Epidemiology of fungal infections

Abstract
Invasive fungal infections (IFIs) are an important cause of morbidity and mortality, particularly in patients with underlying risk factors (e.g., neutropenia, cancer chemotherapy, transplantation, AIDS). Candida species and Aspergillus species remain the relevant causes of IFI but other organisms become increasingly important. Aspergilli, less susceptible to antifungals emerge and resistance to azoles has been found mainly in Aspergillus fumigatus. Also, infections due to Trichosporon species, Fusarium species and Glomeromycota (formerly Zygomycetes) are increasing and are associated with a high mortality rate. Some of these emerging infections occur as breakthrough infections during treatment with new antifungals such as the echinocandins and azoles. The incidence, severity and outcome of IFIs is largely influenced by the causative organism, underlying condition, state of immunosuppression, and the geographic location. Early diagnosis and recognition of these epidemiologic changes is critical to patient care.

Key words
epidemiology, fungal infections, risk factors

Artículo completo
Introducción

Las infecciones micóticas invasivas (IMI) constituyen un dilema clínico considerable y creciente que se asocia con morbimortalidad significativa, en especial en los individuos inmunocomprometidos.^1-3 La incidencia ha aumentado como consecuencia del incremento del número de pacientes con distintos factores de riesgo (infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], trasplantes, quimioterapia, uso de corticoides).^2,4-6 Si bien el pronóstico de las IMI depende en su mayor parte del nivel de inmunosupresión, los factores relacionados con el hongo desempeñan un papel importante.^7-9 Existe una gran variedad de patógenos relacionados con las IMI; las especies micóticas patogénicas intrahospitalarias predominantes incluyen las especies de los géneros Candida y Aspergillus.^1,10-12 En la actualidad, nos enfrentamos a un cambio destacado en el perfil epidemiológico de las infecciones fúngicas: se ha informado en forma creciente de nuevos patógenos emergentes, como especies de Glomeromycota (Rhizopus, Mucor), hongos hialinos (especies del género Fusarium), hongos levaduriformes (especies de Trichosporon) y algunos dermatófitos.^12-14 El reconocimiento de estos cambios epidemiológicos es fundamental para la atención de los enfermos. Los elementos esenciales para la elección de un antifúngico apropiado dependen del tipo de paciente, la gravedad de la inmunosupresión, el antecedente de la exposición prolongada a antimicóticos y el conocimiento de los géneros y especies de los patógenos infectantes y su patrón típico de susceptibilidad.

Este artículo brinda una visión general epidemiológica de los patógenos más importantes asociados con las IMI, así como de las tasas de mortalidad y los factores de riesgo. En la Tabla 1 se exhiben los factores que pueden generar repercusiones sobre estos cambios en las tendencias.^2,4-6,15,16 Los datos presentados corresponden fundamentalmente a informes de centros únicos o de distintas instituciones dentro un país, y no a informes multinacionales.







Especies de Candida

Las fungemias por Candida son frecuentes en las unidades de cuidados intensivos (UCI) para adultos y pacientes pediátricos, corresponden al 10% a 15% de las infecciones hospitalarias con hemocultivos positivos.^17,18 En distintos estudios se ha señalado que las infecciones por Candida se incrementaron entre 1970 y 1990, estabilizándose en la década de 1990 (en Francia, se verificó un incremento del 1.2%, en 1995, al 4.6% en 1997).^19,20 En comparación con lo observado en Estados Unidos, los índices de internaciones por candidemia son menores en Europa.^1,12,19 En un estudio de la European Confederation of Medical Mycology (ECMM) efectuado entre 1997 y 1999, se observaron tasas de 0.20 a 0.38 por cada mil internaciones y de 0.31 a 0.44 por cada diez mil pacientes/día.¹ Esto puede atribuirse a las diferencias en la práctica clínica, como el uso generalizado de profilaxis antimicótica, la utilización prolongada de catéteres vasculares, o ambos. Los factores de riesgo para las infecciones por Candida se mencionan en la Tabla 2; algunos de estos parámetros pueden coexistir, como la prolongación de la internación en UCI y el uso de catéteres venosos centrales a largo plazo.







