Assessment of Magnetic Resonance Imaging in Gaucher's Bone Disease

Abstract
Type I Gaucher's disease (GD) is the most common disease of lysosomal storage caused by autosomically inherited glucocerebrosidase deficiency (beta-glucosidase acid). Skeletal manifestations are observed in 70 to 100% of patients. Conventional radiology is not capable of detecting the infiltration and extent of the disease in the bone marrow (BM), while magnetic resonance imaging (MRI) enables early detection. The fat content of the BM is replaced by a deposit of glucocerebrosides, generating BM hypointensity that can be homogeneous or heterogeneous. Objective: To evaluate the usefulness of MRI in detecting early bone marrow infiltration in Type I GD with normal radiology. Material and methods: 18 patients with spine and femur radiology were evaluated. In 5 patients without radiographic lesions, MRI was performed on both complete femora to assess bone marrow infiltration. These patients were undergoing ERT with imiglucerase, average dose 40. U/kg/14 days (20-60). Results: 2 patients showed normal MRI and 3 patients showed affected bone marrow consistent with bone marrow infiltration and bone pain crisis. Conclusion: MRI is a useful tool in detecting bone marrow infiltration in patients with Type I GD with normal radiology.

Key words
Gaucher disease, bone compromissed, resonance magnetic imaging

Artículo completo
Introducción

La enfermedad de Gaucher (EG) es un raro defecto genético, pero constituye la patología de depósito lisosomal más frecuente. Es causada por la actividad deficiente, genéticamente provocada, de la enzima glucocerebrosidasa o beta glucosidasa ácida, determinando así la acumulación de glucocerebrósidos en los lisosomas de las células del sistema reticuloendotelial de diversos tejidos. Afecta bazo, hígado, médula ósea, esqueleto, pulmón, riñón y sistema nervioso central. Las células de Gaucher son células reticuloendoteliales cargadas de glucoesfingolípidos que empujan el núcleo hacia la periferia.
La prevalencia aproximada de la EG en la población general es de 1/50 000 a 1/100 000 habitantes en la población mundial. Es una enfermedad panétnica, pero la población judía de origen ashkenazi presenta la mayor prevalencia, de 1/500-1/1 000, 1 de cada 10 o 12 individuos son portadores.
Se distinguen tres formas clínicas, de acuerdo con el compromiso neurológico: tipo I o adulto, crónico no neuropático (prevalencia más frecuente); tipo II o infantil, agudo o neuropático, y tipo III o juvenil, subagudo y neuropático.
En la forma tipo I, o variante del adulto, las manifestaciones comienzan en la infancia en el 66% de los pacientes. El inicio de los síntomas en la infancia generalmente predice un fenotipo más grave y rápidamente progresivo, presentando mayor riesgo de complicaciones mórbidas.
La terapia con glucocerebrosidasa humana recombinante o terapia de reemplazo enzimático (TRE) puede corregir las alteraciones reversibles y prevenir la aparición de lesiones irreversibles. La médula ósea y el esqueleto mineralizado son las localizaciones predominantes en la EG tipo I; los pacientes no tratados sufren complicaciones esqueléticas progresivas e inhabilitantes.
La infiltración y acumulación de macrófagos anormales en la médula ósea cargados con glucocerebrósidos provocan presión mecánica intraósea y liberación de enzimas y otras sustancias desde las células de Gaucher. La expresión clínica de la afección ósea se asocia con diversas complicaciones: fracaso del remodelado, osteopenia, osteonecrosis, osteoesclerosis, crisis de dolor óseo, fracturas patológicas y retraso del crecimiento. La complicación clínica fundamental de la afección ósea es el dolor, que puede presentarse de diferentes formas, desde leve e inespecífico hasta dolor agudo y localizado, asociado a crisis de dolor óseo o fracturas. A medida que la EG se prolonga en el tiempo sin el tratamiento adecuado las lesiones óseas se tornan más graves.
Radiológicamente se identifican tres formas de presentación: enfermedad focal, con lesiones líticas o escleróticas o ambas, asociadas con infarto, trombosis y procesos inflamatorios que puede progresar hacia la osteonecrosis; enfermedad local, caracterizada por defectos del remodelado y deformidad de huesos largos, tales como la deformidad en matraz de Erlenmeyer y adelgazamiento óseo cortical, y la enfermedad generalizada, con osteopenia y osteoporosis asociadas a un incremento del riesgo de fracturas patológicas. Los efectos clínicos de estas manifestaciones radiológicas óseas pueden incluir la pérdida de la función esquelética, asociada al dolor óseo agudo o crónico.
Las crisis óseas pueden acompañarse de elevación perióstica, leucocitosis y fiebre y obligan al diagnóstico diferencial con osteomielitis. Estos pacientes pueden requerir intervención ortopédica.^2-8
La resonancia magnética nuclear (RMN) es el método más efectivo para evaluar y realizar el seguimiento de la patología esquelética. Los protocolos incluyen ponderación en T1, secuencias spin echo, turbo y STIR (short tau inversion recovery) y ponderación en T2 secuencia spin echo y turbo spin echo. La secuencia spin echo es sensible a los cambios en el contenido graso de la médula ósea amarilla del adulto. El alto contenido graso genera señal de hiperintensidad en ponderación T1 e intermedia o hiperintensidad en T2. Como las células de Gaucher se acumulan en la médula ósea, la intensidad de señal en T1 y T2 se reduce generando hipointensidad. Cuando la médula es restaurada con la terapia enzimática, la médula ósea recobra la hiperintensidad, excepto los cambios irreversibles, tales como infartos y fibrosis, que no muestran cambios en la señal de intensidad.
La RMN es el método más sensible para detectar necrosis de la cabeza femoral. Un incremento en la señal en las ponderaciones T1 y T2, o una hiperintensidad en la secuencia STIR indica un proceso activo en la médula ósea, por ejemplo, una crisis de dolor óseo agudo que es causada por una necrosis isquémica completa de una porción del hueso largo o un hematoma subperióstico; estos cambios no pueden detectarse en la radiografía. Las crisis de dolor pueden imitar una osteomielitis.
La interpretación de la RMN en niños es más dificultosa debido a los cambios normales que suceden en el contenido de la médula ósea. Al nacer, la médula ósea es principalmente roja y presenta poco contenido graso, el cual va incrementándose con la edad, llegando a su conversión a los 22 a 24 años.^9-12

