Incidence and course of Kawasaki disease in Mexico

Abstract
Introduction: Kawasaki disease (KD) affects children aged 1 to 5 years. It manifests with fever and vasculitis in various organs and damage to the coronary arteries in the heart occur. Objective: To analyze KD after reviewing what was published in Mexico from 1977 to 2010. Material and methods: Based on the published material on KD, diagnostic clinical findings, cardiac disorders, laboratory analyses and imaging, complications, treatment, disease course and mortality, as well as descriptive statistics were used.

Results: In 155 cases, patient ages ranged from 3 to 5 years, the proportion of males vs females was 3.3:1; coronary aneurysms were found by echocardiography in 61 children (39%), myocarditis in 19 (12%), pericardial effusion in 9 (5.8%), aortic insufficiency in 4, mitral regurgitation in 5, the most common laboratory findings were leucocytosis, neutrophilia, thrombocytosis, elevation of ESR and C-reactive protein level. Forty-two patients were treated with aspirin, 104 (67%) received gamma globulin and aspirin, 30 (19%) dipyridamole, and prednisone and methylprednisolone were used in less than 3% of the patients. Three months after their discharge from hospital, 124 children (80%) had no sequelae, 11 had giant aneurysms, and 8 myocardial infarction, 3 had bypass surgery, 3 died (1.9%). Conclusions: In Mexico, the early use of gamma globulin and aspirin resulted in a decrease of coronary lesions due to Kawasaki disease.

Key words
Kawasaki disease, vasculitis, coronary aneurysms, acquired heart disease

Artículo completo
Introducción

La enfermedad de Kawasaki (EK), descrita originalmente por el doctor Tomisaku Kawasaki en 1967,¹ es de etiología aun desconocida. Se manifiesta por un síndrome febril de curso agudo asociado a vasculitis de pequeños y medianos vasos, que puede conducir a complicaciones cardiovasculares graves, como aneurisma coronario, lesiones valvulares e infarto del miocardio; eventualmente puede involucrar diversos órganos.


Incidencia

La incidencia de EK en el mundo no es bien conocida. En Japón, en una encuesta reciente² se encontró un aumento de 151 a 174 casos por 100 000 menores de 5 años. En países de América es Estados Unidos donde se informan hasta 20 casos anuales por cada 100 000 en el mismo rango de edad; otros países europeos registran 8 nuevos casos cada año, en los países hispánicos se registran 11 casos por 100 000.^2,3 En México, el primer caso de EK fue comunicado por Rodríguez en 1977,⁴ a partir de esa fecha y hasta junio de 2010, los registros de series de casos publicados en revistas médicas de este país suman 155 pacientes.^4-22


Etiología

Para establecer la etiología de esta enfermedad se han considerado muy diversos agentes: virales, bacterianos y ácaros, además de sustancias químicas, sin hallar evidencias plenamente convincentes. También se ha sugerido que la enfermedad se relaciona con toxinas superantigénicas, por haberse encontrado expansión selectiva de familias de células T VB2 y VB8; sin embargo, esta teoría aún es controversial; en un estudio multicéntrico^3,23-27 no se encontraron diferencias significativas en las cepas productoras de toxinas de pacientes con EK y controles con fiebre por otras causas. A este mismo respecto, en modelos con animales se estudiaron las propiedades de proteínas superantigénicas de bacterias del tracto intestinal de 19 niños con EK, y se observó que tenían propiedades para expansión de células T VB2 in vitro; estos superantígenos podrían estar involucrados en la génesis de esta enfermedad.²⁸ Otros estudios informaron la presencia de parvovirus B19 y herpesvirus en arteritis de células gigantes. También se identificó un nuevo virus en seres humanos, denominado coronavirus New Haven, en secreciones respiratorias de niños con EK, sin que se haya establecido que ésta sea la causa especifica.³ En publicaciones recientes se demostró el aumento de la producción de oxido nítrico y de especies reactivas de oxígeno por los neutrófilos en las fases agudas de la enfermedad, sin embargo no se ha elucidado qué papel desempeña esto en el daño endotelial.^24-26,29