Las frecuencias de distribución de las especies de Candida varían en función de la localización geográfica:^21-24 el 44% y el 62% de las infecciones por C. albicans con hemocultivos positivos se identificaron en América latina y Europa, respectivamente. Casi el 95% de las candidemias son provocadas por C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis y C. kruzei.^24-27 La frecuencia de las infecciones por C. albicans decrece con el incremento de la edad de los pacientes,¹¹ tras la exposición a antimicóticos azólicos,²¹ y en la UCI.²⁴ A partir de la década de 1990, se ha utilizado al fluconazol en forma generalizada para la profilaxis y el tratamiento de las IMI en pacientes inmunocomprometidos. Esto se ha asociado con una reducción de la incidencia de las infecciones con hemocultivos positivos en todo el mundo, a pesar del incremento de las infecciones por C. glabrata y otros especies diferentes de C. albicans.^28-30 Candida glabrata es un germen emergente que provoca el 20% de las fungemias en los Estados Unidos (12% a 37%), 15% en Europa, 10% en Asia y 5% en América latina.³¹ La aparición de C. glabrata es multifactorial^31,32 e incluye características geográficas^29,31, la edad,³² los grupos específicos de pacientes^21,28 y el uso de fluconazol.^21,28 Candida parapsilosis, la segunda especie más rescatada en hemocultivos en Europa,³³ tiende a la formación de biopelículas (biofilms) en la superficie y la luz de los catéteres;^34-35 habitualmente, C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis son susceptibles a los polienos, azólicos y equinocandinas. Candida glabrata es intrínsecamente menos susceptible al fluconazol, mientras que C. kruzei es resistente a este medicamento.³⁶
Candida rugosa parece constituir un patógeno emergente como causante de infecciones en algunas regiones geográficas. Pfaller y colaboradores describieron tendencias vinculadas con la localización y el momento: C. rugosa correspondía al 0.4% de los casos de infecciones por Candida spp. y la frecuencia de aislamientos se incrementó del 0.03% al 0.4% entre 1997 y 2003.³³ C. rugosa se diseminó en América latina (2.7%), con susceptibilidad al fluconazol en un 40.5% de los casos. Los aislamientos en Europa y América del Norte fueron mucho más sensibles al voriconazol (97% a 100%) que aquellos de otras áreas geográficas (55.8% a 58.8%). Las tasas de mortalidad por candidemia oscilan entre 28% y 60%.^19,20


Hongos levaduriformes

Las especies del género Cryptococcus (especialmente C. neoformans, C. laurentii, C. gatti y C. albidus) han emergido como importantes patógenos fúngicos oportunistas en pacientes inmunocomprometidos,^37-39 sobre todo en asociación con linfomas, sida, trasplantes y tratamientos con corticoides.⁴⁰ La transmisión de criptococosis por el trasplante de órganos puede asociarse con desenlace mortal.⁴¹ La ecología de C. gatti se restringe fundamentalmente a las áreas tropicales y subtropicales (Venezuela, Kuwait), mientras que C. neoformans es cosmopolita.^37,38 Sin embargo, las infecciones por C. gatti también se han descrito en zonas de clima templado (Canadá).⁴² Las opciones de tratamiento para las especies de Cryptococcus como patógenos oportunistas incluyen la anfotericina B, la flucitosina y los azólicos, aunque C. gatti ha mostrado resistencia a la anfotericina B y los azólicos (fluconazol).⁴³
La infección diseminada por Trichosporon es cada vez más frecuente en pacientes inmunocomprometidos y habitualmente no responde al tratamiento antifúngico, ya que varias cepas son resistentes a múltiples medicamentos. Trichosporon asahii y T. mucoides constituyen los patógenos más importantes y se describen sobre todo en sujetos con neoplasias hematológicas subyacentes.⁴⁴ Las equinocandinas se asocian con escasa actividad contra la especies de Trichosporon e incluso se ha informado de brotes en pacientes que recibían micafungina y caspofungina. La mortalidad global es elevada y oscila entre 60% y 80% en los primeros trabajos.^45,46


