Osteoporosis as seen by the gynecologist

Abstract
An active process of bone turnover, which is located in remodeling units to replace and optimize bone function, takes place in adults. A close regulation of this turnover process is based on osteoblast-osteoclast interaction: the former produces a membrane protein, named RANK-L, which binds to preosteoclast's RANK receptor and induces maturation, activation and finally apoptosis. RANK-L is neutralized by an osteoblast non-membrane glycoprotein, osteoprotegerin, which binds to its ligand preventing RANK binding. The bone absorption rate depends on the balance of both proteins. Among the different local and systemic factors that regulate this balance there are estrogens, which increase osteoprotegerin production and decrease RANK-L levels. During menopause, low levels of estradiol and rising FSH (also implied in bone remodeling) cause an accelerated bone mineral mass loss, with a higher osteoporosis incidence and fracture due to bone fragility. We describe 405 hip fractures/100 000 posmenopausical women in Rosario, Argentina, during 2001-2002 periods. We also describe fracture risk factors. We found that a body mass index < 25 kg/m2, more than 10 years of non-treated menopause, low calcium intake and kyphosis with previous vertebral fractures are the main risk factors in this population. We analyze available methods for the diagnosis of osteoporosis, including pharmacological and no pharmacological preventive strategies to prevent major fractures related to disabilities in old age.

Key words
bone remodeling unit, osteoblast, osteoclast, risk factors, prevention, fracture

Artículo completo
Introducción

El hueso es un tejido blanco de la acción estrogénica. En las mujeres, el crecimiento de los huesos largos y el proceso de remodelación ósea está influido por las hormonas que secreta el ovario. Además, durante la menopausia y en los años siguientes, en consonancia con la caída hormonal, se produce un proceso acelerado de desmineralización con aumento de la fragilidad ósea. Todos estos aspectos subrayan la importancia del control, por el ginecólogo, de la calidad del esqueleto así como de la evaluación del riesgo de fracturas.
Este tejido especializado está compuesto básicamente por fibras colágenas de tipo I, cristales hexagonales de hidroxiapatita, fluido rico en glucoproteínas y proteoglucanos, y elementos celulares residentes: los osteoblastos y los osteocitos.¹
Las funciones principales del hueso son mecánicas y metabólicas; el esqueleto constituye el principal depósito de calcio y fósforo del organismo. El balance de calcio entre la aposición y la movilización resulta positivo durante el crecimiento y el adulto joven alcanza un pico de masa ósea alrededor de los 25 a 30 años. Después sigue un período de relativa estabilización con remodelación ósea por unidades (URO), que refuerza los sitios sometidos a mayor tensión y remueve hueso de áreas inactivas. Estas URO remodelan el esqueleto por sectores, se estima que en el adulto se produce una renovación completa del tejido óseo cada 10 años.^1,2
Desde el punto de vista epidemiológico es importante conocer que las fracturas osteoporóticas se incrementaron tanto en los países en desarrollo como en los desarrollados y que se espera una duplicación en su frecuencia en los próximos 50 años. Las fracturas son más prevalentes en las personas con menor densidad mineral ósea (DMO), cualquiera sea el sitio medido,^3-6 y el riesgo se incrementa entre 1.5 y 3 veces, por cada desviación estándar (DE) de disminución de la DMO medida por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA).⁷ Otros mencionan un aumento de 2.6 veces por cada DE que se disminuye del nivel promedio de DMO en el puntaje Z para fractura de cadera.⁸
La frecuencia de fractura de muñeca aumenta en las mujeres a partir de los 40 años y continúa en ascenso hasta los 65. Las fracturas de cadera son las de mayor importancia por su morbimortalidad, con mayor incidencia luego de los 70 años. Para conocer su frecuencia local, en la ciudad de Rosario, se registraron los datos en las distintas instituciones entre agosto del 2001 y julio de 2002, y se constataron 405 fracturas por cada 100 000 habitantes en mujeres mayores de 50 años.⁹
Con una frecuencia intermedia entre ambas complicaciones, las fracturas de columna se presentan entre el 15% y el 20% de la población posmenopaúsica.⁴



