas: Anatomía Patológica, Bioquímica, Diagnóstico por Imágenes, Diagnóstico por Laboratorio, Epidemiología, Medicina Interna, Oncología, Pediatría, 

Enviar correspondencia a:
Santiago Pavlovsky, Centro de Internación e Investigación Clínica "Angélica Ocampo" FUNDALEU, C1114AAN, Buenos Aires, Argentina

Patrocinio y reconocimiento
Agradecimiento: A todos los hematólogos que a lo largo de cuatro décadas han contribuido con pacientes en ensayos de estudios clínicos.

Clinical Assessment, Prognosis and Treatment of Hodgkin's Lymphoma in Adults

Abstract
Hodgkin's lymphoma (HD) is a neoplasm B of unknown etiology. The new WHO classification shows two subtypes: the nodular lymphocyte predominant Hodgkin's lymphoma CD 20 positive, which represents 5% of cases, and the classical Hodgkin's lymphoma CD 15 and CD 30 positive with four subvariations. Both groups differ in their clinical presentation, immunophenotype, prognosis and therapeutic treatment. In the last decade, the new medical imaging device PET-CT, has managed to be more precise in the prognosis of early studies (1 to 4 cycles) which is very favorable for patients obtaining a PET-CT negativity in initially pathological areas. The main aim of the initial treatment of Hodgkin's lymphoma is to manage to maintain the excellent levels of complete remission, event-free survival and overall survival by reducing pulmonary, cardiac, gonadal toxicity and likewise the appearance of a second neoplasia. ABVD for 3 to 4 cycles and an early evaluation with PET-CT can be considered the first line treatment. If it has a negative result the number of cycles can be reduced to 3 or 4 and radiotherapy can be avoided. In patients with positive persistence of PET-CT (< 20%) it is necessary to intensify the treatment to try to improve their negative prognosis. Using this method, survival increases to between 5-10 years of 85%-90% of patients with minimal delayed toxicity.

Key words
Hodgkin disease, PET, prognosis

Artículo completo
Historia

Esta enfermedad neoplásica fue descrita en 1832 por Thomas Hodgkin tras el hallazgo en la autopsia de 7 pacientes con ganglios linfáticos aumentados de tamaño. Inicialmente se denominó linfogranulomatosis y posteriormente, en 1865, Samuel Wilkis describió 15 casos, 4 de ellos originalmente incluidos en la casuística de Hodgkin, y los denominó como enfermedad de Hodgkin. Describió la enfermedad como un cáncer que comienza y permanece en los ganglios linfáticos por mucho tiempo, antes de comprometer el bazo y diseminarse a otros órganos. También notó anemia, pérdida de peso y fiebre en algunos pacientes.
La célula tumoral responsable de la enfermedad lleva el nombre de Reed-Sternberg en homenaje a Carl Sternberg, que en 1898, junto con Dorothy Reed, en 1902, definieron a través del microscopio la característica de la célula neoplásica de la enfermedad de Hodgkin. Desde sus orígenes fue reconocida como una célula linfoide y más recientemente como una célula B. En la nueva clasificación de la OMS se la denomina linfoma Hodgkin (LH).



Epidemiología

En los países desarrollados, la incidencia del LH muestra una característica de distribución bimodal con respecto a la edad de presentación, con un primer pico en la tercera década de la vida y un segundo después de los 50 años. En países en desarrollo, el primer pico tiene lugar antes de la adolescencia. El LH es raramente observado en niños menores de 5 años.



Etiología

No se conoce el agente causal del LH, pero desde hace varios años se ha sugerido una asociación con el virus de Epstein-Barr (VEB). Aproximadamente 40% de los tumores de Hodgkin contienen VEB clonal, el 90% en los países en desarrollo y más del 95% en casos asociados a infección por VIH.
Aunque no hay una clara diferencia que indique que el LH VEB-positivo sea una entidad distinta del LH VEB-negativo, hay pruebas de que una infección por mononucleosis infecciosa es un factor de riesgo sólo para LH VEB-positivo. A pesar del progreso en el conocimiento logrado en los últimos años acerca de la asociación LH VEB-positivo, la verdadera contribución del VEB en la patogenia del LH permanece desconocida.¹