Especies de Aspergillus

Las especies del género Aspergillus son hongos oportunistas que pueden provocar tanto síndromes alérgicos como enfermedad invasiva.^47,48 La incidencia global de aspergilosis invasiva (AI) en pacientes con neoplasias hematológicas varía entre 0.3% y 15%, según la enfermedad subyacente.^49,50 Se ha informado de tasas de mortalidad de hasta el 87% en sujetos con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH).^51,52 Los factores de riesgo para la AI incluyen la neutropenia prolongada y grave, la terapia con corticoides, el TCMH, el trasplante de órganos sólidos, las enfermedades granulomatosas crónicas y el sida avanzado (Tabla 2). En distintas revisiones se ha destacado la incidencia creciente de AI en asociación con los cuidados intensivos.^53,54 Los pacientes internados en la UCI presentan cambios complejos en la función inmunitaria que se caracterizan por la desactivación de los macrófagos y una respuesta celular alterada, también llamada “inmunoparálisis”, que se atribuye a la gravedad de la enfermedad. Estas anomalías en la inmunidad podría explicar el motivo por el cual se desencadenan infecciones por Aspergillus en pacientes graves que no presentan los clásicos factores predisponentes de riesgo. Otras variables pueden generar repercusiones negativas sobre la función inmune durante una enfermedad crítica, como la hiperglucemia aguda y el uso de corticoides.^55,56
Se conocen más de 300 especies, pero sólo un pequeño número provoca infecciones oportunistas.⁴⁷ El principal patógeno es A. fumigatus (el más reconocido en los seres humanos: 50% a 70%), seguido por A. flavus, A. terreus y A. niger.⁵⁷ Pueden presentarse diferencias regionales en la epidemiología, como se demostró en un análisis retrospectivo en el cual se describió que A. terreus es endémico en Tirol (Austria).^58-60 El conocimiento de estas especificidades resulta crucial para la elección apropiada del tratamiento antifúngico; por ejemplo, A. terreus es resistente a la anfotericina B desoxicolato.^61-64
Han surgido especies de Aspergillus menos sensibles a antimicóticos específicos. Se ha observado resistencia a los azólicos fundamentalmente en A. fumigatus, lo que ha desencadenado un nuevo capítulo en el enfoque de la aspergilosis. Se informó la existencia de cepas resistentes a los azólicos en diferentes países (Bélgica, Canadá, China, Dinamarca, España, Estados Unidos, Francia, Países Bajos, Noruega, Reino Unido y Suecia). Se observó una elevada frecuencia (15% y 10%, respectivamente) y un aumento significativo de la resistencia a los azólicos en años recientes en centros del Reino Unido (Manchester) y Países Bajos (Nijmegen). Los motivos de esta alta incidencia podrían atribuirse a la terapia prolongada con azólicos en sujetos con aspergilosis crónica en Manchester y a la elevada utilización de azólicos con fines agrícolas en Nijmegen. En España, la prevalencia es de alrededor del 2% entre los casos clínicos de infección por A. fumigatus (en Austria es de alrededor de 0%). En Estados Unidos, la especies con concentración inhibitoria mínima > 2 mg/l para voriconazol y posaconazol aún son infrecuentes (menos del 1%).^65-67
En algunos hospitales, A. flavus es más frecuente que A. fumigatus; las razones para el incremento de las infecciones por especies diferentes de A. fumigatus no se han definido por completo. Se han informado casos de infecciones por especies recientemente reconocidas del género Aspergillus.⁶⁸ Este organismo, que en función de los métodos morfológicos clásicos de reconocimiento se identifica como A. fumigatus, se agrupa como una especie única en la tipificación por secuenciación de múltiples loci, con la propuesta de denominarlo Aspergillus lentulus.⁶⁹ Este organismo podría revestir interés específico, debido a que los aislamientos se asocian con baja susceptibilidad a múltiples antifúngicos en modelos in vitro.

El sistema más frecuentemente afectado por la AI es el aparato respiratorio; de todos modos, pueden comprometerse otros órganos (cerebro, hígado). El diagnóstico precoz es fundamental. Las tasas de mortalidad oscilan entre 38% y 97% en pacientes con leucemia mieloide aguda en Europa.^{4,14,50,59,70,71} Sin embargo, se dispone de información que demuestra que las tasas de supervivencia han aumentado en los últimos años en los sujetos con TCMH, principalmente como consecuencia del uso de regímenes de acondicionamiento sin mieloablación, el uso de células madre de sangre periférica, el diagnóstico apropiado y la utilización de tratamiento antimicótico eficaz.^50,72


Glomeromycota (antes llamados Zygomycota)

Las infecciones por Glomeromycota (antes denominados Zygomycota) se consideran IMI de importancia creciente. La división Glomeromycota puede subdividirse en dos órdenes: Mucoromycotina (Mucorales) y Entomophthoromycotina (Entomophthorales).^73-75 Las especies de Mucorales se distribuyen de forma mundial, mientras que las especies de Entomophthorales se limitan en general a las zonas tropicales y subtropicales.⁷⁶ Las infecciones en los seres humanos son provocadas fundamentalmente por especies de Mucorales y se caracterizan por un proceso rápidamente evolutivo, con destrucción tisular e invasión vascular. Las micosis provocadas por Entomophthorales son más indolentes y crónicamente progresivas.^77-79 Las especies más comunes que se asocian con zigomicosis angioinvasiva incluyen Rhizopus arrhizus (R. oryzae), R. microsporum var. rhizopodiformis y R. pusillus.⁸⁰ Otras especies patógenas son Absidia corymbifera, las especies del género Mucor y Cunninghamella bertholletiae.^81,82
Las formas de infección más frecuentes incluyen las sinusales, las pulmonares y las cutáneas; el sitio primario depende del tipo de paciente.^83,84 En alrededor de una cuarta parte de los enfermos se describe enfermedad diseminada.⁸⁵ Se destaca el incremento sostenido de los casos descritos de zigomicosis a lo largo de los últimos 60 años. Los pacientes diabéticos, en especial aquellos con cetoacidosis, tienen una elevada susceptibilidad a las zigomicosis.⁸⁶ Entre el 36% y el 88% de los individuos con zigomicosis presentan diabetes como factor predisponente.⁸⁷ En un estudio italiano, el 11.5% (n = 45) de los pacientes hematológicos de un grupo de 391 casos estaban infectados por Mucorales.^88,89 En otro ensayo con pacientes trasplantados se verificó que especies de Glomeromycota eran las causantes del 5.7% de todas las infecciones oportunistas micóticas.⁹⁰ Los sujetos con neutropenia y aquellos con inmunodepresión, como los afectados por neoplasias hematológicas, infección por VIH o con enfermedades subyacentes (diabetes, acidosis), presentan un riesgo elevado (Tabla 2).^91,92 Las infecciones rinocerebrales por Glomeromycota se han descrito con frecuencia en individuos con leucemia o diabetes, con localización inicial en el paladar o en los tejidos blandos de la cavidad oral, o como localización secundaria después de una infección pulmonar.