Aspectos fisiológicos

Se conoce en cierto detalle el proceso citológico y molecular de remodelación. Este tiene lugar principalmente en las zonas superficiales del hueso, sobre la cara del endostio.
Bajo el estímulo apropiado, células madres del tejido mesenquimatoso dan origen a los preosteoblastos y luego a los osteoblastos maduros. Suelen éstos formar acúmulos de 100 a 400 células que se alinean en sitios determinados de la superficie interna del hueso. Su citoplasma es fuertemente basófilo y su membrana celular, particularmente rica en fosfatasa alcalina, muestra dos proteínas clave en el proceso de remodelación: la osteoprotegerina, una glucoproteína, y el RANK-L.^1,10,11 También tiene receptores para la hormona paratiroidea (PTH), y a nivel nuclear, receptores para estrógenos y vitamina D3. Los osteoblastos son responsables de la producción de la matriz ósea y su mineralización. Finalmente, transformados en osteocitos, constituirán una red sensible a las variaciones de presión que se ejercen sobre el hueso (mecanostato óseo).¹²
Asimismo los osteoblastos desempeñan un papel primordial en el ya reiterado proceso de remodelación ósea, que adapta al hueso a las circunstancias mecánicas a las que está sujeto y produce hueso nuevo para reemplazar al que se ha deteriorado con el tiempo. La activación de las URO se inicia con la liberación por el osteoblasto de su proteína RANK-L y una reducción en la secreción de osteoprotegerina.^1,10,11 Ello permite la transformación del preosteoclasto, macrófago derivado de la médula ósea en osteoclastos, células gigantes, multinucleadas que actúan aisladas o en pequeños grupos de 4 o 5 células, reabsorbiendo el hueso en la superficie y dando origen a cavidades o lagunas de Howship, por el mismo proceso de reabsorción. Estos elementos se activan al unirse su receptor de membrana RANK con el ligando citado (RANK-L) y se inhiben con la osteoprotegerina, que impide la unión al receptor del osteoclasto, bloqueando su efecto. Como ambas proteínas son producidas por el osteoblasto, éste se constituye en el gran regulador del proceso de remodelación ósea e incluso del proceso de apoptosis. De manera indirecta o directa, numerosas moléculas de acción local y hormonas de efecto sistémico regulan la acción de los osteoclastos.^1,13 Activan localmente el proceso las interleuquinas 1, 2, 6 y 11, así como el factor estimulante de colonias (CSF), en tanto que lo inhiben el factor de crecimiento transformante beta, los estrógenos y otros. A nivel sistémico, se destacan las hormonas calciotróficas como la PTH, la calcitonina y la vitamina D3. También actúan de manera diversa y compleja hormonas metabólicas como la insulina, los glucocorticoides, el complejo formado por la hormona de crecimiento (GH) y el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), la tiroxina y los estrógenos. La administración prolongada de corticoides y hormona tiroidea lleva a la pérdida de DMO, mientras que los estrógenos y la insulina la incrementan. Producida la reabsorción, los osteoblastos cubren la cavidad formada, secretando una sustancia osteoide que al mineralizarse constituye el hueso nuevo.
Llegada la menopausia, y asociada con la caída del nivel de estrógenos, se produce una liberación aumentada de RANK-L que no alcanza a ser compensado por la osteoprotegerina, iniciándose una desmineralización acelerada de la DMO, con una pérdida anual estimada en 1% a 3% del hueso cortical y en 5% del trabecular.¹⁴ Si bien los estrógenos aparecen como los responsables primarios del aumento del “turn over”, otros autores consideran el aumento de la FSH una causa importante.^15-17 Años más tarde la caída se vuelve menos pronunciada, pero con el paso del tiempo la fragilidad es mayor y con propensión aumentada a la fractura. Hoy, este estado de desmineralización está normatizado mediante el empleo de la densitometría axial a doble fotón, y para la mujer posmenopáusica se han definido los valores de DMO que se corresponden con hueso normal, osteopénico y osteoporótico.^4-7,18
En conocimiento de estos aspectos básicos de la fisiología ósea, el ginecólogo estará en condiciones de evaluar el estado del hueso, para actuar luego, previendo su evolución hacia un cuadro de fragilidad u osteoporosis que predisponga a la fractura.