Histopatología

En el LH se distinguen dos entidades clínicas patológicas de acuerdo con la nueva clasificación histológica de la OMS:² el LH ganglionar con predominio linfocítico y el LH clásico. Ambos difieren en su epidemiología, características clínicas, inmunofenotipo, genética, asociación con el VEB y su historia natural. El LH ganglionar con predominio linfocítico representa el 5% de los LH, las células de Reed-Sternberg son CD20 positivas. La mayoría de estos pacientes presentan adenopatías periféricas y estadios localizados (I-II), sin compromiso del mediastino, tienen un curso indolente y pueden presentar recaídas tardías.³ La entidad clásica presenta células de Reed-Sternberg CD15 y CD30 positivas. Basándose en la histología, existen dentro de este grupo cuatro subtipos histológicos: rico en linfocitos, esclerosis ganglionar, celularidad mixta y depleción linfocitaria. La mayoría de los pacientes con esclerosis ganglionar tienen compromiso mediastínico. La infiltración de médula ósea es muy poco común (< 5%).



Estadio clínico

Desde la década del ’60 hasta principios de los ’80, la mayoría de los centros se basaban en una clasificación patológica. Ella consistía en laparotomía exploratoria con biopsia de ganglios sospechosos, de hígado, ósea de cresta ilíaca y esplenectomía. Con el advenimiento de mejor tecnología por imágenes como inicialmente la linfografía, luego la tomografía axial computarizada (TAC), la untrasonografía y la medicina nuclear, la exploración patológica dejo de utilizarse. Actualmente se emplea la clasificación clínica basada en la clasificación de Ann Arbor con la modificación de Cotswolds,⁴ de 1989 (Tabla 1).









Manifestaciones clínicas

Al momento del diagnóstico, 60% a 70% de los pacientes se encuentran asintomáticos. Los restantes presentan síntomas como pérdida de peso de más del 10% del peso corporal sin causa determinante en los últimos 6 meses, transpiración profusa nocturna, fiebre intermitente de más de 38°C, generalmente vespertina, y sin foco infeccioso asociado. Algunos pacientes pueden presentar prurito generalizado por meses sin causa cutánea visible. Los pacientes pueden presentar al diagnóstico uno, dos o más síntomas. El hallazgo clínico es la presencia de adenopatías periféricas especialmente cervicales y supraclaviculares, axilares, y con menos frecuencia, inguinales, indoloras y de crecimiento lento. Pacientes con masa mediastínica y sin adenopatías periféricas suelen alertar por dolor retroesternal, tos, disnea o síndrome de vena cava superior por compresión vascular de las masas, asociado con frecuencia a síntomas generales. La presencia de dolor lumbar insidioso acompañado de síntomas generales en un paciente joven debe hacer sospechar la presencia de masas retroperitoneales. Es menos frecuente la presencia de linfedema en miembros inferiores, que en ausencia de adenopatías inguinales haría sospechar la presencia de masas ganglionares ilíacas con compresión de los grandes vasos.



