Autor: Gerardo Castro Columnista Experto de SIIC Institución: Asociación Toxicológica Argentina Artículos publicados por Gerardo Castro

Conclusión breve
Los cánceres de mama y de próstata están entre las principales causas de mortalidad en Occidente. Su relación, probada o probable, con el consumo de bebidas alcohólicas, adquiere una relevancia particular, teniendo en cuenta el aumento alarmante en el consumo de alcohol en todas las edades.

Resumen

Además del hábito de fumar y de la alimentación, el consumo de alcohol es uno de los factores de riesgo más importantes para los cánceres humanos. Las localizaciones del organismo asociadas con este riesgo incluyen el tracto aerodigestivo superior, hígado, mama, colon, recto y, con algún grado de incertidumbre, estómago, próstata y pulmón. Aquí analizamos el mecanismo por el cual el consumo de alcohol promueve la inducción de cáncer en las etapas del proceso de iniciación y promoción de los cánceres de mama y de próstata. Se hace énfasis especialmente en la necesidad de una biotransformación del etanol al mutágeno/carcinógeno acetaldehído y de la estimulación de un proceso de generación de radicales libres del propio alcohol y de especies reactivas de oxígeno. En recientes estudios en nuestro laboratorio encontramos nuevas vías metabólicas para la generación in situ de metabolitos reactivos del etanol, en mama y próstata de rata y la aparición de un daño celular asociado. Visualizamos el efecto estimulador del consumo de alcohol sobre la activación de otros carcinógenos ambientales, su capacidad para inhibir procesos de reparación de daños en el ADN, sobre el sistema inmunitario y en la progresión del proceso carcinogénico. Señalamos posibilidades preventivas que surgen más allá de evitar el consumo de bebidas alcohólicas, que involucran sustancias protectoras componentes de la dieta.

Palabras clave
alcohol, mama, próstata, cáncer

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Oncología, Toxicología, 
Relacionadas: Anatomía Patológica, Atención Primaria, Medicina Interna, Nutrición, Obstetricia y Ginecología, 

Enviar correspondencia a:
Gerardo Castro, Centro de Investigaciones Toxicológicas (Ceitox, Citedef-Conicet)., Buenos Aires, Argentina

Patrocinio y reconocimiento
Las investigaciones de nuestro laboratorio mencionadas en este trabajo han contado con el financiamiento de CONICET, de ANPCyT y de la Universidad Nacional de General San Martín.

Prostate and Breast Cancer: Their Relationship with Alcohol Intake

Abstract
In addition to smoking and diet, alcohol intake is one of the most important risk factors for human cancers. Body areas associated with this risk include the upper aero-digestive tract, liver, colon, and rectum, and with a lesser degree of certainty, the stomach, prostate, and lungs. Here we discuss the mechanism by which alcohol consumption advances cancer induction at the initiation and promotion stages of breast and prostate cancers. Special emphasis is placed on the need for ethanol biotransformation into mutagenic/carcinogenic acetaldehyde, and the stimulation of a free radical generation process of the alcohol itself and the production of some reactive oxygen species (ROS). In recent studies in our laboratory we have found new metabolic pathways for the in situ production of reactive metabolites of ethanol in the prostate and breasts of rats and the occurrence of associated cellular damage. We were able to visualize the stimulatory effect of alcohol consumption on the activation of other environmental carcinogens, its ability to hinder the repair process of damaged DNA, its effects on the immune system and on the progression of the carcinogenic process. We also suggest some preventive measures that could be applied apart from avoiding the consumption of alcoholic beverages, which contain protective substances that are components of the usual daily diet.

Key words
alcohol, breast, prostate, cancer

Artículo completo
Introducción

El cáncer es la segunda causa de muerte en nuestro país y en gran parte del mundo. Entre un 80% y un 90% de los cánceres humanos tienen su origen en factores ambientales. Entendemos por medio ambiente humano todo aquello que hace y constituye el ámbito en el cual el hombre desarrolla su actividad. Los hábitos son a su vez el factor más importante del medio ambiente humano que incide en la generación de cáncer (los alimentos, los hábitos de fumar y de consumir bebidas alcohólicas y, lo más importante, las interacciones sinérgicas entre estos factores).