La presencia de hierro libre disponible predispone a la zigomicosis.⁹³ En el estudio SEIFEM-2004 se observó una tasa de mortalidad del 64%.⁴⁹ La terapia de elección es la anfotericina;^94-95 estos patógenos son resistentes al voriconazol y la caspofungina in vitro e in vivo. Los datos actuales acerca de las infecciones por Glomeromycota en Europa son almacenados en el registro de la ECMM.⁹⁶


Otros hongos infrecuentes

Las especies del género Fusarium pueden encontrarse en el suelo, las plantas y el aire. Casi cualquier órgano puede ser afectado, en particular la piel (70% a 90%), los pulmones y los senos paranasales (70% a 80%).⁹⁷ La infección pulmonar se asocia con síntomas comparables a los de la aspergilosis pero, a diferencia de esta enfermedad, la fusariosis puede diagnosticarse en un 40% de los casos mediante hemocultivos. En los pacientes inmunocomprometidos, las formas más comunes son las lesiones cutáneas, las infecciones sinopulmonares, el absceso cerebral, la peritonitis y la enfermedad diseminada.⁹⁸ Los factores de riesgo para estas infecciones incluyen el TCMH, el trasplante de órganos sólidos, las neoplasias hematológicas, las quemaduras, el uso de corticoides, la neutropenia, la inmunpsupresión grave, la linfopenia y la enfermedad de injerto contra hospedero.⁹⁹ No se conoce aún un tratamiento óptimo; los azólicos (voriconazol, itraconazol) y los polienos (anfotericina B) son los más eficaces. Sin embargo, las especies de Fusarium se encuentran entre los hongos más resistentes a los medicamentos. La incidencia varía entre 0.1% y 1.7% y la mortalidad global se estima entre 50% y 90%.^{14,97,100-102}
Las especies de Scedosporium son hongos saprófitos de distribución mundial, presentes en general en el suelo y en aguas servidas o contaminadas. Scedosporium apiospermum y S. prolificans son las especies más vinculadas con infecciones en seres humanos.¹⁰³ Las especies de Scedosporium puede provocar infección local y diseminada, tanto en pacientes inmunocompetentes como en sujetos inmunocomprometidos, con mal pronóstico debido al fracaso del tratamiento.^103,104 Se consideran de mayor gravedad las infecciones diseminadas en enfermos con neutropenia (en especial en la leucemia mieloide aguda). Los pulmones se afectan con mayor frecuencia (54% a 75%) que otros órganos (senos paranasales, órbitas, piel).¹⁰⁵ Las opciones terapéuticas son limitadas y se utilizan especialmente los azólicos (voriconazol y posaconazol).^106,107


Conclusiones

La incidencia de IMI se ha incrementado de forma acentuada en las últimas décadas, especialmente en los pacientes inmunocomprometidos.^4,50,108-110 Este fenómeno se vincula con la aparición de esquemas de quimioterapia más intensivos y con los trasplantes de órganos sólidos y células madre. La mayoría de las infecciones se atribuyen a especies de Candida, y, en segundo término, a especies de Aspergillus. En la última década hemos sido testigos del surgimiento de nuevos patógenos oportunistas, como Glomeromycota (antes llamados Zygomycota) y otros grupos.

