Sex Differences in Survival of Patients with COPD

Abstract
An increasing prevalence of smoking related diseases has been recently described in women, especially in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Little is known from the literature about sex differences regarding clinical presentation of this disease and survival of patients with COPD. Most of the available information about sex differences in survival of patients with COPD comes from studies on patients with severe disease, respiratory failure, and long-term oxygen therapy (LTOT). In general, data indicates that women have a better survival than men with the same degree of airway obstruction. However, in those patients with severe disease and respiratory failure requiring LTOT relative survival is better in men. The present review analyzed in detail each study and discussed possible causes of their contradictory findings.

Key words
COPD, gender, survival

Artículo completo
Importancia del tema

En los últimos años ha aumentado la prevalencia de las enfermedades asociadas al tabaco entre las mujeres, en especial de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y del cáncer de pulmón.¹ En los países desarrollados el aumento de la morbilidad y la mortalidad asociada a la EPOC se debe principalmente a la importancia que esta enfermedad está teniendo, fundamentalmente entre las mujeres.² La prevalencia creciente de EPOC en estos países desarrollados se debe, sobre todo, al aumento histórico reciente del hábito de fumar, especialmente entre las mujeres.³


Estudios sobre diferencias entre sexos en la supervivencia de pacientes graves con oxigenoterapia crónica domiciliaria

La mayoría de los estudios publicados en la literatura sobre diferencias entre sexos en la supervivencia de los pacientes con EPOC, fueron realizados en poblaciones de pacientes con enfermedad grave, insuficiencia respiratoria y oxigenoterapia crónica domiciliaria (OCD). En total, hay ocho estudios realizados en pacientes con OCD: cinco que muestran una mejor supervivencia entre las mujeres y, más recientemente, tres que demostraron lo contrario. El noveno estudio, realizado por nuestro grupo investigador, es el primero en el que participaron pacientes de todos los grados de gravedad, la gran mayoría sin OCD, y con poblaciones apareadas por la gravedad de la enfermedad, medida ya sea por el volumen espirado máximo en primer segundo (VEMS)% o por el índice BODE. Los estudios existentes y sus hallazgos se resumen en la Tabla 1.







Los primeros estudios en describir diferencias entre sexos en la supervivencia de los pacientes con EPOC que reciben OCD fueron el Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group (NOTT)⁴ y el Medical Research Council Center (MRC),⁵ publicados en los años ’80.

En el estudio NOTT, 203 pacientes con EPOC e hipoxemia, reclutados de seis centros diferentes, fueron aleatorizados para tratamiento con oxígeno continuo vs. 12 horas de oxígeno nocturno y seguidos por al menos 12 meses (media de 19.3 meses). Los dos grupos fueron inicialmente bien apareados por sus características fisiológicas y neuropsicológicas. La mortalidad global en el grupo de oxigenoterapia nocturna fue 1.94 superior a la del grupo de oxigenoterapia continua (p = 0.01) con una diferencia significativa, sobre todo en aquellos que tenían hipercapnia basal. Cuando se comparó la supervivencia de hombres y mujeres participantes en el estudio, se encontró que fue mejor en las últimas, aunque éste no fue uno de los objetivos primarios del estudio.

El trabajo del MRC fue un estudio de OCD controlado realizado en Gran Bretaña en el que participaron 87 pacientes menores de 70 años, con EPOC, hipoxemia grave, hipercapnia e historia de insuficiencia cardíaca. Los pacientes fueron aleatorizados a utilizar 15 horas de oxigenoterapia diaria, utilizando O₂ a 2 l/min vs. tratamiento estándar sin oxígeno. Al inicio del estudio, los pacientes estaban bien apareados en relación con las características clínicas y fisiológicas (función pulmonar y pruebas de laboratorio). Diecinueve de los 42 pacientes tratados con oxígeno murieron durante el período de seguimiento, en comparación con 30 de los 45 del grupo control, por lo que se encontró un beneficio superior, especialmente entre las mujeres.

Ambos estudios tenían aspectos metodológicos criticables, como el hecho de que el NOTT excluyó pacientes muy enfermos o que vivían muy lejos del centro de control, por el riesgo de ser perdidos en el seguimiento, o que el MRC excluyó pacientes con otras enfermedades respiratorias o enfermedad coronaria. Como elemento a destacar, ninguno de estos estudios ajustó su análisis de supervivencia por otros factores importantes en el pronóstico de la enfermedad, como el grado de obstrucción bronquial, la edad, el consumo de tabaco o el índice de masa corporal (IMC).

Miyamoto y col.⁶ fueron los primeros en investigar específicamente el papel potencial del sexo en el pronóstico de los pacientes con EPOC que reciben OCD. Analizaron datos del Respiratory Failure Research Group en Japón, con un total de 9 759 pacientes con EPOC. A pesar de que las mujeres tenían niveles iniciales superiores de presión parcial de dióxido de carbono (PaCO₂), tuvieron una supervivencia superior a la de los hombres, incluso luego de ajustar el análisis por importantes factores como la función pulmonar, la edad, la presión parcial de oxígeno (PaO₂) y la PaCO₂.