Dado que la EG es una patología de las denominadas de baja incidencia y de alto costo terapéutico, y en la que la medicación específica existente (TRE) se halla disponible en el mercado sólo desde hace 14 años, se establecieron consensos y recomendaciones para el monitoreo y tratamiento de la EG originados en los Estados Unidos y Europa, y en 2007, en la Argentina.^13-16



Objetivo del estudio

Valorar la utilidad de la RMN en la detección de la infiltración medular en nuestros pacientes adultos con EG tipo I que presentan radiología normal, para poder ajustar el régimen terapéutico de la terapia de reemplazo enzimático.



Material y método

Se evaluaron 18 pacientes con diagnóstico de EG tipo I que concurrieron al centro para la evaluación de la enfermedad ósea. Se les realizó un interrogatorio sobre la evolución de la enfermedad, características clínicas del dolor óseo y de las crisis ósea de dolor. Se practicó un examen físico completo y radiología de columna dorsal y lumbar, ambos fémures completos, y de los sitios donde referían dolor, o se encontraba alguna alteración en el examen físico.
Se seleccionaron los pacientes con radiología normal, es decir que no presentaran deformidad en matraz de Erlenmeyer, presencia de lesiones compartibles con infiltración medular, lesiones líticas, fracturas, osteonecrosis de huesos largos y osteoesclerosis.
A los pacientes que presentaban radiografías normales se les realizó RMN de ambos fémures completos, en secuencia spin echo en ponderación T1 y T2 y secuencia STIR, con un resonador de campo alto de 1.5 tesla.
La RMN fue realizada en 5 mujeres cuya edad promedio era de 31 años (18-56), con un tiempo promedio de evolución de 17 años (6-21). En el examen físico presentaban movilidad articular conservada. Estas pacientes se encontraban con TRE con imiglucerasa, con una dosis promedio de 40 U/kg/14 días (15-60).



Resultados

Características de la población a la que se le realizó el estudio de RMN con radiología normal: 5 mujeres con una edad promedio de 31 años (18-56) y un tiempo promedio de evolución de 17 años (6-21). En el examen físico presentaban movilidad articular conservada. Estas pacientes recibían TRE con imiglucerasa, en una dosis promedio de 30 U/kg (20-60). Se les realizó RMN a las 5 pacientes con radiología normal.
Las pacientes 3 y 4 presentaron RMN de ambos fémures normales. La paciente 1 presentó aumento de intensidad en ambos tercios medios e inferiores de fémur en secuencia STIR e hipointensidad en T1 y T2 homogénea. La paciente 2 presentó una crisis de dolor óseo generalizado con predominio de ambos húmeros, por lo que se realizó RMN y se detectó la infiltración medular que permitió pensar en una enfermedad por depósito lisosomal. La paciente 5 presentó alteración difusa heterogénea de médula ósea en T1 y T2 y en secuencia STIR (Tabla 1).





