Bibliografía del artículo
1. Pfaller M, Diekema DJ. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clin Microbiol Rev 20:133-63, 2007.
2. Holzheimer RG, Dralle H. Management of mycoses in surgical patients -- review of the literature. Eur J Med Res 7:200-26, 2002.
3. Jorda-Marcos R, Alvarez-Lerma F, Jurado M et al. Risk factors for candidaemia in critically ill patients: a prospective surveillance study. Mycoses 50:302-10, 2007.
4. Meerssemann W, Lagrou K, Maertens C, Van Wijngaerden E. Invasive aspergillosis in the intensive care unit. Clin Infect Dis 45:216, 2007.
5. Mahfouz T, Anaissie E. Prevention of fungal infections in the immunocompromised host. Curr Opin Investig Drugs 4:974-90, 2003.
6. Dimopoulos G, Piagnerelli M, Berre J, Eddafali B, Salmon I, Vincent JL. Disseminated aspergillosis in intensive care unit patients: an autopsy study. J Chemother 15:71-5, 2003.
7. Fridkin S, Jarvis W. Epidemiology of nosocomial fungal infections. Clin Microbiol Rev 9:499-511, 1996.
8. Groll A, Shah P, Menzel C, Just G, Schneider M, Huebner K. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. J Infect 33:23-32, 1996.
9. Upton A, Marr AK. Emergence of opportunistic mould infections in the hematopoietic stem cell transplant patient. Curr Infect Dis Rep 8:434-41, 2006.
10. Girmenia C, Pizzarelli G, Cristini F et al. Candida guilliermondii fungemia in patients with hematologic malignancies. J Clin Microbiol 44:2458-64, 2006.
11. Pfaller MA, Diekema DJ. Rare and emerging opportunistic fungal pathogens: concern for resistance beyond Candida albicans and Aspergillus fumigatus. J Clin Microbiol 42:4419-31, 2004.
12. Koch S, Hohne FM, Tietz HJ. Incidence of systemic mycoses in autopsy material. Mycoses 47:40-6, 2004.
13. Herd CM, Page CP. Pulmonary immune cells in health and disease: platelets. Eur Resp J 7:1145-60, 1994.
14. Pagano L, Caira M, Candoni A et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 91:1068-75, 2006.
15. Peres-Bota D, Rodriguez-Villalobos H, Dimopoulos G, Melot C, Vincent JL. Potential risk factors for infection with Candida spp. in critically ill patients. Clin Microbiol Infect 10:550-5, 2004.
16. Singh N. Trends in the epidemiology of opportunistic fungal infections: predisposing factors and the impact of antimicrobial use practices. Clin Infect Dis 33:1692-6, 2001.
17. Silveira FP, Husain S. Fungal infections in solid organ transplantation. Med Mycol 45:305-20, 2007.
18. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 48:503-35, 2009.
19. Tortorano AM, Kibbler C, Peman J, Bernhardt H, Klingspor L, Grillot R. Candidaemia in Europe: epidemiology and resistance. Int J Antimicrob Agents 27:359-66, 2006.
20. Leleu G, Aegerter P, Guidet B. Systemic candidiasis in intensive care units: a multicenter, matched-cohort study. J Crit Care 17:168-75, 2002.
21. Abi-Said D, Anaissie E, Uzun O, Raad I, Pinzcowski H, Vartivarian S. The epidemiology of hematogenous candidiasis caused by different Candida species. Clin Infect Dis 24:1122-8, 1997.
22. Eggimann P, Garbino J, Pittet D. Epidemiology of Candida species infections in critically ill non-immunosuppressed patients. Lancet Infect Dis 3:685-702, 2003.
23. Pfaller M, Diekema DJ, International Fungal Surveillance Participant Group. Twelve years of fluconazole in clinical practice: global trends in species distribution and fluconazole susceptibility of bloodstream isolates of Candida. Clin Microbiol Infect 10:11-23, 2004.
24. Trick W, Fridkin S, Edwards J, Hajjeh R, Gaynes R. Secular trend of hospital-acquired candidemia among intensive care unit patients in the United States during 1989–1999. Clin Infect Dis 35:627-30, 2002.
25. Hajjeh RA, Sofair AN, Harrison LH et al. Incidence of bloodstream infections due to Candida species and in vitro susceptibilities of isolates collected from 1998 to 2000 in a population-based active surveillance program. J Clin Microbiol 42:1519-27, 2004.
26. Pappas P, Rex J, Lee JY et al. A prospective observational study of candidemia: epidemiology, therapy, and influences on mortality in hospitalized adult and pediatric patients. Clin Infect Dis 37:634-43, 2003.
27. Wisplinghof H, Bischoff T, Tallent S, Seifert H, Wenzel R, Edmond M. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 39:309-17, 2004.
28. Marr AK, Seidel K, White T, Bowden R. Candidemia in allogeneic blood and marrow transplant recipients: evolution of risk factors after the adoption of prophylactic fluconazole. J Infect Dis 181:309-16, 2000.
29. Marr KA, Seidel K, Slavin MA et al. Prolonged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis-related death in allogeneic marrow transplant recipients: long-term follow-up of a randomized, placebo-controlled trial. Blood 96:2055-61, 2000.