Factores pronósticos

Los factores pronósticos han variado con el correr del tiempo y de acuerdo con diferentes trabajos individuales. Sin embargo, los más frecuentemente considerados adversos son: presencia de síntomas B, compromiso voluminoso mediastínico o de ganglios linfáticos periféricos o ambos. Otros factores considerados adversos son la extensión de la localización ganglionar a estructuras contiguas extraganglionares, número de regiones ganglionares comprometidas, número de áreas extraganglionares, estadio de Ann Arbor III-IV y sexo masculino. El empleo de métodos diagnósticos más sensibles [TAC, resonancia magnética nuclear, tomografía por emisión de positrones con [18F]-2-fluoro-desoxi-D-glucosa (PET-FDG)] permite realizar una estadificación más precisa.
El Puntaje Pronóstico Internacional (PPI) para el LH fue definido en 1998 a partir de 1 618 pacientes adultos con enfermedad avanzada tratados en 25 centros.⁵ Se incluyeron siete factores pronósticos adversos independientes: albúmina < 4 g/dl, hemoglobina < 10.5 g/dl, sexo masculino, edad > 44 años, estadio IV, leucocitosis > 15 000 /mm³ y linfopenia < 600/mm³, < 8% de linfocitos o ambos. El PPI predijo una supervivencia libre de progresión a 5 años de 84% para 7% de los pacientes sin factores pronósticos; de 77% para el 22% de los casos con 1 factor; de 67% para el 29% de los pacientes con 2 factores; del 60% para 23% de los pacientes con 3 factores; de 51% para el 12% de los pacientes con 4 factores, y de 42% para 7% de los pacientes con 5 o más factores pronósticos. Este puntaje pronóstico, inicialmente establecido para la enfermedad avanzada, demostró utilidad también en enfermedad localizada. La Tabla 2 muestra el valor pronóstico del PPI en 413 pacientes tratados por el Grupo Argentino de Tratamiento de la Leucemia Aguda (GATLA),⁶ entre diciembre de 1996 y octubre de 2005. Pacientes de todos los estadios, sin tratamiento previo, recibieron tratamiento combinado de ABVD y radioterapia sobre campos comprometidos al diagnóstico. Agrupando el PPI en tres grupos 0-1, 2-3 y 4-6, se observan diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre de enfermedad (p = 0.001) y supervivencia (p = 0.003).









En los últimos años se acumularon numerosas pruebas del valor pronóstico de la PET-FDG en la evaluación de la enfermedad temprana con 1 a 4 ciclos de quimioterapia o al completar los ciclos de tratamiento de quimioterapia en el LH.^7,8 Aquellos pacientes con rápida negatividad de la PET tienen significativamente mejor supervivencia libre de enfermedad y supervivencia que los enfermos que persisten con localizaciones tumorales positivas en la PET. Estos resultados son superiores para predecir incidencia de recaídas, progresión y supervivencia libre de enfermedad que los estadios clínicos de Ann Arbor modificados en Cotswolds y el Puntaje Pronóstico Internacional.



Nuevos criterios de respuesta basados en la evaluación temprana con PET-TC tras 2 a 4 ciclos de quimioterapia

El empleo de PET-TC ha producido un cambio dramático en la evolución pronóstica en comparación con los criterios anteriores basados en el empleo de la evaluación clínica por TAC y los síntomas de la enfermedad. En una reunión de expertos se establecieron los siguientes criterios de respuesta, publicados en 2007.⁹

Remisión completa (RC): Es la desaparición de todos los signos clínicos y por imágenes con PET-TC negativo, y la desaparición de todos los síntomas clínicos relacionados con el LH. Cuando la biopsia de médula ósea es positiva al diagnóstico, debe repetirse, con histología, inmunohistoquímica y estudios moleculares que no muestren evidencia de enfermedad.

Remisión completa no confirmada (RCu): No se incluye más como categoría.

Remisión parcial (RP): es la reducción mayor del 50% en el diámetro mayor de las adenopatías o masas de adenopatías más importantes al diagnóstico con persistencia de áreas hipermetabólicas (PET-TC positivas). Ausencia de aumento en el tamaño de otras adenopatías, bazo o hígado. Los ganglios esplénicos, pulmonares o hepáticos deben haberse reducido al menos el 50% con persistencia de áreas hipermetabólicas por PET-TC. El estudio de la afección de médula ósea no es relevante. También debe haber ausencia de localizaciones nuevas.

Enfermedad estable (EE): Respuesta inferior a la RP pero que no cumple los criterios de enfermedad progresiva.

Enfermedad progresiva (EP): Aumento de tamaño > 50% de cualquier adenopatía patológica previamente identificada para pacientes en RP o en pacientes que no respondieron con áreas hipermetabólicas PET-TC positivas. Hay también aparición de lesiones o localizaciones nuevas al final del tratamiento.