Crockett y col.,⁷ en un estudio australiano de pacientes con EPOC que recibían OCD, también investigaron la supervivencia en relación con el sexo. Incluyeron 249 hombres y 256 mujeres en el estudio; las mujeres tuvieron una supervivencia superior en comparación con los hombres. Un análisis multivariado indicó que la edad, el VEMS, el IMC y el número de comorbilidades eran factores pronósticos de supervivencia en mujeres, mientras que en los hombres sólo fue el IMC.

Ese mismo grupo de investigadores, liderado por Cranston,⁸ realizó un análisis diferente de los datos del mismo grupo de pacientes (249 hombres, 256 mujeres), pero esta vez los comparó con la supervivencia de la población general registrados en el Australian Bureau of Statistics. Es interesante destacar que este grupo encontró que la pérdida de años de vida de los pacientes con EPOC era superior en las mujeres con respecto a la de los hombres (16.3 años vs. 13 años).

Franklin y col.⁹ analizaron los datos del Swedish Oxygen Register desde 1987 hasta el año 2000, donde se incluyeron todos aquellos pacientes con EPOC diagnosticada y documentada que necesitaron OCD. Este estudio no sólo informó un aumento mayor en la prescripción de OCD en las mujeres, sino que sugería que esta tendencia ascendente se mantendrá en el futuro próximo. Cuando analizaron los datos también notaron una mejor supervivencia en las mujeres; sin embargo, su análisis no fue ajustado para otros importantes factores pronósticos de la enfermedad, como se mencionó previamente.

Machado y col.¹⁰ fueron los primeros en llamar la atención en la literatura médica cuando publicaron sus datos de una muestra más pequeña de pacientes brasileños con EPOC (251 hombres, 184 mujeres) en OCD seguidos por un período de 7 años. Utilizando un análisis estadístico más apropiado en el que ajustaron por edad, consumo de tabaco, PaO₂, VEMS e IMC, ellos encontraron que las mujeres tenían un mayor riesgo de muerte que los varones.

Mas recientemente, Ekström y col.¹¹ realizaron un análisis similar al efectuado por Cranston. Compararon los datos de supervivencia de hombres y mujeres con EPOC del Swedish Oxygen Register con los del Swedish National Causes of Death Register y calcularon el riesgo relativo de mortalidad para cada sexo. Analizaron los datos de 7 646 pacientes, 4 033 mujeres y 3 613 hombres, y confirmaron los hallazgos previos del trabajo australiano, en el que las mujeres con EPOC grave en OCD tienen un riesgo relativo de mortalidad mayor que los hombres.


Estudios sobre diferencias entre sexos en la supervivencia de pacientes con diferentes grados de gravedad y sin OCD

Finalmente, a nuestro grupo investigador¹² también le interesó analizar las diferencias entre sexos en la supervivencia de los pacientes con EPOC y por lo tanto extendimos el análisis a otros grupos de gravedad no estudiados previamente. En este caso, consideramos pacientes con todos los grados de gravedad pertenecientes a la cohorte de estudio internacional BODE,¹³ que representaban el espectro completo de la enfermedad y habían sido seguidos por lo menos durante 4 años. En ese estudio se aplicó una estrategia de análisis diferente, apareando cada participante mujer con un hombre con similar grado de obstrucción bronquial (VEMS%) e índice BODE. En primer lugar, nos interesó saber, mediante un análisis univariado, si aquellos factores que predecían mortalidad en hombres también lo hacían en las mujeres. Comprobamos que el VEMS%, la distancia en la prueba de la caminata de 6 minutos, la disnea medida por la escala de la MRC, la calidad de vida medida por el cuestionario de Saint George’s, la relación entre la capacidad inspiratoria (CI) y la capacidad pulmonar total (CPT) y el índice BODE también predecían la mortalidad en las mujeres. Luego comprobamos que el índice BODE también predice mortalidad con mayor poder entre las mujeres, como lo hace entre los hombres. Por último, comprobamos que las mujeres de nuestra cohorte de seguimiento con un amplio grado de gravedad tenían una mejor supervivencia que los hombres con similar grado de gravedad.


Posibles explicaciones para los hallazgos contradictorios

La literatura existente sobre las diferencias entre sexos en la supervivencia tiene mensajes contradictorios. La mayoría de los estudios apoyan la tesis de que las mujeres tiene mejor supervivencia, mientras que algunos sugieren lo contrario.