30. Martino R, Subira M. Invasive fungal infections in hematology: new trends. Ann Hematol 81:233-43, 2002.
31. Pfaller M, Messer S, Boyken L, Tendolkar S, Hollis R, Diekema D. Geographic variation in the susceptibilities of invasive isolates of Candida glabrata to seven systemically active antifungal agents: a global assessment from the ARTEMIS Antifungal Surveillance Program conducted in 2001 and 2002. J Clin Microbiol 42:3142-6, 2004.
32. Malani A, Hmoud J, Chiu L, Carver P, Bielaczyc A, Kauffman C. Candida glabrata fungemia: experience in a tertiary care center. Clin Infect Dis 41:975-81, 2005.
33. Pfaller M, Rinaldi M, Diekema D. Results from the ARTEMIS DISK global antifungal surveillance study: a 6.5-year analysis of the worldwide susceptibility of yeasts to fluconazole and voriconazole using standardized disk diffusion testing. J Clin Microbiol 43:5848-9, 2005.
34. Kuhn D, Chandra J, Mukherjee P, Ghannoum M. Comparison of biofilms formed by Candida albicans and Candida parapsilosis on bioprosthetic surfaces. Infect Immun 70:878-88, 2002.
35. Shin J, Kee S, Shin M et al. Biofilm production by isolates of Candida species recovered from nonneutropenic patients: comparison of bloodstream isolates with isolates from other sources. J Clin Microbiol 40:1244-8, 2002.
36. Laverdiere M, Rotstein C, Bow EJ et al. Impact of fluconazole prophylaxis on fungal colonization and infection rates in neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 46:1001-8, 2000.
37. Khan ZU, Chugh TD. Invasive fungal infections in Kuwait: A retrospective study. Indian J Chest Dis Allied Sci 42:279-87, 2000.
38. Perez C, Dolande M, Moya M et al. Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii: serotypes in Venezuela. Mycopathologia 166:149-53, 2008.
39. Halliday CL, Bui T, Krockenberger M, Malik R, Ellis DH, Carter DA. Presence of alpha and a mating types in environmental and clinical collections of Cryptococcus neoformans var. gattii strains from Australia. J Clin Microbiol 37:2920-6, 1999.
40. Khawcharoenporn T, Apisarnthanarak A, Mundy LM. Treatment of cryptococcosis in the setting of HIV coinfection. Expert Rev Anti Infect Ther 5:1019-30, 2007.
41. Baddley JW, Schain DC, Gupte AA et al. Transmission of Cryptococcus neoformans by organ transplantation. Clin Infect Dis 52:e94-e98, 2011.
42. Lindberg J, Hagen F, Laursen A, Stenderup J, Boekhout T. Cryptococcus gattii risk for tourists visiting Vancouver Island, Canada. Emerg Infect Dis 13:178-9, 2007.
43. Khyriem AB, Sujatha S, Parija SC. Chronic meningitis in an immunocompetent adult caused by Cryptococcus neoformans var gatti. Indian J Med Microbiol 22:275, 2004.
44. Girmenia C, Pagano L, Martino B et al. Invasive infections caused by Trichosporon species and Geotrichum capitatum in patients with hematological malignancies: a retrospective multicenter study from Italy and review of the literature. J Clin Microbiol 43:1818-28, 2005.
45. Matsue K, Uryu H, Koseki M, Asada N, Takeuchi M. Breakthrough trichosporonosis in patients with hematologic malignancies receiving micafungin. Clin Infect Dis 42:753-7, 2006.
46. Bayramoglu G, Sonmez M, Tosun I, Aydin K, Aydin F. Breakthrough Trichosporon asahii fungemia in neutropenic patient with acute leukemia while receiving caspofungin. Infection 36:68-70, 2008.
47. Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 26:781-805, 1998.
48. Tew CW, Han FC, Jureen R, Tey BH. Aspergillus vertebral osteomyelitis and epidural abscess. Singapore Med J 50:e151-e154, 2009.
49. Pagano L, Caira M, Nosari A et al. Fungal infections in recipients of hematopoietic stem cell transplants: results of the SEIFEM B-2004 study--Sorveglianza Epidemiologica Infezioni Fungine Nelle Emopatie Maligne. Clin Infect Dis 45:1161-70, 2007.
50. Meersseman W, Vandecasteele SJ, Wilmer A, Verbeken E, Peetermans WE, Van WE. Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy. Am J Respir Crit Care Med 170:621-5, 2004.
51. Wald A, Leisenring W, van Burik J, Bowden R. Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation. J Infect Dis 175:1459-66, 1997.
52. Martino R, Subira M, Rovira M et al. Invasive fungal infections after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: incidence and risk factors in 395 patients. Br J Haematol 116:475-82, 2002.
53. Jantunen E, Salonen J, Juvonen E et al. Invasive fungal infections in autologous stem cell transplant recipients: a nation-wide study of 1188 transplanted patients. Eur J Haematol 73:174-8, 2004.
54. Teisseyre J, Kalicinski P, Markiewicz-Kijewska M et al. Aspergillosis in children after liver transplantation: Single center experience. Pediatr Transplant 11:868-75, 2007.
55. Pfaller MA, Diekema DJ. Epidemiology of invasive mycoses in North America. Crit Rev Microbiol 36:1-53, 2010.
56. De Pauw B, Walsh T, Donnelly J et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 46:1813-21, 2008.
