Obesity and Asthma: Physiopathological Implications

Abstract
There is evidence in medical literature that reinforces our awareness that obese patients are prone to suffer from bronchial asthma, no matter their age or gender. However, it is not clear which agents cause this. It has been suggested that the associated co-morbidities; hormonal changes, hyper caloric diet, lack of exercise, genetic factors and immunological mechanisms caused by cellular factors released by adipose tissue may be responsible for the mechanical effects that influence the respiratory system's function in obese people. The aim of this revision is to analyze the latter issue. Adipose tissue is formed by two types of tissue; white adipose tissue (WAT) and brown adipose tissue. White adipose tissue is located beneath the skin (subcutaneous fat) and around the internal organs (visceral fat). From the immune-inflammatory point of view, WAT plays a primary role. Adipocytes and macrophages are very important cells characterized by the production of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokine. Leptin, with a pro-inflammatory effect, and adiponectin with an anti-inflammatory effect are adipokines released by adipocytes. TNF-alpha is produced by macrophages which could have a pro-inflammatory action. WAT produces other cytokines which affect the respiratory tract. So far, it has been impossible to confirm confirmed that asthma in obese people is the consequence of these immune mechanisms.

Key words
asthma, obesity, adipokines, citokines, adipose tissue

Artículo completo
Introducción

Para comenzar a analizar del impacto de la obesidad en la inflamación asmática es necesario definir primero qué se entiende por obesidad. La Organización Mundial de la Salud (OMS) utiliza como variable para su determinación el índice de masa corporal (IMC), que es el cociente entre el peso, medido en kilogramos, sobre la talla, en metros, elevada al cuadrado. De esta forma se clasifica como de bajo peso a las personas con un IMC < 18.5 kg/m²; de peso normal a las que se encuentran entre 18.5 y 25 kg/m²; se considera sobrepeso entre 25 y 30 kg/m², y obesas a aquellas con IMC superior a 30 kg/m². La American Heart Association a su vez divide la obesidad en moderada –con un IMC entre 30 y 35 kg/m²–; grave, entre 35 y 40 kg/m², y mórbida cuando el IMC es superior a los 40 kg/m².

En la literatura hay innumerables trabajos que encuentran la obesidad como un factor predisponente para la aparición de asma, tanto en adultos,^1-18 como en niños.^19-34 Otros tantas investigaciones buscan relacionar la obesidad con la atopia.^35-41 Hay estudios que demuestran que los obesos padecen formas más graves de asma que las personas con peso normal.⁴²

También hay trabajos que prueban que en los asmáticos los días libres de síntomas disminuyen a medida que aumenta el índice de masa corporal.⁴³

Incluso un metanálisis publicado en el 2007 concluye que los obesos tienen un 50% más probabilidades de padecer asma que las personas de peso normal, como también que la incidencia es similar en ambos sexos.⁴⁴

Ultimamente ya no sólo se relaciona la obesidad con el asma sino que también se demostró que en las mujeres, el diámetro de cintura mayor de 88 cm aumenta el riesgo de asma más allá del IMC.⁴⁵

El problema empieza cuando se intenta explicar cómo y por qué la obesidad aumenta el riesgo de contraer asma. Cuáles son actores fisiopatológicos que participan en este hecho. Son los efectos mecánicos de la obesidad como el aumento del trabajo respiratorio; el incremento del consumo de O₂ y la producción de CO₂; es la restricción pulmonar (aumenta el trabajo respiratorio, reduce la capacidad residual funcional, causa el cierre temprano de la vía aérea y reduce la ventilación máxima); son las comorbilidades de la obesidad como la hipertensión arterial, las dislipidemias, el reflujo gastroesofágico, la diabetes tipo 2 y las apneas que casi siempre están presentes en las personas obesas; es la influencia hormonal, principalmente en las mujeres; es el tipo de dieta altamente calórica sumado a la falta de actividad física; es causada por factores genéticos, como por ejemplo el gen de la familia de moléculas resistin-like molecules b (RELM-b), que se vincula con la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y asma en ratas; es debido primordialmente a los procesos inmunitarios desencadenados por el tejido adiposo, o es la suma de todos los factores.

De ahora en adelante se revisará la información existente respecto del papel que desempeñan los mecanismos inmunitarios provocados por el tejido adiposo.


Mecanismos inmunitarios

Antes de abordar el tema es necesario repasar la anatomofisiología del tejido adiposo. Está formado por dos tipos de tejido, el tejido adiposo marrón, cuya función principal estaría limitada a mantener el calor corporal, especialmente en los neonatos, y el tejido adiposo blanco, que representa el mayor porcentaje y que funciona como reservorio de energía. A su vez, este último se encuentra localizado a nivel subcutáneo y a nivel visceral y es el que participaría en forma activa en los procesos de inflamación inmunitaria.

