Intraperitoneal Chemotherapy for Patients with Advanced Stage Ovarian Cancer Following the 2006 United States National Cancer Institute Clinical Announcement

Abstract
There is compelling evidence from seven RCTs that a combination of IV and IP chemotherapy given after optimal cytoreductive surgery significantly improves survival for women with FIGO stage III epithelial ovarian cancer. On the basis of this data, the US-NCI issued a Clinical Announcement in January 2006 recommending that women and their physicians consider such combined IV/IP chemotherapy where appropriate. Despite ongoing educational efforts, IP/IV regimens have not become the standard of care in many hospitals. Ongoing clinical research seeks to reduce the toxicity associated with IP chemotherapy while retaining efficacy and integrating new biologic approaches to treatment.

Key words
epithelial ovarian cancer, chemotherapy, treatment, intraperitoneal chemotherapy

Artículo completo
Introducción

El cáncer epitelial de ovario es un tumor que se propaga especialmente por extensión local, diseminación intraabdominal dentro de la cavidad peritoneal, y por vía linfática a través de los ganglios pelvianos y aórticos. El tratamiento tradicional de primera elección consiste en la citorreducción quirúrgica primaria, seguida de quimioterapia basada en la combinación de platino y taxanos administrados por vía intravenosa (IV) cada 3 semanas durante 6 ciclos.¹ No obstante, en casos seleccionados en estadios III-IV, como en el caso de mujeres que no tolerarían la cirugía primaria, la quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía citorreductora de intervalo constituye una alternativa de tratamiento atractiva.

A lo largo de las últimas dos décadas, siete estudios aleatorizados y controlados (EAC) de fase III evaluaron la efectividad de la quimioterapia por vía intraperitoneal (IP) en pacientes con estadios avanzados de cáncer de ovario.^2-8 Tomados en conjunto, estos estudios demostraron una mejora significativa en la supervivencia global asociada con la combinación de quimioterapia IV e IP respecto de las mujeres tratadas sólo con quimioterapia IV. Los datos combinados de los estudios indicaron un tiempo de supervivencia global 9 meses más prolongado, asociado con los esquemas de quimioterapia IV-IP combinada, con un hazard ratio significativamente menor, tanto para la recurrencia como para la mortalidad.⁹ El trabajo más recientemente informado, GOG 172, comparó la combinación de cisplatino y paclitaxel por vías IV e IP. En las mujeres que recibieron quimioterapia IP combinada se alcanzó una mediana de supervivencia de 15 meses más que las que recibieron sólo quimioterapia IV.⁸ El metanálisis reciente de Kyriou y col. confirma la mejora significativa de la supervivencia en relación con la quimioterapia combinada IV/IP.¹⁰ Sin embargo, todos los estudios mencionados previamente hallaron un aumento notable en la incidencia de toxicidad hematológica y sistémica, en las ramas experimentales. Además, la quimioterapia IP se asocia con toxicidad específica relacionada con la presencia del catéter IP y la administración de la quimioterapia directamente dentro del abdomen. Estas incluyen infección (local e intraperitoneal), adherencia del catéter, dolor o molestias abdominales, y desequilibrios metabólicos. La mayoría de las veces, la toxicidad que se presentó en las mujeres que recibieron quimioterapia IP parece ser de corto plazo y controlable.

Sobre la base de estos resultados, en enero de 2006 el National Cancer Institute de Estados Unidos (US-NCI) emitió un anuncio clínico, en el que recomendaba que en las mujeres con cáncer de ovario en estadio III sometidas a citorreducción quirúrgica óptima, definida como enfermedad residual menor de 1 cm, se considerase la quimioterapia IP.¹¹

