Candidemia: incidence and antifungal susceptibility in two tertiary care hospitals

Abstract
Objective: To determine the incidence of nosocomial candidemia, predominant species of Candida, susceptible populations and the susceptibility profile of Candida species to the antifungal agents tested. Methods: A prospective, observational, laboratory-based study was conducted, to assess incidence of candidemia, species distribution, fungal susceptibility, and clinical conditions, from July 2007 to July 2008, in two private tertiary care hospitals in Recife, Brazil. A case of candidemia was defined as the isolation of Candida spp. in a blood culture, and an incident case as the first positive blood culture for Candida, no matter the species isolated. Species identification and susceptibility testing were performed. Incidence rates were calculated per 1 000 admissions. Results: A total of 20 870 patients were admitted to two hospitals during the study period (hospital A: 17 426 patients per 192 beds; hospital B: 3 444 patients per 50 beds). We observed 41 episodes of candidemia (hospital A: 26; hospital B: 15) in 28 patients (hospital A: 16; hospital B: 12). Age range: 26 days-92 years (median 60.8 years). A central catheter was present in 85.7%. All patients had received previous antibiotic therapy for all episodes (100%). Candida albicans (n = 14), Candida parapsilosis (n = 15), Candida tropicalis (n = 11) and Candida glabrata (n = 1) were the most commonly isolated species. Antifungal drugs were administered in 37 episodes of candidemia (91.9% prophylactic, and 75.7% treatment). All isolates were susceptible to amphotericin B, 43.9% to voriconazole, and 36.6% to fluconazole. The incidence rate of candidemia was 1.34 episodes per 1 000 admissions (hospital A = 0.92; hospital B = 3.48). Thirteen patients (46.4%) died (84.6% > 60 years). Conclusions: Candidemia was mainly caused by non-albicans species. The incidence of candidemia was lower than that observed in Brazilian multicenter studies.

Key words
candidemia, Candida species, incidence, profile resistance

Artículo completo
Introdução

A freqüência de candidemia tem aumentado, especialmente em unidades de terapia intensiva e/ou de assistência a pacientes críticos, particularmente entre os que fazem uso (utilizan) de antibióticos de largo espectro, terapia imunossupressora, nutrição parenteral ou nos submetidos (sometidos) a múltiplos procedimentos invasivos.^1-5
Espécies do gênero Candida, em particular Candida albicans, têm emergido (han surgido) como importantes patógenos nosocomiais, estando associadas à maioria das infecções fúngicas, representando a maior causa de fungemia.¹ Candidemia em hospitais terciários tem sido associada (ha sido asociada) à longa (larga) permanência hospitalar e a uma alta mortalidade.^2,3,5-7
As principais espécies causadoras de candidemia, no Brasil, são Candida albicans, Candida parapsilosis e Candida tropicalis ainda responsivas ao fluconazol.^2,3,5
Estudos demonstram que, a anfotericina B desoxicolato e o fluconazol respondem pela (por la) maioria dos tratamentos primários de candidemia, o que reforça a necessidade de que cada instituição e ou região do país conheça (conozca) a sua microbiota hospitalar, e, em específico as suas espécies de Candida para uma melhor caracterização epidemiológica e terapêutica.^5,7-11
Assim (De esa manera), pela grande variabilidade epidemiológica da candidemia observada em diferentes serviços médicos e pela importância do conhecimento do perfil microbiológico destas infecções para a definição de medidas de prevenção, controle e tratamento, objetivou-se o presente trabalho que visa (con vistas a) determinar a incidência de candidemia nosocomial, as espécies prevalentes de Candida, as populações susceptíveis e o perfil de sensibilidade das espécies de Candida aos antifúngicos testados (probados).