El consumo de bebidas alcohólicas ha sido parte de la cultura humana por siglos. Además del etanol y el agua, las bebidas alcohólicas pueden también contener una variedad de otros compuestos derivados de la fermentación, la contaminación y del uso de aditivos o sabores. Los productos laterales normales de la fermentación, al contrario que el etanol, son considerados generalmente seguros, pero las bebidas alcohólicas pueden contener contaminantes que han sido evaluados como carcinogénicos por la International Agency for Research on Cancer (IARC) (por ejemplo, N-nitrosaminas y aflatoxinas). Sin embargo, los contaminantes usualmente están en bajas concentraciones y, en las últimas décadas, se han reducido aun más, por lo menos en los países desarrollados.¹ El efecto de las bebidas alcohólicas sobre el riesgo humano de cáncer fue revisado por última vez en las series de monografías de la IARC, en 1988.² En ese momento se concluyó que había evidencia suficiente de carcinogenicidad para los cánceres de cavidad oral, faringe, laringe, esófago e hígado. A partir de allí, varios cientos de estudios epidemiológicos se expidieron acerca de la relación entre el consumo de bebidas alcohólicas y el riesgo de cáncer en distintas localizaciones. La información publicada para 27 sitios de cáncer fue revisada por el Grupo de Trabajo reunido en 2007 y esta revisión ha dado origen a un nuevo documento, en etapa de preparación.

Los dos tejidos blanco que son más proclives a los tumores malignos, mama y próstata, son glándulas exocrinas. Estas consisten en conductos cubiertos por células epiteliales luminales, que secretan sustancias dentro de la luz de la glándula para ser dispersadas fuera del cuerpo; componentes del fluido seminal en el caso de la próstata, leche en el caso de la mama. La capa luminal celular está rodeada por una segunda capa de células epiteliales, conocidas como células mioepiteliales o epitelio basal, que están en contacto con la membrana basal. Los conductos están entonces rodeados por una mezcla de células de estroma (principalmente células de músculo liso en la próstata), vasos sanguíneos, células neuroendocrinas y, en la mama, tejido adiposo. La glándula –prostática o mamaria– consiste en tales conductos, que forman una red de ramificaciones que finalmente se unen para abandonar el cuerpo a través de la uretra o del pezón respectivamente. Casi el 90% de los cánceres de mama y de próstata son adenocarcinomas que surgen en las células epiteliales luminales³, y el examen histológico revela que la capa basal de células epiteliales se encuentra ausente en la mayoría de los tumores.

Las glándulas mamaria y prostática rudimentarias se forman en respuesta a hormonas durante el desarrollo fetal y permanecen sin cambios hasta el estímulo hormonal de la pubertad, cuando experimentan nuevamente división celular y crecen hasta su tamaño maduro. En el caso de la próstata, aunque se mantengan los altos niveles de testosterona, la próstata deja de crecer y en vez de eso requiere andrógenos para diferenciarse y comenzar su función secretoria. La mama, sin embargo, experimenta crecimiento e involución subsiguiente en cada ciclo menstrual, en respuesta a los niveles fluctuantes de estradiol y progesterona. Son las células epiteliales luminales las que se dividen en respuesta a las hormonas esteroides pero este crecimiento no es probablemente una respuesta directa. Durante el crecimiento de la próstata, las células epiteliales no expresan la proteína receptora de andrógenos. Lo hacen las células del estroma, y es probable que respondan a la indicación del andrógeno de secretar factores paracrinos causando proliferación de las células epiteliales⁴. En la próstata madura, las células epiteliales por sí mismas expresan el receptor de andrógenos, el cual se cree que media la respuesta secretoria. En la mama, sólo el 15-25% de las células epiteliales expresan el receptor de estrógenos pero esta fracción en gran parte no se divide y son las células receptoras de estrógenos negativas circundantes las que se dividen en respuesta a los estrógenos. De nuevo, se cree que esto es debido a factores paracrinos secretados por las células receptoras de estrógenos positivas. Los candidatos a ser responsables de los factores paracrinos incluyen miembros de la familia de factores de crecimiento de los fibroblastos. Sin embargo, tanto en mama como en próstata, cuando tiene lugar un crecimiento maligno en células epiteliales positivas para el receptor, esto parece estar regulado directamente por la hormona esteroide y así los patrones de crecimiento receptivo a las hormonas son diferentes de aquellos vistos en el tejido normal.