Breve historia del tratamiento en el LH

Antes de la década del ’70, los pacientes con estadios patológicos tempranos (I-IIIA) eran sometidos a radioterapia en campos extendidos o terapia ganglionar total con dosis de 35 a 40 Gy. La quimioterapia empleada era monoterapia, que se reservaba a pacientes con enfermedad avanzada o luego de recaer tras la radioterapia y era con fines paliativos. La respuesta era raramente completa y de escasa duración.
A fines de la década del ’60 y principios de los ’70 surgen las combinaciones de cuatro o más drogas. El primero fue el MOPP (mostaza, vincristina, prednisona y procarbazina), diseñado por el Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU.; luego, se utilizaron esquemas similares que reemplazaban la mostaza nitrogenada por ciclofosfamida (COPP), por clorambucilo (ChlVPP), y la vincristina por vinblastina (CVPP). Estas combinaciones produjeron un alto índice de remisiones completas y supervivencia libre de enfermedad en pacientes con enfermedad avanzada (estadios IIIB-IV), así como en aquellos con enfermedad inicialmente localizada que fueron tratados con radioterapia sola sobre campos extendidos y luego recayeron. Sin embargo, estos regímenes que empleaban agentes alquilantes producían un alto índice de toxicidad gonadal, especialmente en varones púberas, así como aparición de síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloblástica aguda, cuya incidencia aumentaba con la edad.^10,11
El régimen ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina), desarrollado en el Istituto dei Tumori de Milán por el Dr. Gianni Bonadonna y colaboradores, surgió inicialmente como tratamiento de rescate de aquellos pacientes con recaídas tras la utilización de MOPP. En la década del ’80 surgen varios regímenes combinados de MOPP y ABVD tanto secuencial (tres ciclos de MOPP seguidos de 3 ciclos de ABVD), alternado (un ciclo de MOPP seguido de otro ciclo de ABVD por seis ciclos) o híbrido (día 1 MOPP y día 15 ABVD, por seis ciclos). Trabajos europeos del EORTC y del Istituto dei Tumori de Milán demostraron, en los ’80, la superioridad del régimen ABVD sobre el MOPP, con menos efectos adversos gastrointestinales, gonadales, mielodepresión, alopecia e incidencia de segundas neoplasias, especialmente mielodisplasia y leucemia mieloide aguda (Tabla 3). Estos hallazgos iniciales fueron confirmados por dos estudios llevados a cabo en EE.UU., los cuales determinaron la superioridad del ABVD sobre el MOPP; el ABVD resultó equivalente al MOPP/ABVD alternado o híbrido, con menor toxicidad.^12,13 En pacientes con enfermedad localizada y sin factores adversos 3 ciclos de quimioterapia son igualmente efectivos que 6 ciclos de quimioterapia.¹⁴









El papel de la radioterapia pasó por distintas fases, inicialmente se utilizó en campos extendidos (manto e Y invertida) en dosis de 35 a 40 Gy en estadios localizados. Posteriormente se demostró que cuando se emplea asociada a quimioterapia es igualmente efectiva la radioterapia en campos extendidos que la radioterapia en campos comprometidos.^15,16 En el tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia, las dosis de 20, 30 y 40 Gy son equivalentes. En estadios localizados sin factores adversos, como enfermedad voluminosa, la quimioterapia sola es igualmente efectiva que la combinación de quimioterapia y radioterapia.^17-19 En un estudio europeo con pacientes adultos con LH, 421 (57%) de 739 pacientes lograron la remisión completa luego de MOPP/ABVD y 250 pacientes obtuvieron remisión parcial. Los que lograron remisión completa fueron distribuidos al azar para recibir radioterapia sobre campos comprometidos o no más tratamiento. En ellos no se observaron diferencias significativas en la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia. Todos los pacientes que obtuvieron remisión parcial recibieron radioterapia, y alcanzaron a 5 años una supervivencia libre de enfermedad y supervivencia de 79% y 87%, respectivamente, estos porcentajes son similares a aquellos pacientes que lograron remisión completa.²⁰
En la última década, numerosas publicaciones demostraron la mayor incidencia de segundas neoplasias hematológicas, especialmente leucemia mieloide aguda, mielodisplasia y linfoma no Hodgkin. Se observó la mayor incidencia en pacientes con esquemas de quimioterapia que incluían agentes alquilantes como mostaza nitrogenada, ciclofosfamida y procarbazina, en pacientes mayores de 50 años, y aquellos que habían recaído y recibieron múltiples esquemas de quimioterapia incluidas altas dosis de quimioterapia seguido de trasplante de células progenitoras autólogas. La aparición de segundas neoplasias hematológicas generalmente se produce tempranamente, antes de los 5 años. También se observó un incremento de tumores sólidos que persiste muchos años después del diagnóstico, la incidencia es mayor en áreas que recibieron altas dosis de radioterapia, como las mamas.²¹