57. Perfect J, Cox G, Lee JY et al. The impact of culture isolation of Aspergillus species: a hospital based survey of aspergillosis. Clin Infect Dis 33:1824-33, 2001.
58. Lass- Flörl C, Grif K, Kontoyiannis DP. Molecular typing of Aspergillus terreus isolates in Houston, Texas, and Innsbruck, Austria: evidence of great genetic diversity. J Clin Microbiol 45:2686-90, 2007.
59. Lass-Flörl C, Griff K, Mayr A et al. Epidemiology and outcome of infections due to Aspergillus terreus: 10-year single centre experience. Br J Haematol 131:201-7, 2005.
60. Blum G, Perkhofer S, Grif K et al. A 1-year Aspergillus terreus surveillance study at the University Hospital of Innsbruck: molecular typing of environmental and clinical isolates. Clin Microbiol Infect 14:1146-51, 2008.
61. Blum G, Perkhofer S, Haas H et al. Potential basis for amphotericin B resistance in Aspergillus terreus. Antimicrob Agents Chemother 52:1553-5, 2008.
62. Flynn P, Williams B, Hetherington S, Williams B, Giannini M, Pearson T. Aspergillus terreus during hospital renovation. Infect Control Hosp Epidemiol 14:363-5, 1993.
63. Lass- Florl C, Perkhofer S. In vitro susceptibility testing in Aspergillus species. Mycoses 51:437-46, 2008.
64. Lass-Flörl C, Alastruey-Izquiderdo A, Cuenca-Estrella M, Perkhofer S, Rodriguez-Tudela JL. In vitro activities of various antifungal drugs against Aspergillus terreus: Global assessment using the methodology of the European committee on antimicrobial susceptibility testing. Antimicrob Agents Chemother 53:794-5, 2009.
65. Howard SJ, Arendrup MC. Acquired antifungal drug resistance in Aspergillus fumigatus: epidemiology and detection. Med Mycol, 2010.
66. Mortensen KL, Mellado E, Lass-Florl C, Rodriguez-Tudela JL, Johansen HK, Arendrup MC. Environmental study of azole-resistant Aspergillus fumigatus and other aspergilli in Austria, Denmark, and Spain. Antimicrob Agents Chemother 54:4545-9, 2010.
67. Lass-Florl C. In vitro susceptibility testing in Aspergillus species: an update. Future Microbiol 5:789-99, 2010.
68. Balajee S, Nickle D, Varga J, Marr K. Molecular studies reveal frequent misidentification of Aspergillus fumigatus by morphotyping. Eukaryot Cell 5:1705-12, 2006.
69. Balajee S, Gribskov J, anley E, ickle D, arr K. Aspergillus lentulus sp. nov., a new sibling Species of A. fumigatus. Eukaryot Cell 4:625-32, 2005.
70. Cornillet A, Camus C, Nimubona S et al. Comparison of epidemiological, clinical, and biological features of invasive aspergillosis in neutropenic and nonneutropenic patients: a 6-year survey. Clin Infect Dis 43:577-84, 2006.
71. Bulpa PA, Dive AM, Garrino MG et al. Chronic obstructive pulmonary disease patients with invasive pulmonary aspergillosis: benefits of intensive care? Intensive Care Med 27:59-67, 2001.
72. Erjavec Z, Kluin-Nelemans H, Verweij PE. Trends in invasive fungal infections, with emphasis on invasive aspergillosis. Clin Microbiol Infect 15:625-33, 2009.
73. Chayakulkeeree M, Ghannoum MA, Perfect JR. Zygomycosis: the re-emerging fungal infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 25:215-29, 2006.
74. Ribes JA, Vanover-Sams CL, Baker DJ. Zygomycetes in human disease. Clin Microbiol Rev 13:236-301, 2000.
75. Hibbett DS, Binder M, Bischoff JF et al. A higher-level phylogenetic classification of the Fungi. Mycol Res 111:509-47, 2007.
76. Prabhu RM, Patel R. Mucormycosis and entomophthoramycosis: a review of the clinical manifestations, diagnosis and treatment. Clin Microbiol Infect 10 Suppl 1:31-47, 2004.
77. Gupta KL, Khullar DK, Behera D, Radotra BD, Sakhuja V. Pulmonary mucormycosis presenting as fatal massive haemoptysis in a renal transplant recipient. Nephrol Dial Transplant 13:3258-60, 1998.
78. Kitabayashi A, Hirokawa M, Yamaguchi A, Takatsu H, Miura AB. Invasive pulmonary mucormycosis with rupture of the thoracic aorta. Am J Hematol 58:326-9, 1998.
79. Passamonte PM, Dix JD. Nosocomial pulmonary mucormycosis with fatal massive hemoptysis. Am J Med Sci 289:65-7, 1985.
80. Sugar AM, Picard M, Wagner R, Kornfeld H. Interactions between human bronchoalveolar macrophages and Blastomyces dermatitidis conidia: demonstration of fungicidal and fungistatic effects. J Infect Dis 171:1559-62, 1995.
81. Rickerts V, Bohme A, Viertel A et al. Cluster of pulmonary infections caused by Cunninghamella bertholletiae in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 31:910-3, 2000.
82. Kontoyianis DP, Vartivarian S, Anaissie EJ, Samonis G, Bodey GP, Rinaldi M. Infections due to Cunninghamella bertholletiae in patients with cancer: report of three cases and review. Clin Infect Dis 18:925-8, 1994.
83. Kauffman C, Malani A. Zygomycosis: An emerging fungal infection with new options for management. Curr Infect Dis Rep 9:435-40, 2008.