En las mujeres hay más información en cuanto al papel que juegan los estrógenos como carcinógenos, no sólo porque ellas experimentan variaciones naturales en los niveles hormonales durante la menstruación sino porque es más probable que reciban hormonas exógenas. Los factores de riesgo más conocidos para el cáncer de mama, aparte de los factores genéticos, incluyen la menarca a edad temprana, la menopausia tardía y un primer embarazo tardío. Todos poseen el efecto de exponer el cuerpo a ciclos menstruales más ininterrumpidos, y así la influencia de los estrógenos. El embarazo, durante el cual los niveles de progesterona aumentan, es protector frente al cáncer de mama en seres humanos. Se demostró que el uso de anticonceptivos orales que contienen altas dosis de estrógenos aumenta ligeramente el riesgo de cáncer de mama y de útero, mientras que aquellos que contienen progesterona sola o muy bajas dosis de estrógenos no tienen ese efecto (y pueden incluso disminuir el riesgo de cáncer de mama, ovario y útero). En estas preparaciones, se cree que la progesterona es “antiestrogénica” y protectora contra el cáncer de mama y de útero. Por esta razón, las progestinas están ahora incluidas en los tratamientos de terapia hormonal de reemplazo para mujeres posmenopáusicas.³

Los factores dietarios también son una cuestión cuando se está estudiando la epidemiología de los cánceres hormonodependientes. Tanto el cáncer de mama como el de próstata presentan su incidencia más alta en Occidente, y son menos comunes en los países asiáticos como China y Japón. Sin embargo, cuando su incidencia se mide en inmigrantes de países de Oriente a, por ejemplo, los Estados Unidos, se la encuentra más cercana a los niveles de incidencia occidentales. Se cree que esto se debe, por lo menos en parte, a la adopción de una dieta más occidental, más alta en grasas insaturadas (carne y productos lácteos). Ya que las hormonas esteroides son derivadas del colesterol y que los estrógenos se sintetizan en las células grasas, esto podría alterar el entorno hormonal y promover el cáncer. Un nexo más directo puede ser la reducción relativa en la dieta de sustancias derivadas de la soja, la cual es un componente principal en la dieta oriental. Los fitoestrógenos derivados de la soja pueden ser protectores contra el cáncer de mama y de próstata.

Los efectos carcinogénicos de los estrógenos pueden transcurrir por mecanismos no mediados por receptores. Tanto los estrógenos esteroides como los estrógenos farmacológicos no esteroides como el dietilestilbestrol pueden ser convertidos en catecolestrógenos, sustancias potencialmente mutagénicas debido a su capacidad para promover la formación de aductos de ADN y también la generación de radicales libres durante su biotransformación.⁵ Dichos efectos globales pueden causar potencialmente tumores en cualquier tejido, pero los niveles más altos de enzimas metabolizadoras de estrógenos en mama y útero deberían explicar las tasas de malignidad más altas en estos tejidos.



Consumo de alcohol, dieta y cáncer de próstata

El cáncer de próstata es el noveno en importancia en el mundo y el primero en incidencia entre los varones en muchos países de Occidente.⁶ Los factores de riesgo analizados ponen de manifiesto la posible correlación con la dieta. Los estudios epidemiológicos que intentaron relacionar este cáncer con el consumo elevado de bebidas alcohólicas han proporcionado resultados positivos o conflictivos.^7-13 Además, algunos estudios epidemiológicos sugieren que el alcoholismo grave podría incrementar significativamente la incidencia de cáncer de próstata.¹²

Recientemente, la evidencia epidemiológica sobre alguna correlación entre el hábito de beber y un riesgo mayor para este tipo de cáncer ha ido en aumento. Se identificaron varios factores de riesgo potenciales pero aun así su etiología permanece desconocida en gran medida.¹⁴ Una evidencia considerable sugiere que tanto factores ambientales como genéticos juegan un papel relevante en el origen y evolución del cáncer de próstata. En tal sentido, varios autores señalan la importancia de la convergencia entre susceptibilidad genética, predisposición a las infecciones y mecanismos de defensa celular deficientes contra el estrés oxidativo.^14-16