Métodos

Realizou-se um estudo prospectivo, de base laboratorial, num período de um ano (julho de 2007 a julho de 2008) em dois hospitais terciários, privados, de alta complexidade, localizados em Recife. Os pacientes eram procedentes da clínica privada/convênios, referenciados de outros hospitais e ou da comunidade.
Os pacientes estudados foram identificados a partir da vigilância de resultados de hemoculturas gerados pelo (generados por el) laboratório de microbiologia da instituição. Considerou-se um caso incidente de candidemia o primeiro isolamento de qualquer espécie de Candida de uma cultura de sangue de um paciente com sinais (signos) e sintomas de sepse. Um episódio de candidemia referiu-se a uma candidemia incidente em um período de 30 dias após a data da coleta (recolección) da primeira hemocultura positiva. Se uma outra hemocultura positiva ocorresse durante estes 30 dias, seja (sea) pela mesma espécie ou por outra espécie diferente de Candida, esta hemocultura era registrada como parte do mesmo episódio de candidemia. Entretanto, se um paciente apresentasse outra hemocultura positiva > 30 dias depois da cultura incidente (primeira hemocultura), esta era contada como novo episódio, e uma nova ficha de candidemia era preenchida (completada).⁵
Durante o período do estudo foram admitidos 20 870 pacientes em ambos hospitais (hospital A = 17 426/192 leitos e hospital B = 3 444/50 leitos). As hemoculturas positivas (hospital A = 33 e hospital B = 21) foram cultivadas em meio Sabouraud-dextrose, e as colônias isoladas foram processadas pelo sistema automatizado Vitek (Biomérieux AS, France) para a identificação das espécies de Candida.
Para determinar o perfil de sensibilidade in vitro aos antifúngicos, foi utilizado o ATB^® FUNGUS 2 (API- bioMerieux, France), que determina a sensibilidade a leveduras (levaduras) em meio semi-sólidos em condições muito próximas da técnica de microdiluição (microdilución), conforme as recomendações do National Committee for Clinical Laboratory Standards/Clinical Laboratory Standards Institute (NCCLS/CLSI) e European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).^12,13
Este método permite determinar a susceptibilidade das espécies de Candida aos antifúngicos utilizando-se diferentes concentrações inibitórias mínimas (CIM): anfotericina B (0.5, 1, 2, 4, 8 e 16 mg/l), fluconazol (0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64 e 128 mg/l) e itraconazol (0.125, 0.25, 0.5, 1, 2 e 4 mg/l). Candida krusei, por apresentar resistência intrínseca ao fluconazol, teve o teste interpretado sistematicamente como R (resistente). A acurácia (exactitud) do teste variou entre 95% para leitura visual e de 93.5% para leitura automática.
Para diminuir as limitações do método, realizaram-se apenas culturas puras com um único tipo de microrganismo, uma vez que culturas mistas ou contaminadas poderiam afetar (podrían afectar) os resultados, assim como o tempo de espera demasiado longo entre as diversas etapas da manipulação (desde a preparação do inóculo à incubação da galeria).

Utilizando-se uma ficha clínica padrão, foram documentados os dados (datos) clínicos e epidemiológicos dos pacientes com candidemia através da revisão de prontuários médicos, sendo as informações armazenadas (almacenadas) em banco de dados, utilizando os programas Microsoft Excel 2000 versão 9.0.2812 e Epi Info versão 3.3.2.

As variáveis estudadas foram: idade, gênero, doenças (enfermedades) de base, condições clínicas, presença de cateter venoso central, cirurgia prévia, uso de nutrição parenteral, corticoterapia, presença e duração de neutropenia e antifúngicos prescritos/perfil de sensibilidade e resistência das espécies de Candidas isoladas.
Foram consideradas como condições de risco (riesgo) para candidemia aquelas presentes até 30 dias antes da ocorrência da infecção. As taxas de incidência foram calculadas por 1 000 admissões hospitalares. O seguimento dos casos a partir das informações clínicas sobre a evolução dos pacientes foram coletadas até o fim da hospitalização (alta hospitalar) ou até o óbito. Todos os dados foram analisados através de estatística descritiva. O estudo obteve (obtuvo) a aprovação do comitê de ética em pesquisa da Universidade Federal de Pernambuco (nº 1263/2003).