84. Kontoyiannis DP, Wessel VC, Bodey GP, Rolston KV. Zygomycosis in the 1990s in a tertiary-care cancer center. Clin Infect Dis 30:851-6, 2000.
85. Kontoyiannis D, Lionakis M, Lewis R et al. Zygomycosis in a tertiary-care cancer center in the era of Aspergillus-active antifungal therapy: a case-control observational study of 27 recent cases. J Infect Dis 191:1350-60, 2005.
86. Jorens PG, Boelaert JR, Halloy V, Zamora R, Schneider YJ, Herman AG. Human and rat macrophages mediate fungistatic activity against Rhizopus species differently: in vitro and ex vivo studies. Infect Immun 63:4489-94, 1995.
87. Greenberg RN, Scott LJ, Vaughn HH, Ribes JA. Zygomycosis (mucormycosis): emerging clinical importance and new treatments. Curr Opin Infect Dis 17:517-25, 2004.
88. Solano T, Atkins B, Tambosis E, Mann S, Gottlieb T. Disseminated mucormycosis due to Saksenaea vasiformis in an immunocompetent adult. Clin Infect Dis 30:942-3, 2000.
89. Pagano L, Girmenia C, Mele L et al. Infections caused by filamentous fungi in patients with hematologic malignancies. A report of 391 cases by GIMEMA Infection Program. Haematologica 86:862-70, 2001.
90. Husain S, Alexander BD, Munoz P et al. Opportunistic mycelial fungal infections in organ transplant recipients: emerging importance of non-Aspergillus mycelial fungi. Clin Infect Dis 37:221-9, 2003.
91. Brown J. Zygomycosis: an emerging fungal infection. Am J Health Syst Pharm 62:2593-6, 2005.
92. Dogan MC, Leblebisatan G, Haytac MC, Antmen B, Surmegozler O. Oral mucormycosis in children with leukemia: report of 2 cases. Quintessence Int 38:515-20, 2007.
93. Boelaert JR, Fenves AZ, Coburn JW. Deferoxamine therapy and mucormycosis in dialysis patients: report of an international registry. Am J Kidney Dis 18:660-7, 1991.
94. Herbrecht R, Letscher-Bru V, Bowden RA et al. Treatment of 21 cases of invasive mucormycosis with amphotericin B colloidal dispersion. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 20:460-6, 2001.
95. Kofteridis DP, Karabekios S, Panagiotides JG et al. Successful treatment of rhinocerebral mucormycosis with liposomal amphotericin B and surgery in two diabetic patients with renal dysfunction. J Chemother 15:282-6, 2003.
96. Skiada A, Pagano L, Groll A et al. Zygomycosis in Europe: Analysis of 230 cases accrued by the registry of the European Confederation of Medical Mycology (ECMM) Working Group on Zygomycosis between 2005 and 2007. Clin Microbiol Infect, 2011.
97. Vento S, Cainelli F, Temesgen Z. Lung infections after cancer chemotherapy. Lancet Oncol 9:982-92, 2008.
98. Girmenia C, Pagano L, Corvatta L, Mele L, Del FA, Martino P. The epidemiology of fusariosis in patients with haematological diseases. Gimema Infection Programme. Br J Haematol 111:272-6, 2000.
99. Nucci M, Marr KA, Queiroz-Telles F et al. Fusarium infection in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 38:1237-42, 2004.
100. Marr AK, Carter R, Crippa F, Wald A, Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 34:909-17, 2002.
101. Nucci M. Emerging moulds: Fusarium, Scedosporium and Zygomycetes in transplant recipients. Curr Opin Infect Dis 16:607-12, 2003.
102. Boutati EI, Anaissie EJ. Fusarium, a significant emerging pathogen in patients with hematologic malignancy: ten years' experience at a cancer center and implications for management. Blood 90:999-1008, 1997.
103. Meletiadis J, Meis JF, Mouton JW, Rodriquez-Tudela JL, Donnelly JP, Verweij PE. In vitro activities of new and conventional antifungal agents against clinical Scedosporium isolates. Antimicrob Agents Chemother 46:62-8, 2002.
104. Mursch K, Trnovec S, Ratz H et al. Successful treatment of multiple Pseudallescheria boydii brain abscesses and ventriculitis/ependymitis in a 2-year-old child after a near-drowning episode. Childs Nerv Syst 22:189-92, 2006.
105. Caira M, Girmenia C, Valentini CG et al. Scedosporiosis in patients with acute leukemia: a retrospective multicenter report. Haematologica 93:104-10, 2008.
106. Carrillo AJ, Guarro J. In vitro activities of four novel triazoles against Scedosporium spp. Antimicrob Agents Chemother 45:2151-3, 2001.
107. Meletiadis J, Meis JF, Mouton JW, Rodriquez-Tudela JL, Donnelly JP, Verweij PE. In vitro activities of new and conventional antifungal agents against clinical Scedosporium isolates. Antimicrob Agents Chemother 46:62-8, 2002.
108. Vincent JL, Rello J, Marshall J et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA 302:2323-9, 2009.
109. Concia E, Azzini AM, Conti M. Epidemiology, incidence and risk factors for invasive candidiasis in high-risk patients. Drugs 69 Suppl 1:5-14, 2009.
110. Opal SM, Calandra T. Antibiotic usage and resistance: gaining or losing ground on infections in critically ill patients? JAMA 302:2367-8, 2009.