Patogenia

Se estudió la participación de diferentes metaloproteinasas que se producen en la fase aguda y dañan la pared de los vasos, éstas tienen un papel primordial en la génesis de los aneurismas. Existe también una sobreproducción de citoquinas proinflamatorias con activación de células endoteliales. Los niveles de ARN y la expresión de citoquinas Th1/Th2, interferón gamma (IFN-gamma) e interleuquina 4 (IL-4) han sido analizados junto con los Th1/Th2 inductores de factores de transcripción (T-bet y GATA-3), conocidos por la participación que tienen en el desarrollo de Th1/Th2 ⁽³⁾. Los incrementos de interleuquina 1 (IL-1) actúan como un factor activador de leucocitos y como un pirógeno endógeno, provocando aumento en el nivel de factor de necrosis tumoral (TNF-alfa), que a su vez estimula a la IL-1, con incremento en el endotelio vascular de la producción de quimioquinas y moléculas de adhesión. Este proceso se asocia con la activación de polimorfonucleares y la generación de IFN-beta, el cual favorece tanto la fiebre elevada y prolongada como la elevación de IL-17 y proteasas de serinas producidas por leucocitos TCD4. Estos elementos celulares, una vez activados, inducen la producción de IL-6, estimulándose células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas y conduciendo a la trombocitosis.

Existen otros mecanismos inmunológicos que se relacionan con los diferentes signos físicos, como adenomegalias, cambios como edemas y dilatación de pequeños vasos sanguíneos en la piel, que resultan de diversas interacciones entre IL-15, células TCD4 y CD8-Th, quimocinas alfa (XCL-0), células T y B.^3,23-31 A través de la evolución de la lesión arterial, existe una serie de cambios que pueden involucrar no solamente a las coronarias sino a otras arterias, como las musculares, mesentéricas, femorales, ilíacas, renales, axilares y braquiales. En los diferentes estadios de la afección en la capa media se observa edema, disociación de células musculares, edema del subendotelio, después infiltrado mononuclear, destrucción de la lamina elástica interna, proliferación fibroblástica, remodelado por la matriz de metaloproteínas, inflamación activa, cicatriz fibrosa, remodelado arterial o revascularización. La estenosis progresiva resulta de la remodelación y la neoangiogénesis.³
Identificar tempranamente esta enfermedad e iniciar el tratamiento con gammaglobulina y aspirina en el curso de la primera semana evita la aparición de lesiones coronarias y lesiones cardiovasculares diversas que, tanto en la fase aguda como en etapas posteriores, ponen en riesgo la vida del paciente.^3,30-32


Materiales y métodos

Se revisaron los artículos originales de EK, así como los informes de casos clínicos publicados en revistas mexicanas especializadas en temas pediátricos, de cardiología y de enfermedades alérgicas e infecciosas. Además se utilizaron los sistemas de información en línea de revistas indizadas en el Sistema de Artículos Editados en México de Información en Salud (ARTEMISA), páginas electrónicas de compilación de revistas médicas mexicanas Medigraphic, Imbiomed, Dgibliblio UNAM, y también se solicitó apoyo a las bibliotecas de los hospitales.

Entre las variables analizadas se consideraron: época del año, edad, sexo, criterios clínicos en los que se sustentó el diagnóstico, alteraciones cardiológicas encontradas, cambios en las constantes de laboratorio y hallazgos en los estudios por imágenes; las modalidades de tratamiento empleado, respuesta a los esquemas terapéuticos, procedimientos quirúrgicos, evolución y mortalidad. Los resultados se expresaron en estadística paramétrica.


Resultados

Desde 1977, cuando fue comunicado el primer caso de EK en México, hasta junio de 2010, se registraron 155 casos de EK en publicaciones mexicanas.

Las épocas del año en que los pacientes fueron hospitalizados fueron principalmente primavera e invierno, seguidas del otoño, con pocos casos durante el verano; así se registro en 96 casos (62%) que correspondieron a cinco de las series.^5,6,10,11,22
Respecto del sexo, predominó el masculino, en proporción de 3.3:1. La mayoría de los 155 pacientes tenían entre 3 y 5 años; los pacientes de menor edad tenían entre 2 y 5 meses.