El consumo excesivo de alcohol tiene efectos graves sobre la función reproductiva masculina. Existe una importante cantidad de estudios epidemiológicos que demuestran que ese consumo está asociado con una producción significativamente disminuida de testosterona y atrofia testicular.^17,18 Resultados equivalentes se han obtenido en animales de laboratorio y en ellos pudo verificarse que una parte importante de esos efectos deriva de acciones directas del etanol sobre los testículos, que conducen a reducir la producción de la hormona.^19,20 Otro efecto importante del consumo excesivo de alcohol sobre la función reproductiva masculina concierne al daño que produce sobre la función de la próstata. En este caso es muy poco lo que se conoce sobre el mecanismo por el cual el alcohol produce los efectos dañinos sobre las células epiteliales de la próstata humana y de animales de laboratorio.²¹ Esos efectos se vinculan de algún modo con la incidencia de la hiperplasia prostática benigna (HPB) y su tratamiento, y también con la promoción del cáncer de próstata, en el caso de los alcohólicos graves.²¹ En efecto, varias revisiones sobre el tema de la HPB muestran que el consumo de alcohol se relacionaba de manera inversa con la incidencia total de HPB.^22,23 En el caso de la HPB el alcohol actuaría produciendo muerte celular en las células epiteliales de la próstata y esto explicaría el efecto terapéutico que se logra cuando se lo administra transuretralmente a pacientes con HPB.²⁴ La relación potencial entre el consumo de alcohol y la promoción del cáncer de próstata es mucho más compleja y dependiente fundamentalmente de la cantidad de etanol que se ingiere. Esto ha llevado a conflictos de opinión que varían entre quienes consideran que el consumo de alcohol no conduce a cáncer y quienes sí encuentran una correlación positiva en los alcohólicos graves o en determinadas poblaciones.^13,21 Es importante tener en cuenta en este contexto que la factibilidad para una relación causal en la carcinogénesis química depende habitualmente tanto de factores genéticos como de otros ambientales de exposición al carcinógeno. La probabilidad depende de que exista una razón mecanicista plausible que la avale.⁹ En el caso del alcohol considerado como un carcinógeno esa posibilidad proviene de verificar si en la próstata se producen interacciones entre el etanol y componentes celulares críticos del tejido prostático, de forma equivalente a lo que se considera en la génesis de los cánceres que el alcohol promueve en otros órganos. Los procesos involucrados incluyen la metabolización a acetaldehído y a radicales libres, la promoción de estrés oxidativo, las interacciones con componentes celulares relevantes como proteínas, ADN, lípidos y otros.^14-16,21,25

Estos criterios probaron ser acertados para la comprensión de los mecanismos de la acción carcinogénica del alcohol en el hígado,^25-27 el tracto aerodigestivo superior⁶ y la mama.²⁸ En estos casos fue crítico conocer la capacidad in situ para generar metabolitos como el acetaldehído, un mutágeno considerado responsable en gran parte del proceso de iniciación de la carcinogénesis, y también la producción local de radicales libres y de estrés oxidativo, como un factor de peso en la promoción tumoral de las células iniciadas. Los factores hormonales que actúan sobre el tejido en cuestión también tienen una participación relevante (p. ej. Estrógenos, en el caso de mama) en la tumorogénesis.^29,30

En el caso concreto de la próstata, nuestro laboratorio generó recientemente información básica que sugiere que la relación entre el consumo excesivo de alcohol y el cáncer de próstata es factible. Los resultados obtenidos incluyen el hallazgo de que el etanol puede metabolizarse en el tejido prostático ventral de rata, tanto en la fracción citosólica como en el retículo endoplásmico, generando acetaldehído y radicales libre 1-hidroxietilo.^31,32 Posteriormente pudimos demostrar que el acetaldehído puede acumularse en el tejido prostático,³³ y que también a nivel del citosol puede generar radicales acetilo.³⁴ La acumulación de acetaldehído se debe en gran parte a los bajos niveles tisulares de la enzima aldehído deshidrogenasa (AldDh). La generación de acetaldehído y también de los radicales libres acetilo se debe en parte a la presencia en la próstata ventral de la enzima xantino oxidorreductasa y de una actividad enzimática microsomal dependiente de NADPH. Por otra parte, la actividad alcohol deshidrogenasa es muy pequeña.³³ Encontramos que existe una actividad CYP2E1 inducible por el consumo repetido de alcohol, cuya presencia puede ser relevante para comprender no sólo la generación de acetaldehído sino también la promoción de estrés oxidativo en tales circunstancias.³³