Tratamiento actual de la enfermedad

El esquema de quimioterapia actualmente considerado óptimo por su eficacia y baja toxicidad es el ABVD (Tabla 3). El ABVD es hoy utilizado como tratamiento de elección en pacientes con estadios localizados (I-IIIA) sin factores pronósticos adversos, por 2 a 4 ciclos. En pacientes con estadios localizados con factores adversos como enfermedad voluminosa, persistencia de enfermedad residual luego de 3 ciclos de ABVD, se aconseja utilizar 6 ciclos de ABVD con radioterapia sobre áreas voluminosas al diagnóstico o áreas residuales luego de 3 ciclos con dosis de 20 a 30 Gy. En pacientes con enfermedad avanzada (estadios IIIB-IV) existen controversias sobre el régimen más efectivo y menos tóxico, como ABVD por 6 ciclos, BEACOPP escalado por 4 o 8 ciclos o Stanford V.^22,23 Estudios aleatorizados realizados en EE.UU. no mostraron superioridad del Stanford V sobre el ABVD; al igual que trabajos europeos que compararon ABVD con BEACOPP escalado en pacientes con riesgo intermedio (PPI 3-4). En pacientes con enfermedad avanzada (PPI 5-6) es muy probable que el BEACOPP escalado sea superior al ABVD, ambos asociados a radioterapia en áreas comprometidas, siendo un muy bajo porcentaje de pacientes (< 10%) al diagnóstico.



Tratamiento de la enfermedad refractaria y recaídas

La conducta terapéutica en pacientes refractarios al primer esquema de tratamiento, así como aquellos que recaen luego de la radioterapia o de la quimioterapia o ambas, varía de acuerdo con la quimiosensibilidad al esquema de segunda línea, el tratamiento inicial recibido y el tiempo transcurrido entre la primera remisión completa y la recaída. Los esquemas más empleados como tratamiento de segunda línea son el ESHAP y el DHAP. El rescate de pacientes con respuesta tardía o con recaídas tempranas menores a los 12 meses y que mantienen quimiosensibilidad con regímenes de segunda línea tienen buen pronóstico mediante consolidación con terapias mieloablátivas y trasplante autólogo de células hematopoyéticas.^24,25 La supervivencia libre de enfermedad es muy superior a la de pacientes que logran una PET-TC negativa previa al autotrasplante.



Conclusiones

El objetivo actual en el estudio y tratamiento de los adultos con LH es obtener altos índices de curación con mínimos efectos secundarios empleando una terapia adaptada al riesgo. Los pacientes con enfermedad localizada, sin enfermedad voluminosa, pueden tener excelentes resultados con sólo 3 a 4 ciclos de quimioterapia con ABVD, considerado hoy en día el esquema óptimo. Aquellos pacientes con enfermedad avanzada, sin enfermedad voluminosa, que logran remisión completa rápida con PET-TC negativo se benefician con sólo 3 ciclos de ABVD y sin radioterapia. El tratamiento combinado de ABVD y dosis bajas de radioterapia en campos comprometidos se debería reservar para pacientes con enfermedad voluminosa al diagnóstico o respuestas parciales al régimen ABVD. Los regímenes de quimioterapia más intensivos –como el BEACOPP escalado– deben demostrar su superioridad en estudios al azar en curso con el ABVD para poder ser recomendados como regímenes de primera línea en la enfermedad avanzada.
El empleo de la PET para evaluar la respuesta temprana sería una excelente tecnología para decidir la conducta terapéutica futura. El trasplante autólogo de células hematopoyéticas debería reservarse para pacientes refractarios al tratamiento de primera línea y que mantienen quimiosensibilidad con tratamiento de rescate de segunda línea. Además, debería emplearse en aquellos pacientes que recaen precozmente (< 12 meses) y que logran una segunda remisión completa con PET-TC negativo con tratamiento de rescate. Con esta estrategia, es realista pensar que más del 90% de los adultos con LH hoy en día van a alcanzar la cura.

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