Resultados

Foram observados 41 episódios de candidemia (hospital A: 26; hospital B: 15) em 28 pacientes (hospital A: 16; hospital B: 12). Candida parapsilosis (n = 15) e Candida albicans (n = 14) foram as espécies mais encontradas (Tabela 1).







Dos 28 episódios de candidemia incidente, 16 ocorreram em homens (57.1%) (hospital A: 12; hospital B: 4).

A taxa de candidemia incidente foi de 1,34 por 1 000 admissões hospitalares (hospital A = 0.92 e hospital B = 3.48), enquanto (mientras) que a taxa de episódios de candidemia foi de 1,96 por 1 000 admissões (hospital A = 1.49 e hospital B = 4.36 ).

As idades dos pacientes variaram de 26 dias de vida até 92 anos (mediana de 60.8 anos). Do total de episódios de candidemia incidente, seis (21.42%) ocorreram em pacientes com idade < 20 anos, cinco (17.85%) em paciente entre 20 e 60 anos e 17 (60.71%) em pacientes > 60 anos.
Os episódios de candidemia ocorreram predominantemente em pacientes internados na UTI (n = 19), dos quais (adonde) 13 do tipo geral. A taxa de mortalidade foi de 46.4% (n = 13), dos quais 84.6% (n = 11) tinham (tenían) idade > 60 anos (Tabelas 2 e 3).










Entre as condições associadas aos episódios de candidemia, as mais frequentes foram uso de antibióticos de largo espectro (96.4%), cateter venoso central (85.7%) e ventilação mecânica (67.8%) (Tabela 4).







Antifúngicos foram administrados em 37 episódios de candidemia (91.9% profilático e 75.7% tratamento) (Tabelas 1 e 2). Todos os isolados foram sensíveis à anfotericina B, 43.9% ao voriconazol e 36.6% ao fluconazol (Tabela 5).






Discussão

Não são claras as razões que expliquem as diferenças das taxas de candidemia encontradas entre os hospitais brasileiros e os do hemisfério norte.^{1,2,4,6,11,14-16}
É possível que estas diferenças ocorram pelos diversos padrões de assistência prestados aos pacientes, em geral (en general), graves, assim como pela qualificação e número de profissionais de saúde por doente (enfermo), reuso de material descartável, utilização de sistema aberto de infusão venosa, e adesão (adhesión) às práticas padrão de controle de infecção relacionada à assistência à saúde.^1-3,5,7,11
A taxa de incidência de candidemia encontrada em um período de seis meses num estudo no Nordeste do Brasil, também na cidade de Recife, foi de 3.9 por 1 000 admissões hospitalares e esteve acima das referidas em outros países (< 1 episódio por 1 000 admissões) e em centros do sul e sudeste do Brasil (2,4 casos por 1 000 admissões hospitalares).⁵
Na presente casuística, na mesma região/cidade, mas em condições, período (12 meses) e hospitais diferentes, observou-se que a taxa geral de candidemia foi de 1.34 episódios por 1 000 admissões hospitalares (hospital A = 0.92 e hospital B = 3.48), o que reforça a idéia que a incidência de candidemia pode estar relacionada ao momento em que são executados (se realizan) os processos assistenciais prestados, que variam segundo (según) os padrões de sustentabilidade da política de qualidade e segurança do paciente instituída nos diversos serviços e unidades.^2,3,5,17
Daí (De allí) a importância de que cada instituição estabeleça os seus padrões de assistência/terapêutica segundo uma política de qualidade pré-estabelecida e monitorada de acordo padrões nacionais e ou internacionais. Entendo-se, aqui, qualidade como sistematização de processos (atividades) e segurança (seguridad) como resultados/indicadores.^17,18
A partir do estabelecimento de processos de controle e monitoramento de quebras (roturas) de barreiras que levem a um maior risco de infecções, em particular, de candidemia, poder-se-á ter uma melhor compreensão da variabilidade epidemiológica de uma microbiota hospitalar, no caso específico, das espécies de Candida não- albicans, que estão relacionadas à fatores exógenos de aquisição (adquisición).^5,7,11,17,18
Utilizar vigilância de colonização por Candida na rotina (rutina) de UTI vem sendo indicada (siendo indicada) por alguns autores, entretanto, a sua implantação é trabalhosa, tem custo (tiene costo) elevado e validade duvidosa (dudosa), na prática.^19,20
É sabido que a C. parapsilosis é considerado agente de infecções exógenas por ser capaz de colonizar a pele (la piel), principalmente as mãos dos profissionais de saúde, assim como as soluções glicosiladas de uso hospitalar e cateter venoso central, sendo particularmente associada à nutrição parenteral total. Daí, mais uma vez, a importância dos processos de qualidade e segurança do paciente no monitoramento e controle de infecções relacionadas à assistência à saúde (IRAS), especificamente nas candidemias por espécies não-albicans.^3,5,7,17