No obstante, la presencia del CYP2E1 puede ser relevante para comprender otras razones que ayudan a explicar las dificultades con que se encuentra la epidemiología para establecer un vínculo entre el consumo excesivo de alcohol y el cáncer de próstata. En efecto, la presencia de CYP2E1 en la próstata y el hecho de que su actividad pueda incrementarse debido al consumo repetido de alcohol, volvería a este tejido más susceptible a la acción de otros carcinógenos que requieren de este citocromo para metabolizarse a la forma carcinogénica. Un gran número de procarcinógenos utiliza al CYP2E1 para producir daño sobre el ADN.^35,36 Otros citocromos pueden ser inducidos (como el CYP3A, que es inducible por el alcohol, aunque menos intensamente que el 2E1), y participar en la transformación oxidativa del etanol. Estos CYP han sido detectados en la próstata humana y estarían vinculados con los cánceres de próstata humanos de origen desconocido.^37-40

En coherencia con estas opiniones se ubica nuestra hipótesis de trabajo sobre la relevancia del metabolismo in situ produciendo metabolitos con capacidad mutagénica o que depriman las defensas celulares (lo cual aumenta la susceptibilidad del tejido prostático hacia el estrés oxidativo).

Está bien establecido que el etanol induce daño celular, toxicidad y efectos carcinogénicos en el hígado y en otros órganos, y que esto está relacionado con la biotransformación del alcohol a metabolitos reactivos tales como el acetaldehído y los radicales libres 1-hidroxietilo e hidroxilo, entre otros.^25-27 Estas moléculas reactivas causarían sus efectos dañinos luego de unirse covalentemente a moléculas blanco críticas para la célula, tales como proteínas o lípidos o ácidos nucleicos, y por promoción de alteraciones inducidas por estrés oxidativo, incluyendo peroxidación de lípidos, oxidación de proteínas y de ácidos nucleicos.

Varias sustancias naturales derivadas de los alimentos han merecido la atención de la ciencia con el objetivo de identificar potenciales terapias preventivas del cáncer de próstata. La vitamina E, el selenio, la vitamina D, los polifenoles del té verde y de la soja, y el licopeno han sido examinados en estudios en seres humanos.⁴¹ En otro estudio se observó que el consumo de vino tinto (con alto contenido de resveratrol) no influía sobre el riesgo de cáncer de próstata en la población estudiada, que era de bebedores moderados de alcohol.⁴² En el caso de la vitamina E y el selenio se concluyó que la suplementación dietaria no ejercía un efecto benéfico sobre el riesgo de este cáncer. Algunos sostienen que sólo sería importante en el caso de aplicarse sobre una población que presentara una deficiencia en alguno de estos micronutrientes⁴³ y que esto explicaría la aparente contradicción con estudios anteriores, que sí demostraban un efecto protector. Otros factores de confusión a la hora de comparar estudios pueden ser las diferentes dosis ensayadas, en distintas formulaciones, a diferentes edades, o sobre distintos períodos de tiempo. Desafortunadamente, la mayor parte de la literatura acerca de la influencia de estos compuestos sobre el cáncer de próstata es epidemiológica y retrospectiva. Esto hace que la escasez de estudios con control de casos haga difícil desde la clínica hacer recomendaciones sobre suplementación con estas sustancias, particularmente cuando muchos de estos compuestos no presentan evidencia de toxicidad y se encuentran naturalmente en los alimentos. Independientemente de estos problemas, el potencial de beneficio de estos compuestos naturales está mereciendo un intenso esfuerzo de investigación y permitirá anticipar el diseño más orientado de estudios futuros de ensayos clínicos, incluso evaluando combinaciones de algunas de estas sustancias. Mientras que los resultados de este tipo de investigaciones clínicas son conflictivos, quizá lo más importante es que han movido el interés de la investigación experimental para focalizar sobre la quimioprevención del cáncer de próstata más allá de aquellos nutrientes con un efecto benéfico general, como los antioxidantes. El punto central es que la etiología del cáncer de próstata permanece al día de hoy desconocida en gran parte.⁴⁴ Los ensayos exitosos que emplearon finasteride reduciendo el riesgo deben ser profundizados para pesar la relevancia de este factor promotor (el hormonal) sobre la aparición del cáncer. En este sentido también es muy relevante la información sobre que los niveles elevados del factor de crecimiento dependiente de insulina (IGF-I) están asociados con un riesgo aumentado de cáncer de próstata. Se sabe que la dieta influye sobre el metabolismo de este factor, y que entonces una alimentación que tendiera a reducir la exposición de la próstata a dicho factor, debería ser beneficiosa.