Si bien está constituido por distintos tipos celulares, desde el punto de vista inmunitario-inflamatorio los más importantes son los macrófagos y los adipocitos. Los primeros son originados en la médula ósea y migran hacia el tejido adiposo blanco, donde, ya maduros, pueden unirse formando células gigantes multinucleadas similares a las de los granulomas. Son la principal fuente de factor de necrosis tumoral alfa FNT-α además de producir interleuquina 6 (IL-6), proteína quimiotáctica de macrófagos 1, otras citoquinas y quimioquinas, y probablemente las adipoquinas resistina y adipsina. El término adipoquinas se refiere a aquellas citoquinas que son producidas casi exclusivamente por el tejido adiposo blanco. Los adipocitos tienen la característica de no dividirse, aunque pueden aumentar su diámetro hasta 20 veces y su volumen cientos de veces. Producen las adipoquinas más importantes desde el punto de vista inflamatorio: leptina, adiponectina, visfatina y adipsina; además de liberar también IL-6, proteína quimiotática de macrófagos, el inhibidor 1 del activador del plasminógeno y otros factores. Hay una serie de mediadores que también son producidos por el tejido adiposo blanco pero todavía no se conoce a ciencia cierta su origen; tal es el caso del antagonista del receptor de la IL-1, la proteína C-reactiva (PCR), la eotaxina, las IL 18 y 8, y la proteína macrofágica 1.⁴⁶


Leptina

La leptina, que tendría un papel proinflamatorio importante, se encuentra elevada en los obesos asmáticos incluyendo a los niños.⁴⁷

Esta adipoquina es una proteína de 16 kDa. Su papel primordial es controlar el apetito estimulando el centro hipotalámico de la saciedad. Protege a los linfocitos T (LT) de la apostosis, incrementa la proliferación de LT naive y disminuye la población de LT de memoria. Los activa produciendo un cambio hacia la línea LT helper 1 productores de IL-12. A nivel monocítico aumenta la activación y la liberación de citoquinas además de incrementar la fagocitosis. En la célula endotelial aumenta la expresión de moléculas de adhesión y promueve el estrés oxidativo. También disminuye la activación del sistema nervioso simpático aumentando el tono de la musculatura lisa bronquial.⁴⁶

La leptina tiene como blanco los eosinófilos a través de los receptores que presentan en su membrana, produce un aumento considerable de su supervivencia,⁴⁸ y también produciría un aumento de los polimorfonucleares (PMN), principalmente neutrófilos, en la vía aérea de los asmáticos luego de la provocación con endotoxina.⁴⁹

No cabe duda de que la leptina y su receptor están involucrados en la homeostasis del epitelio bronquial del asmático; curiosamente, su expresión decrece en el asma no controlada grave y se correlaciona en forma inversa con el proceso de remodelación de la vía aérea,⁵⁰ que a su vez está promovido por el factor de crecimiento transformante β (TGF-β?.


Adiponectina

La otra adipoquina importante es la adiponectina. Circula a niveles de microgramos, a diferencia de los nanogramos en que lo hace la leptina. Su papel principal es la regulación de la sensibilidad a la insulina y se comporta como un mediador antiinflamatorio. Es producida en forma de monómeros, que luego se unen constituyendo trímeros. La unión de tres a cuatro trímeros forma oligómeros. A nivel sérico no circula en la forma monomérica. La actividad leucocitaria regularía su función a través de la elastasa, que cliva la molécula. En los obesos se encuentra en valores significativamente menores que en las personas de peso normal. Esto probablemente sea consecuencia de que el FNT-α, aumentado en personas con IMC elevado, frenaría su producción.⁴⁶

La adiponectina incrementa la glucogenólisis y la oxidación de ácidos grasos, además de disminuir la gluconeogénesis, la fagocitosis macrofágica y la proliferación de la línea mielomonocítica. A nivel de los monocitos reduce la liberación de FNT-α e IL-6 e incrementa la de IL-10 y del antagonista del receptor de la IL-1, esto se debería a un efecto inhibidor sobre el factor de transcripción factor nuclear κB (NFκB?. En la célula endotelial produce la disminución de la expresión de moléculas de adhesión, como las moléculas de adhesión vascular (VCAM), de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y selectina E. También produciría la reversión del efecto de la resistina.⁴⁶

La provocación con aeroalérgenos a pacientes asmáticos sensibilizados no modifica los niveles séricos de adiponectina.⁵¹


Otras adipoquinas y mediadores celulares

La resistina, que debe su nombre a la resistencia a la insulina, pertenece a la familia de las moléculas RELM. En las personas obesas su nivel sérico puede estar aumentado, normal o disminuido. Se produce en los macrófagos del tejido adiposo blanco estimulados por citoquinas proinflamatorias. En las células endoteliales aumenta la producción de la proteína 1 quimiotáctica de macrófagos así como la expresión de moléculas de adhesión como VCAM-1 e ICAM-1. Incrementaría la actividad del factor de transcripción NFκB en todas las células blancas, y a nivel linfocitario produciría un cambio hacia la línea T helper 2.⁵²