Diagnóstico

Diferentes metodologías nos permiten apreciar el estado del hueso y su actividad metabólica.^3,18-20 La radiografía simple tiene valor en la detección de fracturas pero no resulta adecuada para definir los cuadros de osteopenia o de osteoporosis. La morfometría de los cuerpos vertebrales permite identificar tempranamente acuñamientos o aplastamientos en la columna vertebral. La tomografía computarizada empleando un testigo de densidad conocida (fantoma) es de gran sensibilidad, pero a expensas de una irradiación de cierta importancia. La tomografía cuantitativa periférica o pQCT nos informa sobre la relación de hueso cortical y esponjoso, determina la DMO y puede calcular con aproximación la resistencia a la fractura. Sin embargo, falta definir los criterios de normalidad y validar las desviaciones. El ultrasonido también muestra sensibilidad y especificidad adecuadas, pero igualmente no están establecidos los patrones de normalidad y sus desviaciones. La densitometría axial por doble fotón o DXA es el método más empleado para conocer la DMO y las determinaciones de columna y cadera constituyen la base para definir los cuadros de osteopenia y osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas, según la DMO sea inferior en 1 DE o en 2.5 o más DE respecto de los valores medios de la población de mujeres blancas entre 25 y 30 años.
El metabolismo óseo puede conocerse mediante la determinación de una serie de marcadores de formación o reabsorción. Tal es el caso de la fosfatasa alcalina ósea y la osteocalcina –para la formación– y la piridinolina, la desoxipiridinolina y los telopéptidos N y C para la reabsorción. Para conocer el equilibrio del calcio también resultan útiles la calcemia y fosfatemia, la calciuria en 24 h, las relaciones calcio/creatinina y calcio/hidroxiprolina y, en los casos indicados, la determinación de PTH y vitamina D3. En la actualidad, nuestro grupo de trabajo, procura conocer la prevalencia de valores bajos de D3 (menores de 30 ng/ml), en la población de la ciudad de Rosario.



Factores de riesgo

Para predecir la posibilidad futura de fractura no es suficiente conocer la DMO –que representa en sí mismo un factor de riesgo– sino que es de la mayor importancia realizar una detallada anamnesis orientada a poner de manifiesto distintos factores de riesgo de fracturas, ya que algunos podrán ser modificados. De hecho, algunos de estos factores son inmodificables, como edad, sexo, raza o etnia y fracturas previas. Otros, en cambio, serán modificables, mediante un cambio en el estilo de vida o tratamiento. Tal los casos de insuficiencia ovárica precoz, amenorreas prolongadas, delgadez extrema, anorexia nervosa, inmovilizaciones prolongadas, dieta escasa en calcio o excesivamente rica en cloruro de sodio o proteínas, hábito de fumar, tratamiento con corticoides en alta dosis, administración de hormona tiroidea, antiepilépticos, etcétera.
En nuestro grupo²¹ se evaluaron los factores predictivos en una serie de 131 pacientes con edades entre 45 y 79 años, clasificadas como normales u osteopénicas (n = 86) y osteoporóticas (n = 45). Se estudiaron 20 factores de riesgo, que después de un análisis multivariado y de regresión logística, se redujeron a los factores prevalentes con mayor impacto predictivo. Ellos fueron: índice de masa corporal < 25 kg/m², más de 10 años de menopausia sin tratamiento hormonal, ingesta de Ca < 1.2 g/día y cifosis simultánea con fractura previa. La acumulación de factores de riesgo permite distinguir a priori entre mujeres saludables y con osteoporosis, mejorando el rendimiento del valor de la DMO al asociarla con los factores de riesgo predominantes en cada paciente. La importancia clínica de conocer estos factores queda de manifiesto en los esfuerzos de distintas sociedades especializadas en el tema para establecer índices de riesgo que el clínico pueda aplicar de manera simple, estableciendo a quiénes tratar. Así, Kanis ha liderado un grupo europeo para elaborar un “índice de riesgo” para los siguientes 10 años, denominado FRAX, y que puede aplicarse en cadera, columna o todo el esqueleto.^7,18 Por encima de ciertos valores (p. ej. cadera > 3%) se debería iniciar alguna forma de tratamiento. Otros países y grupos de especialistas han elaborado índices similares. El objetivo es evitar el sobretratamiento y promover medidas terapéuticas para evitar o reducir el riesgo de fractura, en el caso indicado. Recientemente, este calculador ha sido analizado por expertos argentinos que concluyeron que “esta metodología cambiará cualitativa y cuantitativamente, la población pasible de intervención”.



