Pulmonary Mycobacterioses. Clinical Commentaries

Abstract
Pulmonary mycobacterioses are diseases caused by environmental mycobacteria with chronic evolution and clinically resembling tuberculosis. We analyzed a series of 26 cases treated at the Hospital F. J. Muñiz, with an average age of 59.2 years, 73.1% female and 80.1% of cases belonging to medium or high socioeconomic status. Pre-existent conditions were found in 88.5% of cases (previous tuberculosis, COPD, silicoses, gastro-esophageal reflux). From the radiological point of view there were nodules, bronchiectasis, and small cavities in 14 cases and extensive cavitary bilateral lesions in 12. The higher frequency of MAC (Mycobacterium avium complex) as a pathogen is highlighted and also the better outcome of patients with lower pulmonary compromise and those affected by M. avium compared to other mycobacteria. The drugs used in the treatment were clarithromycin or azithromycin, associated to ethambutol. The overall cure rate was low (57.7%), but it was higher in cases caused by M. avium (86.7%).

Key words
pulmonary disease, nontuberculous mycobacteria, environmental mycobacteria, Mycobacterium avium complex

Artículo completo
Introducción

Las micobacterias ambientales (MA) o no tuberculosas (antiguamente denominadas “atípicas”) son organismos ubicuos, ampliamente difundidos en el suelo y el agua. La exposición al medio se considera la fuente de infección humana. Existen en la actualidad más de 140 especies de MA, de las cuales no menos de 40 se asocian a patología pulmonar; tradicionalmente (clasificación de Runyon) han sido caracterizadas como micobacterias de crecimiento lento (en más de 7 días) y de crecimiento rápido (en menos de 7 días).¹
Estudios de diferentes países y regiones muestran un incremento de la incidencia de micobacteriosis pulmonares (MP). Las causas de este aumento pueden relacionarse con la mejoría de las técnicas de identificación en el laboratorio, mayor conocimiento médico de las infecciones por MA, incremento de la población de inmunodeprimidos (receptores de trasplantes, terapias inmunodepresoras, VIH/sida) y posiblemente una mayor exposición ambiental. En general, su incremento se asocia a la disminución de la incidencia de tuberculosis pulmonar.² Un capítulo aparte lo constituyó el fuerte impacto de la micobacteriosis diseminada en pacientes con enfermedad por VIH/sida con bajos recuentos de CD4+ en la era previa a la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). La incidencia de micobacteriosis diseminada en esta población disminuye marcadamente en la medida que se expande el uso de la TARGA.³
La infección pulmonar por MA en pacientes VIH negativos constituye un desafío al médico tratante por la frecuencia relativamente baja de esta enfermedad y las dificultades diagnósticas y terapéuticas que plantea.
El objetivo de este trabajo es describir las características y la evolución de los pacientes VIH negativos con diagnóstico comprobado de MP asistidos en el Consultorio de Enfermedades Micobacterianas del Hospital F. J. Muñiz, de la ciudad de Buenos Aires durante un quinquenio, así como efectuar una breve revisión del tema.



Materiales y métodos

Se estudiaron retrospectivamente los pacientes VIH negativos (evaluados mediante ELISA) con diagnóstico bacteriológico de MP asistidos en un período de cinco años (2003-2007) en el Consultorio de Enfermedades Micobacterianas del Hospital Muñiz. Se describen sus características demográficas, enfermedades predisponentes, micobacterias involucradas, tratamiento y evolución.
El diagnóstico de MP se hizo de acuerdo con normas internacionales,^1,2 es decir dos o más cultivos de esputo positivos de la misma micobacteria, o un cultivo obtenido broncoscópicamente junto con manifestaciones radiológicas (patrón nodular, bronquiectasias, cavitación) y clínicas (tos y expectoración mucopurulenta especialmente matinal, síndrome de impregnación) compatibles.
El aislamiento de micobacterias se efectuó a partir del cultivo en medio de Lowenstein-Jensen en el Laboratorio A. Cetrángolo del Hospital F. J. Muñiz. En el Laboratorio de Micobacterias del ANLIS Carlos G. Malbrán se confirmó género y especie, además de pruebas de sensibilidad a drogas antimicobacterianas por métodos clásicos (CIM en medio líquido) e identificación genética (PRA: PCR restriction enzime analysis).^4,5
Los niveles socioeconómicos se describieron según Kotler⁶ como alto (grupos ABC-1), medio (grupos C2 y C3) y bajo (grupos D y E).
Los cálculos estadísticos se efectuaron mediante el programa EpiInfo 3.5.1.