La adipsina y la visfatina son las adipoquinas menos estudiadas. La primera de ellas es el factor D, que restringe la vía alterna del complemento, es liberada tanto por adipocitos como por macrófagos/monocitos y sus niveles séricos pueden estar normales o aumentados en los obesos. La visfatina es producida y secretada casi exclusivamente por el tejido adiposo blanco visceral, activa el receptor de insulina, se comporta como factor estimulante de colonias pre-B y prolongaría la vida de los neutrófilos. El inhibidor 1 del activador del plasminógeno inhibe las vías de la plasmita y fribrinolítica, es liberado por los adipocitos y se encuentra aumentado en los obesos. En la vía aérea contribuiría en la producción de hiperreactividad bronquial (HRB) y cumpliría un papel importante en el proceso de remodelación del paciente asmático.⁴⁶

El 30% de la IL-6 es producida y liberada por el tejido adiposo blanco. Sus niveles se encuentran aumentados en los sujetos obesos y cumple un papel fundamental en la estimulación, crecimiento y activación de los linfocitos B maduros. El FNT-α es liberado por los macrófagos y produce un incremento en la producción de citoquinas del tipo LT helper 2; incrementa la contractilidad del músculo liso bronquial e induce la HRB. Tiene la capacidad de aumentar la producción de leptina y de IL-6 y de frenar la de adiponectina.⁴⁶

La eotaxina, una quimioquina del grupo CC, potente activadora y quimiotáctica de eosinófilos, también se encuentra elevada en los individuos obesos, es producida mayormente por el tejido adiposo blanco visceral. Luego de activar los eosinófilos provoca la liberación de IL 4, 5 y 13 y de las proteínas catiónicas, básica mayor y otras que causan daño en el epitelio bronquial.⁵³

El alto IMC con niveles aumentados de PCR está relacionado con un incremento en la gravedad del asma, por lo menos en los niños.⁵⁴

El estudio del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) en los asmáticos, 20 minutos después de la prueba de provocación con metacolina, muestra que en los obesos se produce un retraso en la recuperación. Si bien esto pude ser debido a la inflamación inmunitaria analizada, también puede ser atribuido a los cambios estructurales que presentan en la vía aérea, como también a otras causas.⁵⁵


IgE y oxido nítrico

Cuando se busca relacionar la obesidad con la inmunoglobulina E (IgE) se encuentra un número menor de estudios y en la mayoría de ellos no se establece dicha relación. Algunos, como el realizado por Matsuda y su grupo en Kurume, Japón, encontraron una correlación positiva entre IgE y leptina; pero dicho estudio cuenta con muy pocos casos para ser significativo; además, si bien existen hallazgos de que la obesidad predispone al asma, hasta la fecha no hay trabajos epidemiológicos que demuestren lo propio respecto de la rinitis, la dermatitis atópica, la urticaria u otras atopias.⁵⁶

Por el contrario, hay trabajos más recientes que concluyen que los individuos obesos no atópicos tienen más riesgo de padecer asma que los atópicos.⁵⁷

También se estudió qué ocurría con el óxido nítrico exhalado (ONE) en pacientes asmáticos obesos. Los resultados fueron opuestos a los esperados, es decir que la asociación entre ellos fue negativa, a mayor IMC menores cantidades de ONE.⁵⁸

Tampoco se encontraron diferencias significativas entre los recuentos de células del septum bronquial realizados en asmáticos y no asmáticos con distinto IMC.⁵⁹

Más aun, hay estudios que muestran que la obesidad está relacionada con el asma en adultos, pero no se encontró un papel significativo de la leptina, la adiponectina y la PCR.⁶⁰ Otros encontraron una asociación inversa entre adiponectina y ONE y sus autores manifiestan que es improbable que la leptina y la adiponectina sean los responsables de la asociación entre asma y obesidad.⁶¹


Discusión

Por todo lo expuesto y analizando la información científica actual, se debe coincidir con la revisión de Matricardi y col., que si bien sólo hace referencia a la relación entre obesidad y asma en niños, es aplicable a cualquier edad. En esa revisión se destaca que todavía hay más preguntas que respuestas. ¿Es consistente la información aportada que vincula la obesidad con el asma en los niños? Todos los estudios longitudinales analizados confirman la relación entre asma y obesidad en niños. Los de sección cruzada no. ¿Cuáles son los fenotipos asmáticos involucrados? La asociación entre obesidad y atopia no pudo ser demostrada aún. Los datos obtenidos son confusos y controversiales. ¿Qué comienza primero, el asma o la obesidad? Los trabajos incluidos en la revisión descartan que el asma pueda causar obesidad. ¿Esta asociación afecta sólo a las niñas? Se podría afirmar que sólo en algunos “períodos ventana” del desarrollo. ¿La obesidad es causa de asma o sólo la empeora? La limitación respiratoria de los niños obesos asmáticos está más relacionada con su percepción sintomática que con el agravamiento del asma.⁶²


Conclusión

Se puede afirmar que se observa una disminución notable de los días libres de asma con el aumento del índice de masa corporal y que ya sea la obesidad un factor etiológico del asma o un factor agravante de asma preexistente hay datos objetivos que demuestran que la reducción de peso en los sujetos obesos mejora tanto la sintomatología como la función respiratoria.

Debido a la falta de certezas en los conocimientos actuales es que se regresa a la pregunta inicial: ¿cómo y por qué la obesidad aumenta el riesgo de contraer asma? Seguramente, con mayor número de estudios comencemos a encontrar la respuesta.

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