Pela alta taxa de mortalidade, que nesse (en ese) estudo foi de 46.4%, ocorrida (ocurrida) em 84.6% de pacientes acima (con más) de 60 anos, na sua maioria graves, internados em unidades de terapia intensiva e com condições clínicas associadas a uma maior predisposição para episódios de candidemia compatíveis com outros estudos,^2-5,7,11 é fundamental que se faça (haga) o controle de microbiota/ perfil de sensibilidade e resistência, não só (sólo) para bactérias, mas também para fungos, em particular, para espécies de Candida, principalmente em unidades de internamento de pacientes críticos com maior risco para o desenvolvimento de fungemias por cepas resistentes ao fluconazol e ou expostos a antimicrobianos de largo espectro e ou co-morbidades associadas.^3,5,7,9
É importante estar atento para o fato (hecho) de que pacientes com candidemia persistente devam ser abordados tendo em vista (teniendo en cuenta) o controle das doenças de base que o levaram à internação; assim como para a remoção das condições clínicas ou iatrogênicas associadas à imunodepressão do hospedeiro; presença de infecção em órgãos onde há baixa (hay baja) penetração do antifúngico escolhido ou mesmo a formação de abcessos/coleções; se ou não presença de endocardites/tromboflebite séptica; má (mala) absorção ou interação de drogas; como também para a interrupção completa ou redução do tempo de exposição a fatores de risco para candidemia, estes, às vezes, impossíveis de serem evitados/removidos (ser evitados/removidos).^18-21
Embora os achados (Aunque los hallazgos) neste trabalho sejam limitados (son limitados), eles sinalizam (señalan) para a necessidade de se estabelecer uma rotina de fungigramas, especialmente entre pacientes críticos assistidos em unidades de terapia intensiva, pois (ya que) o uso de antifúngicos nesta população de doentes é freqüente, o diagnóstico de candidemia é difícil de ser realizado e o uso empírico de antimicrobianos de largo espectro é uma constante.^8,9 Também, observam-se fatores de riscos e co-morbidades que modificam o perfil de sensibilidade/resistência às drogas antifúngicas usadas.^8,9,18-22
A terapêutica empírica de candidíase invasiva com antifúngicos é muito utilizada, na prática, especialmente em pacientes assistidos em UTI com sepse não responsiva a antibióticos, segundo fatores de riscos para o desenvolvimento de candidemia (tempo de hospitalização > 72 horas; uso de antibióticos de amplo espectro; gravidade da doença de base; pancreatite; uso de esteróides; diabetes; múltiplas transfusões; colonização por Candida; procedimentos invasivos: cateter venoso central, hemodiálise, nutrição parenteral, cirurgia e perfuração intestinal).^18-23
Várias são as evidências sobre o aumento da incidência de espécies não-albicans, especialmente C. tropicalis e C. parapsilosis.^1,3,5,24
Sabe-se que a escolha (elección) do antifúngico vai depender da epidemiologia da instituição e da gravidade do caso. Se a instituição apresenta incidência significativa de espécies fluconazol-resistentes, ou se o paciente fez uso (utilizó) recente de fluconazol e o estado clínico do mesmo é grave, uma escolha errada do antifúngico, até (hasta) a identificação da espécie de Candida poderá ser fatal. Assim, nestes casos, o mais apropriado seria o uso inicial de anfotericina B ou caspofungina, para posterior “descalonamento” (reemplazo) destes para fluconazol, se a espécie for sensível e ou responsiva a este antifúngico.¹⁸
A eficácia do uso empírico com fluconazol em pacientes de risco em UTI parece também não ser superior a não usá-lo,²¹ entretanto, na prática diária, pela gravidade dos pacientes e fatores de risco, é comum a terapia precoce (temprana) com antifúngicos, particularmente, com fluconazol, em pacientes não–neutropênicos de UTI.