En ese momento, pese a las pruebas relacionadas con la efectividad de la quimioterapia IP, había varios puntos por dilucidar en investigaciones futuras; por ejemplo, si el reemplazo de carboplatino IP por cisplatino IP reduciría la toxicidad metabólica y neurológica sin perder eficacia; si la quimioterapia IP era adecuada para las pacientes con metástasis linfáticas como única manifestación de enfermedad extraovárica; si había un papel para la quimioterapia IP luego de la neoadyuvante, después de la citorreducción quirúrgica, como terapia de consolidación, o al momento de la recurrencia; si se podía integrar un tratamiento combinado IV/IP con nuevos agentes biológicos como el bevacizumab;¹² si se necesitaba una cantidad mínima de ciclos de quimioterapia IP para mejorar la supervivencia; si había una cantidad máxima de ciclos de quimioterapia IP luego de la cual los riesgos de toxicidad superaban los beneficios; si la quimioterapia IP tenía consecuencias negativas en la calidad de vida relacionada con la salud, y finalmente, si la mayoría de los médicos querrían cambiar la quimioterapia IV por un esquema combinado IV/IP en las mujeres con cáncer de ovario.


Campaña de difusión de la quimioterapia IP por el US-NCI

Después de emitir el alerta, el US-NCI diseñó un extenso plan de difusión y educación, en conjunto con las sociedades profesionales relevantes, los centros oncológicos designados por el NCI, los Clinical Trials Cooperative Groups que dirigieron estos estudios, y grupos de apoyo. El NCI solicitó la ayuda y la experiencia de la Society of Gynecologic Oncologists (SGO), la Gynecologic Cancer Foundation (GCF), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), la Society of Surgical Oncology, el American College of Obstetricians and Gynecologists, la Oncology Nursing Society, la Society of Gynecologic Nurse Oncologists, y los grupos de apoyo unidos mediante la GCF’s Allied Support Group y la Ovarian Cancer National Alliance.

Grupos de enfoque de médicos y enfermeras que participan en la atención de las mujeres con cáncer de ovario dejaron en claro la importancia de contar con normativas específicas acerca de la colocación de los puertos IP, la administración de la quimioterapia por vía IP, y el manejo de la toxicidad esperable. Con la generosa ayuda de muchos médicos y enfermeras, hemos controlado el material educacional sobre quimioterapia IP dirigido a los médicos, enfermeras y pacientes, y hemos puesto este material a su disposición a través del sitio web del Gynecologic Oncology Group (GOG). Mediante el Gynecologic Cancer Intergroup, la NCI también trabajó para que los hallazgos de las investigaciones y el anuncio clínico de la NCI estuviesen disponibles fuera de los Estados Unidos (GCIG/IGCS).


Obstáculos para la difusión de la quimioterapia IP

Sabemos que existen muchas barreras que hay que derribar. Primero, el tratamiento ideal del cáncer de ovario avanzado necesita de un equipo de atención multidisciplinario. La estadificación quirúrgica óptima y la citorreducción que logre la enfermedad residual mínima o ausente, continúan siendo el primer paso, seguido de la administración de quimioterapia basada en platino y taxanos. En muchos casos, las mujeres con cáncer de ovario no pueden acceder a oncólogos ginecólogos o a equipos de cirugía con experiencia en el tratamiento quirúrgico de mujeres con cáncer de ovario. La tasa de citorreducción quirúrgica óptima varía sustancialmente entre distintos centros, de 20% a 80%.¹³ Segundo, hasta 2006, la quimioterapia IP para mujeres con cáncer de ovario estuvo limitada al ámbito de los estudios clínicos. Muchos cirujanos ginecológicos y oncólogos cirujanos no tienen experiencia en la colocación de los catéteres IP. Tercero, muchos oncólogos ginecólogos, médicos oncólogos, y enfermeras oncológicas, no han tenido experiencia reciente en la administración de quimioterapia IP. Además, la administración de quimioterapia IP era una antigua idea, ante la que diversos clínicos parecieron escépticos. La terapia IP no contó con el entusiasmo generado por los nuevos agentes dirigidos, sin mencionar los impresionantes recursos con los que las compañías farmacéuticas cuentan para promover la introducción de nuevos fármacos. Por último, se desconocen las razones precisas por las que la terapia IP funciona.