Resultados

Fueron estudiados 26 pacientes ambulatorios de los cuales 19 eran de sexo femenino (73.1%) y 7 masculino (26.9%), con una edad promedio de 59.2 años (DE = 12.9). Su lugar habitual de residencia era: ciudad de Buenos Aires (n = 9), conurbano bonaerense (n = 12), interior del país (n = 5). El nivel socioeconómico fue alto en 7 pacientes; medio en 14 y bajo en 6.
Se identificaron enfermedades predisponentes en 23 casos (88.5%), las cuales fueron: tuberculosis previa (n = 14), EPOC (n = 9), silicosis (n = 3), reflujo gastroesofágico (n = 2).
Respecto de las micobacterias identificadas, en 20 pacientes (76.9%) se aisló Mycobacterium avium complex (MAC), diferenciado en 17 M. avium y 3 M . intracellulare; en 5 se aislaron micobacterias de crecimiento rápido (2 M. fortuitum, 2 M. abscessus, 1 M. chelonei) y en un caso, M. simiae.
El patrón radiológico más frecuente fue el cavitario unilateral o bilateral, con destrucción parenquimatosa extensa en 12 casos; en 14 pacientes se observó compromiso pulmonar moderado (bronquiectasias, patrón nodular, cavitaciones menores de 4 cm, opacificación segmentaria o lobular).
El antibiograma de los MAC mostró sensibilidad a claritromicina en 18 casos (90%). Las drogas empleadas para el tratamiento de la infección por MAC fueron claritromicina o azitromicina, etambutol, fluoroquinolonas y amikacina. En los resistentes a claritromicina se reemplazó por rifampicina (no se dispone de rifabutina en la Argentina). La duración del tratamiento de los casos curados fue de 18 a 24 meses (según la extensión radiológica y la respuesta del paciente). El criterio para el alta fue obtener por lo menos 5 cultivos negativos espaciados en el tiempo durante el último año de tratamiento.¹
En las micobacterias de crecimiento rápido se indicó por vía oral trimetoprima-sulfametoxazol (TMS), claritromicina, doxiciclina (en dos casos) y fluoroquinolona (ciprofloxacina, levofloxacina o moxifloxacina). Se adicionó amikacina, cefoxitime o imipenem cuando pudo administrarse ambulatoriamente o por hospital de día. La duración del tratamiento de las micobacterias de crecimiento rápido (en los dos casos curados) fue de 12 meses, con cultivos negativos en la segunda mitad del tratamiento y al alta.
El caso afectado por M. simiae (crecimiento lento) fue tratado con claritromicina, doxiciclina, TMS y amikacina, sin respuesta terapéutica.
En la Tabla 1 se describe la evolución de los pacientes en relación con el agente etiológico, además del grado de compromiso pulmonar.









En la Tabla 2 se compara la evolución de los pacientes afectados por M. avium con el resto de las micobacterias.









En la Tabla 3 se compara la evolución de los pacientes según el grado de afección pulmonar por la enfermedad micobacteriana.









Las Figuras 1 a 4 muestran distintos aspectos radiológicos de los pacientes estudiados.



