O fluconazol (ação fungística) tem sido considerada uma excelente droga por conta do seu perfil de segurança e boa eficácia no tratamento de candidíase, particularmente por espécies C. albicans, C. parapsolosis e C. tropicalis. Entretanto, nos dias atuais (actuales), tem apresentado (ha presentado) limitações que precisam ser consideradas em cada serviço segundo suas realidades. Sabe-se hoje que há o desenvolvimento/seleção de cepas resistentes ou com menor suscetibilidade a este triazólico após (luego del) uso prolongado do medicamento; além (además) de uma maior ocorrência de episódios de fungemia persistente (12% a 17% dos pacientes tratados) quando comparada a outros regimes terapêuticos.^22,24
Assim, por conta desses limites, alguns centros onde há altas taxas de isolamento de leveduras com menor suscetibilidade ao fluconazol entre os episódios de fungemia, têm evitado o seu uso empírico, usando-o apenas após confirmação da espécie da levedura envolvida (involucrada) na infecção, abrindo espaço para drogas fungicidas (equinocandinas e poliênicos) na terapêutica primária de candidemia em pacientes graves de UTI com choque séptico e ou neutropênicos.^22,24
No presente estudo observou-se que a anfotericina B apresentou um excelente perfil de sensibilidade, embora o seu uso clínico em pacientes graves, seja limitado, face (frente) às reações adversas que podem surgir, especialmente em idosos (ancianos) e ou com déficit de função renal associado. Esta limitação clínica favoreceu o uso de azólicos, que apresentaram um importante grau de resistência (63.4% ao fluconazol e 70.8% ao itraconazol), provavelmente pelo uso empírico, não necessariamente baseado (con base) em protocolos clínicos e ou evidências, práticas assistenciais comuns quando se tem corpo clínico aberto, como foi observado em ambos os hospitais que eram privados.¹⁸
Estes dados confirmam a grande dificuldade que existe para a seleção de pacientes com alto risco para o desenvolvimento de candidemia no ambiente de UTI, tendo como base somente (sólo) a avaliação (evaluación) dos dados epidemiológicos e clínicos. O que foi também observado no presente estudo, e o que pode, sem a menor dúvida ter contribuído para um aumento da resistência do fluconazol.
Dentro deste contexto, é fundamental que sejam realizados estudos de incidência e perfil de sensibilidade das espécies de Candida como uma rotina para ter (tener) o controle epidemiológico institucional em serviços de saúde da rede privada em outras regiões do país, além da sistematização de solicitação do fungigrama no diagnóstico clínico para um melhor monitoramento do uso de antifúngicos.