Consideramos que la comprensión a nivel mecanicista de la acción de los tóxicos sobre el tejido prostático es importante para poder corregir conductas dietarias perjudiciales. El caso del alcohol actuando en esta localización del organismo es un buen ejemplo de estudio, tanto por sí mismo como elemento relevante de la dieta como por su efecto modulador de la toxicidad de otras sustancias.

Nuestra hipótesis se basa en la necesidad de considerar en los estudios epidemiológicos, el aporte de factores cooperativos o sinérgicos o de circunstancias simultáneas, todos capaces de modular la respuesta de la próstata al alcohol. La dieta probablemente sea uno de estos factores, por ejemplo, el consumo alto de alimentos ricos en purinas. Se sabe que el consumo de carne es un factor relevante en la promoción de cáncer de próstata. Otro podría ser el consumo de cafeína o de bebidas ricas en metilxantinas junto con el alcohol. El estado nutricional general del individuo también debe jugar un papel en este problema.⁴⁵ Esto sería particularmente importante en el caso de los alcohólicos, donde gran parte de las calorías se obtienen del mismo etanol. Además, es sabido que los alcohólicos tienen en general dietas pobres en frutas y vegetales, que son la fuente mayor de antioxidantes y otros compuestos protectores. En este aspecto, es importante mencionar que recientemente hemos observado que el alcohol deprime las defensas antioxidantes en el tejido prostático de la rata. Otro punto de relevancia potencial para interpretar la respuesta de la próstata al consumo de alcohol podría relacionarse con nuestras observaciones de que las próstatas de animales expuestos en forma repetitiva (por 28 días) al alcohol exhibieron un número aumentado de figuras apoptóticas en sus células epiteliales. La activación de procesos apoptóticos podría iniciarse luego de un daño importante por un agente exógeno o por cambios en los niveles de una serie de señales endógenas (p. ej. hormonas o factores de crecimiento/supervivencia). En el caso del alcohol, ambos factores podrían estar involucrados. Ya hemos visto que los metabolitos tóxicos se pueden formar in situ. Otra razón puede derivar del bien conocido efecto depresor del alcohol sobre los niveles de testosterona. Se sabe también que la cesación de la acción androgénica desencadena los mecanismos de la muerte celular programada, en las células epiteliales normales y cancerosas dependientes de andrógenos. Tanto la testosterona como la dihidrotestosterona son potentes agentes en su capacidad para prevenir la muerte celular apoptótica luego de la castración. En relación con lo anterior, un punto importante a considerar deriva del hecho de que muchos sujetos que son parte de los estudios epidemiológicos pueden haber recibido inhibidores de la 5-alfa-reductasa, como por ejemplo el finasteride.¹³ Estas sustancias inhiben en la próstata la conversión de testosterona a dihidrotestosterona, pero en la rata causan involución de la glándula con mínima evidencia de muerte celular. Resumiendo, consideramos que es necesario profundizar en el estudio de los mecanismos del daño sobre la próstata provocado por el alcohol. Más importante aun, los estudios epidemiológicos futuros deberían considerar otros factores de naturaleza dietaria, hormonal o farmacológica, de modo de generar conclusiones más precisas.



Cáncer de mama y consumo de alcohol. Papel de la biotransformación in situ

El cáncer de mama es uno de los que más vidas cobra y el primero en hacerlo en la mujer. El hecho que el consumo de alcohol esté vinculado con este tipo de cáncer, tanto en su promoción como en el riesgo que genera, es algo importante y que merece atención. Esta circunstancia adquiere un significado especial si se considera que el efecto promotor del etanol no requiere el consumo de cantidades importantes de bebidas alcohólicas, cuyo consumo ha aumentado en la mujer, en Argentina y en el mundo. La asociación del consumo de alcohol con el hábito de fumar y una alimentación rica en grasas y proteínas animales es particularmente perjudicial al respecto.