Discusión

Las complicaciones esqueléticas de la EG son generalmente progresivas y tienen a veces un curso impredecible, generalmente grave y que se manifiesta en la gran alteración de la calidad de vida de los pacientes.
En el Registro Argentino de Pacientes con Enfermedad de Gaucher se encontraban incorporados (diciembre de 2007) un total de 192 pacientes de diferente origen étnico; judíos ashkenazi, armenios, españoles y población indígena local (tobas, mapuches y guaraníes); muchos de estos pacientes son sobrevivientes de una época en la que no existía tratamiento para reponer la enzima faltante. Por otro lado y debido a su alto costo, la TRE no es asequible para muchos de ellos.
Asimismo, la respuesta a la TRE debe ser monitoreada para tomar decisiones con respecto a la dosis. Para los casos de afección ósea, se describió que la dosis de imiglucerasa no debe ser inferior a 60 UI/kg, ya que esta dosis puede anular o demorar las importantes lesiones óseas que aparecen con el transcurrir de la EG.^19,21,22
El uso de la imagenología no se restringe al diagnóstico diferencial de las complicaciones esqueléticas, sino que es de utilidad para el seguimiento de la enfermedad.⁵ La elección de la técnica radiológica en la práctica diaria se ve influida por la disponibilidad y el costo.
La radiografía simple es el método de elección inicial para investigar las alteraciones óseas y probablemente se encuentre disponible en todos los países. Permite visualizar cambios del remodelado óseo, osteoesclerosis, lesiones osteolíticas típicas de la EG avanzada, lesiones focales osteoescleróticas, osteonecrosis y fracturas. También es el método de elección para evaluar la necesidad de realizar una artroplastia. Es un método que se encuentra estandarizado y es económico, pero la sensibilidad para definir la enfermedad esquelética en los pacientes con EG es baja, entre el 30% y el 40%. Además, tiene una alta exposición a la radiación, dado que se deben realizar controles evolutivos por ser una enfermedad crónica.⁵
La RMN es la mejor técnica para monitorear la patología esquelética y la enfermedad de la médula ósea. La secuencia spin echo es sensible para los cambios en el contenido graso de la médula ósea amarilla del adulto. El alto contenido graso genera hiperintensidad en señal T1 y señal intermedia o hiperintensa en T2. Las células de Gaucher se acumulan en la médula ósea y la intensidad de la señal se reduce en ambas T1 y T2, generando áreas oscuras.
Cuando se establece la TRE se restaura la médula ósea y comienza a hacerse hiperintensa a medida que se incrementa el contenido graso. Existen cambios irreversibles tales como el infarto óseo o la fibrosis, que no mostrarán cambios de señal a lo largo del tratamiento.
La RMN es el método más sensible para detectar necrosis de la cabeza femoral. Un incremento en la señal T1 y T2 o hiperintensidad en secuencia STIR indica un proceso activo, por ejemplo crisis de dolor óseo, y también esto puede observarse en el infarto óseo.^8,23
Debemos tener en cuenta que la RMN en niños suele ser más difícil de interpretar, debido a los cambios del contenido de la médula ósea en el desarrollo normal del niño.
La detección temprana de infiltración medular permite adecuar la dosis de imiglucerasa para tratar de evitar la formación de jabones cálcicos. Este proceso irreversible se genera por la muerte de los monocitos, que al liberar ácidos grasos libres, se unen al ión calcio, los cuales son insolubles al agua y a los líquidos corporales y no existe una enzima digestiva que los pueda degradar.
En nuestras pacientes que presentaban radiografía normal de fémur, al realizar la RMN detectamos en tres casos la infiltración medular. Dichas pacientes no presentaban sintomatología alguna y se encontraban en tratamiento con una dosis de imiglucerasa de 30 U/kg, que para el tratamiento de la afección ósea se considera baja.
De acuerdo con los diferentes consensos, en estos pacientes sería necesario aumentar la dosis de la TRE a 60 U/kg para evitar la formación de lesiones irreversibles.¹⁹



Conclusión

La patología ósea de la EG no es tan reconocida, pero es responsable de un alto grado de morbilidad, se asocia con dolor considerable, limitaciones de la movilidad y un impacto negativo en la calidad de vida.
La radiología simple es el método de diagnóstico por imágenes más útil para visualizar fracturas, deformidad en matraz de Erlenmeyer y monitorear la artroplastia y la osteonecrosis en estadios avanzados. Sin embargo, no permite hacer el diagnóstico temprano de osteonecrosis ni de infiltración medular.
Con este trabajo quisimos demostrar que la RMN es el método que permite la valoración cualitativa temprana de la infiltración de la médula ósea y que detecta infartos, fracturas y necrosis avasculares en los estadios tempranos de la EG, lo que posibilita y justifica un tratamiento más agresivo con TRE que permita evitar en un futuro lesiones irreversibles.

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