Estas diferencias encontradas en los distintos trabajos pueden deberse a diferencias en las poblaciones y al tipo de análisis realizado: no ajustado vs. ajustado, análisis crudo vs. análisis de mortalidad relativa, grupos apareados vs. no apareados; a si se tuvieron o no en cuenta las comorbilidades, o a si se consideró la gravedad de la enfermedad.

La mayor parte de la información existente proviene de estudios de pacientes en OCD, por lo tanto, graves o muy graves, y al menos con insuficiencia respiratoria con hipoxemia en la gasometría basal. Por lo tanto, las diferencias encontradas también pueden deberse a numerosos factores asociados a este tratamiento: tiempo de utilización, métodos para controlar su correcto uso, existencia de hipercapnia, existencia de otras comorbilidades causantes de hipoxemia (cardiovasculares o apnea obstructiva del sueño).

Otro elemento importante y novedoso de la información existente, deriva del hecho de que cuando los investigadores compararon la supervivencia relativa utilizando estadísticas nacionales de mortalidad, los hombres tenían una supervivencia mejor que las mujeres. Este es un punto importante que indicaría que la mayor supervivencia que normalmente tienen las mujeres en la vida normal se pierde cuando padecen EPOC grave y necesitan OCD.

El papel del impacto que tienen las comorbilidades en los pacientes con EPOC está ganando mucho interés en los últimos años. A pesar de que algunos estudios mencionados en la discusión consideraron este importante punto en el análisis de supervivencia, poco se sabe del impacto diferencial que tiene el sexo en la mortalidad de estos pacientes. Nuestro grupo encontró que el índice de comorbilidad de Charlson fue uno de los principales predictores de mortalidad en los hombres pero no en las mujeres. Esto sugiere que la presencia y el impacto de las comorbilidades pueden ser diferentes por sexo. Quizás un análisis correcto del papel de las comorbilidades en pacientes con EPOC se pueda realizar a través de estudios prospectivos como el de Framingham, en donde el seguimiento a largo plazo permita la detección de comorbilidades de manera prospectiva.


Conclusiones

En la vida normal las mujeres viven más tiempo que los hombres.

Los factores que afectan la supervivencia de hombres y mujeres con EPOC son similares.

En general, los datos indican que las mujeres con EPOC tienen mejor supervivencia que los hombres para similar gravedad de la enfermedad.

En los pacientes con EPOC grave e insuficiencia respiratoria que requieren OCD, la supervivencia relativa es mejor en los hombres que en las mujeres.

Es necesario realizar más investigación en este tema, dado que tendrá un gran impacto en el sistema socio-sanitario en un futuro próximo.

Bibliografía del artículo


1. Jamal A, Ward E, Hao Y. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002. JAMA 294:1255-9, 2005.
2. Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, Ford ES, Redd SC. Chronic pulmonary disease surveillance - United States, 1971-2000. MMWR 51:SS6, 2002.
3. Becklake MR, Kauffmann F. Gender differences in airway behaviour over the human life span. Thorax 54:1119-1138, 1999.
4. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuos or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Ann Intern Med 93:391-398, 1980.
5. Medical Research Council. Long-term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema: report of the Medical Research Council Working Party. Lancet 1:681-686, 1981.
6. Miyamoto K, Aida A, Nishimura M, Aiba M, Kira S, Kawakami Y. Gender effect on prognosis of patients receiving long-term home oxygen therapy. The Respiratory Failure Research Group in Japan. Am J Respir Crit Care Med 152:972-6, 1995.
7. Crockett AJ, Cranston JM, Moss JR, Alpers JH. Survival on long-term oxygen therapy in chronic airflow limitation: from evidence to outcomes in the routine clinical setting. Intern Med J 31:448-54, 2001.
8. Cranston JM, Nguyen AM, Crockett AJ. The relative survival of COPD patients on long-term oxygen therapy in Australia: A comparative study. Respirology 9:237-42, 2004.
9. Franklin KA, Gustafson T, Ranstam J, Strom K. Survival and future need of long-term oxygen therapy for chronic obstructive pulmonary disease--gender differences. Respir Med 101:1506-11, 2007.
10. Machado MC, Krishnan JA, Buist SA, Bilderback AL, Fazolo GP, Santarosa MG, Queiroga F Jr, Vollmer WM. Sex differences in survival of oxygen-dependent patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 174:524-529, 2006.
11. Ekström M, Franklin KA, Ström KE. Increased relative mortality in women with severe oxygen-dependent COPD. Chest 137:31-6, 2010.
12. De Torres JP, Cote CG, López MV, Casanova C, Díaz O, Marin JM, Pinto-Plata V, De Oca MM, Nekach H, Dordelly LJ, Aguirre-Jaime A, Celli BR. Sex differences in mortality in patients with COPD. Eur Respir J 33:528-35, 2009.
13. Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Méndez RA, Pinto-Plata V, Cabral HJ. The body mass index, airflow obstruction, dyspnea and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 350:1005-1012, 2004.