El diagnóstico se sustentó fundamentalmente en los signos básicos de la enfermedad (fiebre, hiperemia conjuntival no supurativa, exantema maculopapular no vesicular, lesiones en los labios, cavidad bucal y lengua), cambios agudos en la piel de las extremidades, como eritema y edema; así como adenitis cervical, además de otros signos agregados, entre los que se destacan: soplo precordial, dificultad respiratoria, dolor abdominal, disuria, hepatomegalia, artralgias, meningismo y crisis convulsivas (Tabla 1).


Tabla 1


Cambios en las constantes de laboratorio

En 111 casos (71%) la velocidad de sedimentación globular estaba aumentada; se encontró leucocitosis con neutrofilia en 114 (73%); se presentó trombocitosis en 102 (66%); los niveles de proteína C-reactiva estaban elevados en 90 (58%); las transaminasas estaban más frecuentemente elevadas en los niños menores de 18 meses, y en 69 pacientes (44%) se encontraron valores de hemoglobina menores de 10 g/dl. A un grupo de pacientes menos numeroso que los que integraron las diferentes series durante el período revisado, se les hicieron exámenes de laboratorio adicionales: reacciones febriles, albúmina sérica, CPK, CMB, hemocultivo, cultivo faríngeo, urocultivo, reacciones cutáneas a coccidiomicosis y derivado proteico purificado para tuberculosis (PPD), inmunoglobulinas IgA, IgG, IgM e IgE; en un grupo menor se solicitaron anticuerpos antimicoplasma, factor reumatoideo, anticuerpos anti-ADN y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). De los estudios de radiología, en 11 pacientes se encontraron infiltrados de tipo bronconeumónico, en 16 se observó cardiomegalia (Tabla 2).


Tabla 2


Estudios cardiológicos

En 79 niños (51%), se registraron cambios electrocardiográficos diversos. A los 155 (100%) se les realizó ecocardiograma, en 61 (39%) se halló dilatación de las coronarias con predomino de las izquierdas, en 9 pacientes se observaron alteraciones valvulares, miocarditis en 19 (12%), derrame pericárdico en nueve (5.8%) (Tabla 3).


Tabla 3


Procedimientos terapéuticos y evolución

Ciento cuatro pacientes recibieron gammaglobulina intravenosa, 20 (19%) de ellos en dosis de 400 mg/kg/d durante cinco días; a otros 84 (54%) se les aplicó gammaglobulina intravenosa en dosis de 2 g/kg en una infusión de 12 horas. El tratamiento con aspirina, 80 mg/kg/d por 15 días y después 5 mg/kg/d por 10 a 12 semanas, fue administrado a un total de 143 pacientes (92%).

En ocho niños hubo necesidad de aplicar gammaglobulina por segunda ocasión, por persistencia o reaparición de la fiebre; en tres de ellos se adicionaron también pulsos de metilprednisolona. Por otra parte, 30 pacientes recibieron dipiridamol, y 3, pentoxifilina (Tabla 4). En más de la mitad de los casos se utilizaron además antibióticos del tipo de las penicilinas.


Tabla 4


En relación con la evolución, el tiempo de internación fue superior a los 15 días entre 1977 y 1987. En los años siguientes, con el uso de gammaglobulina intravenosa, la estadía hospitalaria se redujo a aproximadamente 8 días.

De 124 pacientes (80%) que asistieron a control en la consulta ambulatoria, 61 presentaron dilatación coronaria, de los cuales 51 que fueron seguidos por al menos tres meses después de su egreso, continuaron con muy buena evolución. Once pacientes (7%) que presentaron aneurismas gigantes continúan bajo observación. En ocho pacientes (5%), los autores no registraron el seguimiento.⁸ La complicación más grave, el infarto de miocardio, se produjo en ocho niños (5%), de los cuales dos permanecen bajo control y en tres se llevó a cabo un procedimiento de revascularización^5,16 (Cuadro4).

Tres pacientes fallecieron (1.9%), uno por ruptura del aneurisma y dos por infarto de miocardio.