Bibliografía del artículo
1. Colombo AL, Guimarães T. Epidemiololy of hematogenous infections due to Candida spp. Rev Soc Bras Med Trop 36(5):599-607, 2003.
2. Colombo AL, Nucci M, Park BJ, e col. Epidemiology of candidemia in Brazil: a nationwide sentinel surveillance of candidemia in eleven medical centers. JCM 44:2816-2823, 2006.
3. França JCB, Ribeiro CEL, Queiroz-Telles F. Candidemia em hospital terciário brasileiro: incidência, freqüência das diferentes espécies, fatores de risco e susceptibilidade aos antifúngicos. Rev Soc Bras Med Trop 41:23-28, 2008.
4. Gudlaugson O, Gillespie SH, Lee K, e col. Attributable mortality of nosocomial candidemia. Clin Infect Dis 37:1172-7, 2003.
5. Hinrichsen SL, Falcão E, Vilella TAS, e col. Candidemia em hospital terciário do nordeste do Brasil. Rev Soc Bras Med Trop 41(4):394-8, 2008.
6. Morgan J. Global trends in candidemia: review of reports form 1995-2005. Clin Infect Dis 7:429-39, 2005.
7. Nucci M, Colombo A, Silveira F, e col. Risk factors for death in patients with candidemia. Infect Control Hosp Epidemiol 19(11):846-50, 1998.
8. Aquino VR, Lunardi LW, Goldani LZ, Barth AL. Prevalence, susceptibility profile for fluconazol and risk factors for candidemia in a tertiary care hospital in southern Brazil. Braz J Infect Dis 9(5):411-8, 2005.
9. Colombo AL, Malta D, Almeida LP, Rosas R. Fluconazole susceptibility of Brazilian Candida isolates assessed by a disk diffusion method. Braz J Infect Dis 6(3):118-23, 2002.
10. Hinrichsen SL, Falcão E, Vilella TAS, e col. Candida isolates in tertiary hospitals in northeastern Brazil. BJM 40:325-28, 2009.
11. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24.179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 39:309-17, 2004.
12. Durussel C, Nougier L, Bossy G, Parreno D, Zambardi G, Bille J. Evaluation of the new ATB FUNGUS 2 (bioMérieux) system in comparison with reference methods (NCCLS M27-A2, EUCAST) for the in vitro antifungal susceptibility testing of yeasts. Poster 302. In: Réunion Interdisciplinaire de Chimiothérapie Anti-infectieuse (RICAI), December 04-05, Paris, France, 2003.
13. Torres-Rodriguez JM, Alvarado- Ramírez E. In vitro susceptibilities to yeasts using the ATB® FUNGUS 2 method, compared with Sensititre Yeast One® and standard CLSI (NCCLS) M27-A2 methods. J Antimicrob Chemother 60(3):658-61, 2007.
14. Edmond MB, Wallace SE, Mc Clish DK, Pfaller MA, Jones RN, Wenzel RP. Nosocomial bloodstream infections in United States hospitals: a three-year analysis. Clin Infect Dis 29:239-244, 1999.
15. Karlowsky JA, Zhanel GG, Klym KA, Hoban DJ, Kabani AM. Candidemia in a Canadian tertiary care hospital from 1976 to 1996. Diagn Microbiol Infect Dis 29(1):5-9, 1997.
16. Pfaller MA, Jones RN, Messer SA, Edmond MB, Wenzel RP. National surveillance of nosocomial bloodstream infection due to Candida albicans: frequency of occurrence and antifungal susceptibility in the SCOPE program. Diagn Microbiol Infect Dis 31:327-32, 1998.
17. Hinrichsen SL. Princípios da administração de qualidade e o controle de infecções. Gerenciamento de riscos. Prática Hospitalar 60:57-63, 2008.
18. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, e col. Clinical practice guidelines for management of candidiasis: 2009 Update by the infectious disease society of America. Treatment guidelines for candidiasis. Clin Infect Dis 48:503-35, 2009.
19. Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie JM. Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the NEMIS prospective multicenter study. The National Epidemiology of Mycosis Survey. Clin Infect Dis 33:177-186, 2001.
20. Leon C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, e col. A bedside scoring system ("Candida score") for early antfungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization. Crit Care Med 34(3):730-37, 2006.
21. Schuster MG, Edwards JE, Sobel JD, e col. Empirical fluconazole versus placebo for intensive care unit patients: a randomized trial. Ann Intern Med 149:83-90, 2008.
22. Gafter-Gvili A, Vidal L, Goldberg E, Leibovici L, Paul M. Treatment of invasive candidal infections: systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc 83(9):1011-21, 2008.
23. Nucci M, Perfect JR. When primary antifungal therapy fails. Clin Infect Dis 46:1426-33, 2008.
24. Colombo AL, Thompson L, Graybill JR. The north and south of candidemia: issues for Latin America. Drugs of Today 44(Suppl.A):1-34, 2008.