Los cambios desde el anuncio del NCI de 2006

Pese a estos esfuerzos para promover estos resultados cruciales de las investigaciones, la combinación de quimioterapia IV/IP no logró una aceptación masiva entre los médicos que tratan pacientes con cáncer de ovario avanzado. La única encuesta publicada en la bibliografía fue realizada por Naumann y col. a fines de 2007.¹⁴ Las encuestas se enviaron a 842 miembros de la SGO y a 200 miembros de la ASCO. Sólo respondieron 203 (25%) y 6 (3%), respectivamente. La relativamente baja tasa de respuesta podría reflejar en sí misma la baja aceptación de la quimioterapia IP entre los oncólogos ginecólogos y los médicos oncólogos en Estados Unidos en ese momento. Además, la encuesta mostró grandes discrepancias en la dosificación y las drogas empleadas, así como en el tipo de puerto y el momento de su colocación. Si bien 87% de los que respondieron estuvieron de acuerdo con que la quimioterapia IV/IP debería administrarse a las pacientes con enfermedad residual de 1 cm o más, no hubo consenso en cuanto al uso de la quimioterapia IP luego de la resección de colon, en estadios tempranos o ante recurrencias.

Debido a la toxicidad informada en los estudios previos con quimioterapia IP basada en cisplatino, el carboplatino despertó un interés particular en este contexto. Un estudio reciente de fase II demostró que 175 mg/m² de paclitaxel IV seguidos de carboplatino AUC 6 IP, fue un esquema bien tolerado y que logró una tasa satisfactoria de respuestas.¹⁵

Actualmente, el GOG inició un estudio de fase III, de tres grupos, para comparar el carboplatino IV tradicional (AUC 6) + paclitaxel (175 mg/m²), frente a paclitaxel IV (175 mg/m²) + carboplatino AUC 6 IP, frente a paclitaxel (135 mg/m²) + cisplatino (75 mg/m²) en el día 2 + paclitaxel IP (60 mg/m²) en el día 8 (GOG 0252). Se agregó bevacizumab en todos los grupos sobre la base de resultados positivos del estudio GOG 218.¹⁶ Algunos expertos recomendaron sustituir carboplatino por cisplatino, aun sin los resultados de los EAC. Markman, por ejemplo, sugiere considerar el carboplatino IP luego de una discusión informada acerca de la limitación de los datos existentes en casos de pacientes sin enfermedad residual al momento de la cirugía citorreductora quirúrgica, o en casos de toxicidad excesiva con cisplatino IP.¹⁷ Otros afirman que hasta que los resultados de los EAC de fase III estén disponibles, el cisplatino IP no debería ser reemplazado por el carboplatino IP fuera del contexto de los estudios clínicos.¹⁶

La idea de agregar un anticuerpo del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en la cavidad peritoneal es alentadora por diversos motivos. Como es bien sabido, el VEGF está muy involucrado en la formación de ascitis en las pacientes con cáncer de ovario.¹⁸ De hecho, la concentración de VEGF es significativamente más alta en aquellos pacientes con ascitis maligna frente a los que no la tienen. Además, las mayores concentraciones de VEGF en el líquido ascítico se asocian con quimiorresistencia y fracaso de la quimioterapia IV.¹⁹ El bevacizumab, dirigido contra VEGF, demostró una notable actividad al administrarse por vía IV como monoterapia o en combinación con otras drogas en estudios de fases I y II.^12,20 Sin embargo, deben esclarecerse los patrones farmacocinéticos del bevacizumab luego de su administración IP. Hasta ahora, sólo se informó un caso de una paciente con cáncer de ovario recurrente y ascitis, con intenciones paliativas.²¹ Finalmente, al asumir los resultados positivos del estudio GOG 218, el nuevo protocolo de GOG enfocado en la quimioterapia IP descrita previamente podría agregar información importante en relación con el papel del bevacizumab en este contexto.