Más de cien estudios epidemiológicos realizados en todas las regiones del mundo evaluaron la asociación entre el consumo de bebidas alcohólicas y el cáncer de mama femenino, y encontraron consistentemente un riesgo incrementado con el aumento de la ingesta. Un análisis combinado de la mayoría de los datos disponibles de todo el mundo en 2002, el cual incluyó más de 58 000 mujeres con cáncer de mama, encontró un aumento lineal del riesgo con el aumento del consumo de bebidas alcohólicas. En comparación con los no bebedores, el consumo regular de aproximadamente 50 gramos de alcohol por día está asociado con un riesgo relativo de cáncer de mama de 1.5 y, para el consumo regular de 18 gramos de alcohol por día, el riesgo relativo está aumentado significativamente a 1.13. Patrones similares de asociación fueron ampliamente observados con diferentes tipos de bebidas alcohólicas.⁴⁶

Un aspecto de particular preocupación es la promoción de cáncer de mama y su relación con el consumo de alcohol, ya que por estimaciones de la Organización Mundial de la Salud, alrededor del 3% de los cánceres de mama en el mundo pudieron atribuirse al consumo de alcohol en 1990.⁴⁷ Posteriormente, un análisis combinado de datos provenientes de 53 estudios de todo el mundo mostró claramente una relación dosis-respuesta entre el consumo de alcohol y el incremento de riesgo de cáncer de mama.⁴⁶ Estudios epidemiológicos más recientes realizados con 1 280 296 mujeres de edad intermedia en el Reino Unido informaron que aun consumos promedio de unos 10 gramos de etanol (un vaso aproximadamente) por día mostraban un incremento del riesgo ce cáncer de mama del 12%.⁴⁸ Toda esta investigación muestra la necesidad de insistir en la reducción o eventualmente la abstinencia en el consumo de alcohol en la mujer, ya que justamente la ingesta de las bebidas alcohólicas es uno de los pocos factores de riesgo modulables para este cáncer. También indica la necesidad de entender los mecanismos biológicos y moleculares de la susceptibilidad tan marcada del tejido mamario hacia la exposición al alcohol.

El riesgo de cáncer de mama es afectado por una variedad de factores hormonales y reproductivos y el efecto del consumo de bebidas alcohólicas sobre el riesgo de cáncer de mama no varía significativamente por patrones de amamantamiento, estado menopáusico, uso de anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal o el tener parientes en primer grado con historia de cáncer de mama. Son inciertos los efectos de la duración o el cese del consumo de bebidas alcohólicas sobre el riesgo de cáncer de mama.

En el caso del tejido mamario, los estudios disponibles muestran que el etanol puede aumentar el riesgo de cáncer de mama en la mujer, en parte a través de un efecto sobre los niveles de estrógeno.⁴⁹ Sin embargo, numerosos investigadores consideran que muchos de los efectos del etanol mediados por hormonas sobre las células epiteliales del tejido mamario serían con un papel promotor en la carcinogénesis, esencialmente al estimular la división mitótica de células ya iniciadas.^30,50-55 Pero otros factores que tienen un papel preponderante como promotores en la acción del alcohol como carcinógeno y citotóxico en otros tejidos, por ejemplo el estrés oxidativo en el hígado,^26,56 también podrían estar involucrados en el caso del tejido mamario. Como mencionamos más arriba, en el caso del efecto promotor del cáncer que ejerce el alcohol en otras localizaciones (por ejemplo en hígado, cavidad oral, esófago, laringe, colon o recto) se cree que actuaría a través de su biotransformación in situ a acetaldehído y vía la generación de radicales libres hidroxilo y 1-hidroxietilo, con el resultante estrés oxidativo, de conocida capacidad promotora del cáncer.

En los estudios realizados en tejido mamario, los resultados que obtuvimos fueron de particular interés, puesto que en este caso está demostrado que la capacidad del alcohol para promover un aumento en la incidencia de cáncer es importante aun para consumos relativamente bajos de bebidas alcohólicas. Pudimos establecer que la actividad xantino oxidorreductasa, presente en el citoplasma (en presencia de distintas purinas provenientes de la dieta), es capaz de activar el alcohol a metabolitos reactivos vinculables con la carcinogénesis; y el tejido mamario es la fuente más importante de esta actividad enzimática.⁵⁷ La administración repetida de alcohol en los animales incrementa la formación de acetaldehído mediada por la xantino oxidorreductasa.²⁸ Otra consecuencia de la inducción de la actividad de esta enzima por parte del alcohol podría derivar de la activación de otros compuestos procarcinogénicos de relevancia ambiental. Recientemente comunicamos resultados sobre la activación metabólica en el tejido mamario de rata de nitroheterociclos por reducción del grupo nitro y la producción de especies reactivas de oxígeno.⁵⁸