Medidas terapéuticas

Comenzando por la prevención, se deberá educar desde una edad temprana, para que niños y adolescentes reciban una dieta adecuada y realicen actividad física con el objetivo de alcanzar un buen pico de masa ósea. En el adulto, se evaluarán hábitos como fumar, beber alcohol o utilizar drogas diversas, así como las comorbilidades, antecedentes familiares y medicamentos que recibe regularmente, es decir que se evaluarán los factores de riesgo de fractura. Y si el caso lo requiere, porque lo factores de riesgo lo ameritan, se agregará una DXA de columna en la posmenopausia reciente y otra de cadera luego de los 65 años de edad. Si observamos un riesgo de fractura aumentado, o si ésta ya se produjo, la prevención consistirá en:¹⁸ buscar un balance positivo de calcio;²² normalizar los niveles de vitamina D3,²³ sobre todo si son inferiores a 30 ng/ml; realizar actividad física progresiva, favoreciendo el desarrollo muscular;²⁴ corregir estados patológicos o circunstancias del ambiente físico que favorezcan las caídas;²⁵ cuando esto no sea suficiente, iniciar tratamiento farmacológico,²⁶ considerándose de primera elección los bisfosfonatos y los estrógenos en los primeros años de la posmenopausia, con síndrome climatérico o sin él.¹⁴ Estos últimos podrán administrarse solos en dosis ultrabajas o asociados con progesterona, si las pacientes conservan el útero o reemplazarlos por moduladores selectivos del delector de estrógenos (SERM)²⁷ o tibolona según las circunstancias y siempre que el tratamiento se inicie tempranamente después de la menopausia, una vez descartadas las contraindicaciones propias del tratamiento hormonal. Los bisfosfonatos más empleados son alendronato, risedronato, ibandronato y ácido zoledrónico.²⁸ Otras alternativas terapéuticas de segunda elección incluirían drogas de acciones metabólicas mixtas como la teriparatida²⁹ o la PTH, el ranelato de estroncio, anticuerpos anti-RANK-L (denosumab), y numerosos productos que se encuentran aún en fase experimental.