El National Cancer Institute de Clinical Trials Group de Canadá inició un estudio de fase II/III para evaluar el papel de la quimioterapia IP a continuación de la quimioterapia neoadyuvante y la citorreducción de intervalo (NCIC CTG OV 21). Las pacientes con enfermedad residual mínima luego de la cirugía de intervalo son aleatorizadas a recibir luego quimioterapia IV o IP. La fase II del estudio evaluará la tolerabilidad de los dos esquemas distintos de tratamiento IP. El esquema que aparezca como más favorable se continuará en la fase III.

Hay pocos EAC, si es que hay alguno, que evalúen la quimioterapia IP como segunda línea de tratamiento. Markam y col. publicaron recientemente un metanálisis de 432 pacientes incluidos en 7 estudios de fase II de GOG.²² Los estudios, llevados a cabo entre 1988 y 1995, investigaron la quimioterapia IP en pacientes con respuesta parcial o enfermedad recurrente con no más de 0.5 cm de enfermedad residual. Características como el grado, el tipo histológico y la cantidad de enfermedad residual se identificaron como posibles factores de confusión. Los autores proponen que esta información debería usarse en estudios futuros de fase II o III que evalúen la quimioterapia IP como segunda línea de tratamiento.²²

Luego del alerta del NCI, se publicó un análisis secundario del GOG 172.²³ El objetivo del estudio fue comparar la calidad de vida relacionada con la salud durante y después del tratamiento de ambas ramas. Los resultados confirmaron que las pacientes que recibieron quimioterapia IP experimentaron una incidencia significativamente mayor de neurotoxicidad y molestias abdominales, así como un impacto negativo sustancial en el bienestar físico y funcional. Sin embargo, a los 12 meses de completar la terapia IP, sólo persistía la neurotoxicidad. Este estudio agrega información muy relevante que debería discutirse con los pacientes al decidir entre la quimioterapia IV y la IV/IP.

Por último, otro subanálisis del GOG 172 publicado recientemente, demostró que los niveles de CA-125 disminuyeron de manera similar en los casos tratados con quimioterapia IV o IV/IP. Es así que las pacientes deben ser seguidas con determinaciones seriadas de CA-125, independientemente de la vía de administración de la quimioterapia.²⁴


Conclusión

Hay pruebas convincentes provenientes de siete EAC, que demuestran que la combinación de quimioterapia IV e IP administrada luego de una cirugía citorreductora óptima mejora la supervivencia de las mujeres con cáncer epitelial de ovario en estadio III de la FIGO. Sobre la base de estos resultados, el US-NCI emitió un anuncio clínico en enero de 2006, en el que recomienda que las mujeres y sus médicos consideren esta quimioterapia combinada IV/IP en los casos adecuados. Pese a los esfuerzos relacionados con la educación, los esquemas IV/IP no se han convertido en el tratamiento tradicional en diversos hospitales. Las investigaciones clínicas en marcha buscan reducir la toxicidad asociada con la quimioterapia IP sin perder la eficacia e incorporando nuevos abordajes biológicos.