Discusión

Las MA son organismos ubicuos, aislables de suelos y aguas que pueden provocar en el hombre las denominadas micobacteriosis, con afección de distintos órganos (ganglios cervicales, piel y pulmones son los más frecuentes) y formas diseminadas en pacientes inmunodeprimidos. No se demostró la transmisión interhumana, la exposición al ambiente (de allí su denominación de micobacterias ambientales) se considera la fuente de infección. Las MA suelen tener gran capacidad de persistencia por formar biofilms en sistemas fluidos, no las destruye la cloración ni la ozonización del agua potable y las de crecimiento rápido suelen ser resistentes a los desinfectantes.⁷
A nivel pulmonar se identificaron más de 40 especies de MA (se enumeran en la Tabla 4, tomada de²) que pueden causar enfermedad similar a la tuberculosis en pacientes con condiciones subyacentes como bronquiectasias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumoconiosis o lesiones granulomatosas residuales producidas por TB y micosis. A partir de la década de 1980 se identificaron otros grupos susceptibles a las MP, como personas de edad mediana no fumadores y sin lesiones pulmonares preexistentes (síndrome de lady Windermere: compromiso del lóbulo medio o língula con bronquiectasias fibronodulares en ancianas⁸); personas con defectos genéticos de la inmunidad mediada por células que determinan anormalidades del eje interleuquina 12-interferón gamma, ciertos alelos del sistema HLA; mutaciones en el regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística y polimorfismos del transportador soluble 11A1 (de la NRAMP-1 o proteína del macrófago asociada a la resistencia natural), del receptor de la vitamina D y del receptor tipo toll 2.^9,10