En la fracción microsomal existe una importante actividad metabólica, aunque no parece estar relacionada con el P450 como en otros órganos, pero que es inducible por la exposición repetida al etanol.^28,59

Recientemente encontramos que la administración repetida de alcohol puede inducir en los animales una disminución significativa en la batería de defensa antioxidante disponible en el tejido mamario, como el contenido de glutatión y de vitamina E, y una disminución en las actividades de glutatión reductasa y glutatión transferasa.⁶⁰ Los resultados muestran que mientras que la acumulación del acetaldehído en el tejido mamario puede ser un evento crítico que resulte de un aumento de la producción in situ inducido por el propio alcohol más el aporte de otros sitios vía la circulación,⁶¹ otros factores como la limitada capacidad para degradarlo también podrían ser relevantes.

Las plantas consumidas por el hombre contienen miles de compuestos fenólicos.⁶² Los efectos de los polifenoles dietarios son de gran interés en la actualidad debido a sus actividades antioxidantes y posiblemente anticarcinogénicas.^63-65 Un error común es suponer que los polifenoles dietarios son anticarcinogénicos sólo porque son antioxidantes, pero no hay una evidencia clara de que esto sea cierto. Los polifenoles pueden inhibir la carcinogénesis afectando los mecanismos moleculares en la iniciación, en la promoción y en la progresión del proceso. Por ejemplo, las isoflavonas y los lignanos pueden influir en la formación de tumores al afectar actividades relacionadas con los estrógenos. Los estudios epidemiológicos concernientes al consumo de polifenoles y el riesgo de cáncer sugieren que existen efectos protectores, pero hace falta más esfuerzo para llegar a conclusiones más claras.

En nuestro laboratorio estamos estudiando la capacidad de una serie de compuestos naturales para modular el metabolismo del etanol in situ en el tejido mamario, con el propósito de plantear estrategias de prevención que, a través de la dieta, contribuyan a disminuir el riesgo de cáncer mamario.^66-68 El objetivo principal de este proyecto es estudiar el potencial de distintos componentes dietarios para modular la biotransformación del etanol en el tejido mamario, a acetaldehído, y a radicales libres hidroxilo y 1-hidroxietilo y el subsecuente daño que se promueve, en los casos de consumo de alcohol ligado a cáncer de mama. Esto permitiría orientar una estrategia preventiva, sobre bases racionales, frente a los daños que producen sus metabolitos tóxicos, producidos in situ o provenientes de otros sitios de biotransformación en el organismo (caso del acetaldehído).



Conclusiones

El hecho de que el consumo de grandes cantidades de alcohol esté vinculado con este tipo de cáncer, tanto en su promoción como en el riesgo que genera, es algo importante y que merece atención. Esta circunstancia adquiere un significado especial si se tiene en cuenta que el consumo de bebidas alcohólicas ha aumentado mucho (p. ej. cerveza, bebidas blancas), en la Argentina y en el mundo. La asociación entre el consumo de alcohol con el hábito de fumar y la alimentación rica en grasas y proteínas animales es particularmente perjudicial al respecto. La investigación experimental debe tener como objetivo analizar las razones mecanicistas por las cuales estas potenciaciones podrían ocurrir y cómo es factible disminuir los riesgos por educación y prevención.

Respecto del impacto social y económico de este tipo de proyectos, no es difícil imaginar el costo importante que significan los gastos de atención médica de este tipo de enfermedad, para el Estado y para los individuos. Una gran parte del problema es evitable por educación y políticas preventivas que induzcan el cambio en los hábitos perjudiciales para la salud. Estudios como los que se realizarían en este proyecto proveen las bases racionales para estas acciones y son elementos indispensables para el logro del convencimiento de las personas. En el caso de los hábitos es difícil lograrlo, pero sin argumentos racionales es imposible. La historia del hábito de fumar es clara como ejemplo de lo que se dice. El caso del alcohol en relación con el cáncer es todavía mucho más difícil.

Bibliografía del artículo


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