Bibliografía del artículo


1. National Cancer Institute. Ovarian Cancer: Treatment. Available at www.cancer.gov/cancertopics/treatment/ovarian. Accessed May 15, 2010.
2. Kirmani S, Braly PS, McClay EF et al. A comparison of intravenous versus intraperitoneal chemotherapy for the initial treatment of ovarian cancer. Gynecol Oncol 54:338 -344, 1994.
3. Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med 335:1950-1955, 1996.
4. Polyzos A, Tsavaris N, Kosmas C et al. A comparative study of intraperitoneal carboplatin versus intravenous carboplatin with intravenous cyclophosphamide in both arms as initial chemotherapy for stage III ovarian cancer. Oncology 56:291-296, 1999.
5. Gadducci A, Carnino F, Chiara S et al. Intraperitoneal versus intravenous cisplatin in combination with intravenous cyclophosphamide and epidoxorubicin in optimally cytoreduced advanced epithelial ovarian cancer:A randomized trial of the Gruppo Oncologico Nord-Ovest. Gynecol Oncol 76:157-162, 2000.
6. Markman M, Bundy BN, Alberts DS et al. Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: An intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 19:1001-1007, 2001.
7. Yen MS, Juang CM, Lai CR et al. Intraperitoneal cisplatin-based chemotherapy vs. intravenous cisplatin-based chemotherapy for stage III optimally cytoreduced epithelial ovarian cancer. Int J Gynaecol Obstet 72:55-60, 2001.
8. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 354:34-43, 2006.
9. Trimble EL, Thompson S, Christian MC, Minasian L. Intraperitoneal chemotherapy for women with epithelial ovarian cancer. Oncologist 13(4):403-9, 2008.
10. Kyrgiou M, Salanti G, Pavlidis N, Paraskevalidis E, Ioannidis JP. Survival benefits with diverse chemotherapy regimens for ovarian cancer: meta-analysis of multiple treatments. J Natl Cancer Inst 98:1655-63, 2006.
11. Available at: http://ctep.cancer.gov/highlights/ovarian.html. Accesssed May 15, 2010.
12. Burger RA, Sill MW, Monk BJ et al. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 25:5165-5171, 2007.
13. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol 20:1248-59, 2002.
14. Naumann RW, Sukumvanich P, Edwards RP. Practice patterns of intraperitoneal chemotherapy in women with ovarian cancer Gynecol Oncol 114(1):37-41, 2009.
15. Fujiwara K, Nagao S, Kigawa J, Noma J, Akamatsu N, Miyagi Y, Numa F, Okada M, Aotani E. Phase II study of intraperitoneal carboplatin with intravenous paclitaxel in patients with suboptimal residual epithelial ovarian or primary peritoneal cancer: a Sankai Gynecology Cancer Study Group Study. Int J Gynecol Cancer 19(5):834-7, 2009.
16. Walker JL. Intraperitoneal chemotherapy for ovarian cancer: 2009 goals. Gynecol Oncol 112(3):439-40, 2009.
17. Markman M. Intraperitoneal chemotherapy in the management of ovarian cancer: focus on carboplatin. Ther Clin Risk Manag 5(1):161-8, 2009.
18. Hu L, Hofmann J, Zaloudek C, Ferrara N, Hamilton T, Jaffe RB. Vascular endothelial growth factor immunoneutralization plus Paclitaxel markedly reduces tumor burden and ascites in athymic mouse model of ovarian cancer. Am J Pathol 161(5):1917-24, 2002.
19. Kraft A, Weindel K, Ochs A, Marth C, Zmija J, Schumacher P, et al. Vascular endothelial growth factor in the sera and effusions of patients with malignant and nonmalignant disease. Cancer 85(1):178-87, 1999.
20. Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, Hambleton J, Dupont J, Mackey H, et al. Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol 25(33):5180-6, 2007.
21. Hamilton CA, Maxwell GL, Chernofsky MR, Bernstein SA, Farley JH, Rose GS. Intraperitoneal bevacizumab for the palliation of malignant ascites in refractory ovarian cancer. Gynecol Oncol 111(3):530-2, 2008.
22. Markman M, Brady M, Hutson A, Berek JS. Survival after second-line intraperitoneal therapy for the treatment of epithelial ovarian cancer: the Gynecologic Oncology Group experience. Int J Gynecol Cancer 19(2):223-9, 2009.
23. Wenzel LB, Huang HQ, Armstrong DK, Walker JL, Cella D. Gynecologic Oncology Group. Health-related quality of life during and after intraperitoneal versus intravenous chemotherapy for optimally debulked ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 25(4):437-43, 2007.
24. Krivak TC, Tian C, Rose GS, Armstrong DK, Maxwell GL. A Gynecologic Oncology Group Study of serum CA-125 levels in patients with stage III optimally debulked ovarian cancer treated with intraperitoneal compared to intravenous chemotherapy: an analysis of patients enrolled in GOG 172. Gynecol Oncol 115(1):81-5, 2009.