En la serie estudiada la mayor parte de los pacientes presentaron condiciones predisponentes, entre las que predominaban las secuelas de la tuberculosis y, a continuación, la EPOC.
El complejo MAC es el patógeno más frecuentemente aislado de las MP (más del 50% de los casos), es resistente a la cloración y al calentamiento del agua y se puede aislar del agua potable de la canilla, máquinas de hielo, piletas de natación y saunas. También ha sido identificado como agente de neumonitis por hipersensibilidad (tipo pulmón del granjero).
La incidencia real de micobacteriosis se desconoce, solamente se dispone de estudios aislados, principalmente de los países desarrollados. Por ejemplo, Marrás y col.¹¹ estimaron en Ontario, Canadá, que la incidencia varió entre 9.1/100 000 habitantes en 1997 a 14.1/100 000 en 2003. Estas tasas superan la de TB, que por otra parte disminuyó en el mismo período.
En Argentina, las MA identificadas en el Laboratorio de Micobacterias del ANLIS Malbrán representan alrededor del 1% de los casos de TB del país (Dra. Lucía Barrera, comunicación personal). En general se estima que su incidencia crece, especialmente en los países desarrollados, en proporción a la disminución de la TB y al incremento de métodos diagnósticos de laboratorio más rápidos y precisos (identificación genética).
Entre los aspectos demográficos de los pacientes asistidos en el Hospital Muñiz es curiosa la divergencia de la condición socioeconómica de estos casos de micobacteriosis (media o alta en el 80%) respecto de los de TB y TB/HIV que se asisten habitualmente que es una población pauperizada con fuertes carencias económicas. Una especulación al respecto podría ser la menor incidencia de TB en los sectores de mejor poder adquisitivo, lo que favorecería la tendencia hacia las micobacteriosis, como se observa en países desarrollados.
Las formas de presentación pulmonar más frecuentes son:^7,12 cavitaria, similar a la tuberculosis, que requiere la identificación de la especie para el diagnóstico; bronquiectásica: con presencia de nódulos, imágenes de “árbol en brote” y bronquiectasias cilíndricas y fibronodulares (las bronquiectasias son un factor predisponente y consecuencia de la infección del parénquima pulmonar por MA, especialmente el MAC), y neumonitis por hipersensibilidad (se describieron más de 50 casos en el mundo, con presencia de opacidades nodulares en vidrio esmerilado y atrapamiento aéreo).
En la serie de casos comunicada se observaron formas cavitarias con extensa destrucción parenquimatosa, aunque predominó el compromiso pulmonar moderado con bronquiectasias, imágenes nodulares y cavidades menores de 4 cm de diámetro. Lamentablemente, en algunos pacientes (12 de esta serie) se diagnosticó la MP tardíamente, presentándose con formas pulmonares avanzadas, dado que en Argentina no se utiliza de rutina el cultivo de las baciloscopias positivas (excepto en instituciones de referencia, como el Hospital Muñiz) y la sospecha diagnóstica surge del fracaso terapéutico de una presunta TB. La evolución de los casos de esta serie estuvo relacionada con la presentación radiológica: se observó una diferencia significativa de curaciones entre las formas moderadas, en comparación con cronificación o muerte en las avanzadas.
El diagnóstico de una MP parte de aspectos clínicos como la tos productiva con expectoración abundante (especialmente matinal por las bronquiectasias), en ocasiones febrícula o fiebre vespertina y adelgazamiento. Además de las afecciones predisponentes ya descritas, suele ser característico el hábito leptosómico de los pacientes,^1,13 presentando en ocasiones deformidades de la pared torácica. Las imágenes radiológicas más frecuentes, especialmente asociadas a baciloscopia positiva, sugieren TB y es necesario contar con cultivo en medio sólido o líquido para obtener crecimiento micobacteriano y poder efectuar su identificación por pruebas bioquímicas o métodos genéticos. En la actualidad existen distintos métodos basados en sondas de ADN asociadas a una PCR previa que permiten identificar género y especie de las MA más frecuentes en patología humana. También puede utilizarse la cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC).¹³ A partir de muestras de esputo es necesario contar con por lo menos dos aislamientos de la misma micobacteria; por el contrario, un aislamiento obtenido por vía endoscópica o punciones se considera suficiente recurso diagnóstico.^1,2,3,13 Las pruebas de sensibilidad a drogas antimicobacterianas tienen una utilidad restringida en MA, considerándose de mayor concordancia con la clínica la resistencia a claritromicina en el MAC, a rifampicina en M. kansasii y M. xenopi y a varios antibióticos utilizados en bacterias comunes para las de crecimiento rápido (amikacina, cefoxitima, imipenem, doxiciclina, TMS, fluoroquinolonas, linezolida, tigeciclina).^1,3 El 76.9% de los casos de esta serie fueron identificados como provocados por el MAC, que fue sensible en el 90% de ellos a claritromicina.
El tratamiento de la MA más frecuente en patología humana, que es el MAC, se hace combinando claritromicina o azitromicina con etambutol y rifabutina.^1,2,6,13 En nuestro medio, al no disponerse de rifabutina, es reemplazada por una fluoroquinolona (en la actualidad levofloxacina o moxifloxacina) y en casos con gran extensión radiológica (o formas diseminadas en VIH/sida) se agrega amikacina inyectable durante los primeros dos meses del tratamiento. La duración del tratamiento varía entre 18 y 24 meses, con buena respuesta terapéutica, especialmente en M. avium. En la serie estudiada M. intracellulare no respondió tan bien al tratamiento, so logró la curación en uno de tres casos. La respuesta terapéutica de los pacientes afectados por otras micobacterias fue inferior. La infección por M. simiae (crecimiento lento) no responde habitualmente al tratamiento antibiótico, por lo que su pronóstico es grave.¹⁴ En este caso particular, cronificado y luego fallecido por una neumonía grave adquirida en la comunidad, se indicó claritromicina, doxiciclina, TMS y amikacina.
La evolución de los 26 pacientes implicó la curación del 57.7% de los casos, un porcentaje muy lejano del que es de esperar en TB pansensible (superior al 95%) y más similar al de la TBMDR (resistente a múltiples drogas) en el hospital Muñiz (cercano al 60%).¹⁵ El pronóstico varió según la MA: el 86.7% de los curados fueron casos provocados por M. avium, mientras que para el resto de las MA aisladas (M. intracellulare, M. abscessus, M. chelonei, M. fortuitum y M. simiae) se cronificaron o fallecieron el 85.7%.



Conclusiones

La incidencia de MP en nuestro medio es baja en relación con la TB. El médico debe estar advertido de su existencia, sospechar la posibilidad de MP ante una “TB” con baciloscopia positiva que no responde al tratamiento (en caso de no haberse efectuado el cultivo e identificación de especie micobacteriana), especialmente en pacientes con enfermedad pulmonar preexistente. La MP pulmonar más frecuente y de mejor respuesta terapéutica en nuestra serie fue la provocada por el MAC. Un diagnóstico bacteriológico precoz con menor compromiso pulmonar también se relaciona con una mejor evolución de los pacientes. Las pautas terapéuticas son diferentes a las de la TB y los macrólidos como claritromicina y azitromicina (siempre asociados a etambutol) son los fármacos de elección para el tratamiento de la infección por MAC.

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