Bibliografía del artículo


1. Sedlinsky CE. Fisiología ósea. En: Climaterio (AAPEC), Coordinador: Depiano AE. Editorial Ascune, Bs. As., pp. 455- 461, 2006.
2. Parfitt AM. The cellular basis of bone remodeling. The quantum concept reexamined in the light of recent advances in cell biology of bone. Calcif Tissue Inter 36:535-545, 1984.
3. Siris ES, Millar PD, Barrett-Connors E et al. Identification and fracture outcomes of undiaggnosed bone mineral density in post menopausal women: results from the Nacional Osteoporosis Risk Assessment (NORA) JAMA 286:2815-2822, 2001.
4. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Sembo I et al. Long term risk of osteoporotic fracture in Malmo. Osteoporos Inter 11:669-674, 2000.
5. Kanis JA. Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk. Lancet 359:1929-1936, 2002.
6. Blake GM, Fogelman I. Role of dual-energy X-ray absorptiometry in the diagnosis and treatment of osteoporosis. J Clin Densitom 10:102-110, 2007.
7. Kanis JA, Black D, Cooper C et al. A new approach to the development of assessment guidelines for osteoporosis. Osteoporos Inter 13:527-536, 2002.
8. Johnell O, Kanis JA, Johansson M et al. Predictive value of bone mineral density for hip and other fractures. J Bone Miner Res 22:774-783, 2007.
9. Morosano M, Masoni A, Sánchez A. Incidente of hip fracture in the city of Rosario, Argentina. Osteoporos Inter 16:1339-1334, 2005.
10. Hofbauer LC, Heufelder AE. The role of receptor activator of nuclear factor kB ligand and osteoprotegerin in the pathogenesis and treatment of metabolic bone diseases. J Clin Endocrinol Metab 85:2355-2363, 2000.
11. Dunstan CR. Osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand mediate the local regulation of bone resorption. Endocrinol 10:18-26, 2000.
12. Turner CH, Duncan RL, Pavalko FM. Mechanotransduction: An inevitable process for skeletal maintenance. En: Novel approaches to treatment of osteoporosis. RGG Russell, TM Skerry, U Kollenkirchen (Eds.). Springer- Verlag, Berlín, pp. 157-177, 1998.
13. Canalis E, Mc Carthy TL, Centrella M. Growth factors and cytokines in bone cell metabolism. Ann Rev Med 42:17-24, 1991.
14. Fernández CE, Nilson de Melo NR, Wehba S. Efectos del tratamiento hormonal de reemplazo sobre el metabolismo óseo en mujeres climatéricas. En: Climaterio y envejecimiento. Pérez-López FR (Ed.), Cometa SA, España, pp. 237-248, 1999.
15. Sowers MR, Jannausch M, Mc Connell D et al. Hormone predictors of bone mineral density changes during the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab 91:1261-1267, 2006.
16. Martin TJ, Gaddy D. Bone loss goes beyond estrogens. Nat Med 12:612-613, 2006.
17. Baron R. FSH versus estrogen: who's guilty of breaking bones? Cell Metab 3:302-305, 2006.
18. Kanis JA, Burlet N, Cooper C, Delmas PD et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in post menopausal women. Osteoporos Inter 19:397-428, 2008.
19. Man Z. Metodología de estudio por imágines. En: Climaterio (AAPEC) Coordinador: Depiano AE. Editorial Ascune, Bs. As., pp. 484-494, 2006.
20. Raisz S. Screening for osteoporosis. N Engl J Med 353:164-171, 2005.
21. Masoni A, Morosano M, Pezzotto S, Tomat F, Betancour F et al. Constrution of two instruments for the presuntive detection of post menopausal women with low spinal bone mass by means of clinical risk factors. Maturitas 51:314-124, 2005.
22. Tang B, Eslick GD, Nowson C, Smith et al. Use of calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in older people: a meta-analysis. Lancet 370:657-666, 2007.
23. Adami S. Vitamine D and response to treatment in post menopausal osteoporosis. Future Rheumatology 3:407-408, 2008.
24. Bonaiuti D, Shea B, Iovine R, Negrini S et al. Exercise for preventing and treating osteoporosis in post menopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2002; 3:CD 000333.
25. Myers AH, Young Y, Langlois JA. Prevention of falls in the elderly. Bone 18:87 S-101 S, 1996.
26. Qasem A, Snow V, Owens DK, et al. Pharmacologic treatment of low bone density or osteoporosis to prevent fractures: a clinical practice guidelines from the American College of Physicians. Ann Inter Med 149:404-415, 2008.
27. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, et al. Reduction of vertebral fracture risk in post menopausal women with osteoporosis trated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 282:637-645, 1999.
28. Stevenson M, Lloyd Jones M, De Negris E, Brewer N et al. A systematic review and economic evaluation of alendronate, etidronate, risedronate, raloxifene and teriparatide for the prevention and tratment of post menopausal osteoporosis. Health Technol Assess 9:1-160, 2005.
29. Anastasilakis A, Goulis D, Avramidis A. Efectos de la teriparatida sobre el ligando del activador del receptor del factor nuclear kB y la osteoprotegerina. European J Endocrinology 158(3):411-415, 2008.