Discusión

En la EK, el diagnóstico depende hasta ahora del buen juicio clínico y se la identifica con mayor frecuencia. Es bien conocido que afecta más a los niños de Japón y Corea, con una incidencia anual de 174 niños por 100 000 menores de 5 años.² Mientras que entre los de origen caucásico la incidencia es de 8 a 20 por 100 000 menores de 5 años, entre los de ascendencia hispana recientemente se comunicó que alcanza 11 por 100 000. En América latina no se tienen cifras exactas, pero se ha estimado en 3 por 100 000. En México, el primer informe data de 1977, diez años después de la descripción de Kawasaki. Sin embargo, el número de informes de casos ha aumentado, pues tan sólo en los últimos cinco años se publicaron cuatro series e informes aislados que suman 122 casos (78%) del total de los comunicados. Los alcances de este trabajo incluyen lo registrado en México hasta junio de 2010, probablemente existan más casos identificados y tratados pero no publicados.^2-21,33
La EK es más frecuente en lactantes menores y preescolares, con máximos entre los 2 y los 5 años, pero puede diagnosticarse en menores de un año y adolescentes. En este informe se encontró un mayor número de casos entre los 3 y 5 años. Los niños con mayor riesgo de complicaciones y de tener una respuesta deficiente al tratamiento son los menores de un año.^34-38 Con respecto al sexo, predomina el masculino, en general en una proporción de 1.5:1; la proporción en México fue de 3.3:1.^2-22

En lo relativo a la época del año en que se presentan más casos, son los meses de primavera e invierno, aunque en este informe el mayor número se registró durante la primavera.^{5,6,10,11,22,39,40}

Hasta ahora el agente causal no ha sido identificado. Durante más de 40 años se han sugerido muchos posibles, aunque en el último decenio se ha insistido en participación de agentes infecciosos virales y bacterianos, entre éstos, Staphylococcus aureus, estreptococos, virus parainfluenza, morbilivirus de la familia paramixovirus y bunyavirus. También se menciona la acción de toxinas superantigénicas con capacidad de expansión selectiva en células T VB2-VB8, que también fueron estudiadas en modelos con animales de donde se infirió la posibilidad de implicaciones en la génesis de esta enfermedad.^3,27,28 Asimismo, han cobrado importancia las observaciones acerca de la participación de adenovirus y un nuevo coronavirus humano, el coronavirus New Haven, identificado en secreciones de vías respiratorias a partir de un lactante de 6 meses con enfermedad típica de Kawasaki. Además, utilizando la técnica de reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa inversa, se encontraron 8 de 11 niños que dieron positivo para la infección por Micoplasma pneumoniae.³ En una publicación reciente se considera la participación del óxido nítrico y de especies reactivas de oxígeno producidos por los neutrófilos en las etapas agudas.^{24-26,28,29,41}
Hasta ahora los elementos más importantes para el diagnóstico se basan en los hallazgos clínicos; 137 de los pacientes cumplieron los cinco principales criterios de EK, aunque también observamos signos clínicos adicionales como hepatomegalia, dolor abdominal, artralgias y disuria. Se describieron otros datos clínicos menos frecuentes pero que es preciso tener presentes, entre estos están la leuconiquia estriada, que consiste en bandas lisas –generalmente dos–, paralelas a la lúnula de las uñas, que aparentemente son secundarias a edema periungueal;⁴² otro signo observado más en menores de un año es el enrojecimiento de la cicatriz de BCG, la cual se considera secundaria a una reacción cruzada^10,20,43 de la proteína de choque térmico HPS 65 y su homóloga humana HPS. Por otra parte, la vesícula biliar hidrópica, el edema colónico y los nódulos pulmonares son manifestaciones raras pero deben ser consideradas cuando hay dolor abdominal en la etapa aguda y manifestaciones respiratorias persistentes.^5,44-46

En los casos de sospecha de EK catalogados como atípicos debemos tener presentes los siguientes datos útiles en el diagnóstico: fiebre por más de 9 días, exantema en piel por mayor tiempo y tres signos básicos de la enfermedad, leucocitosis con neutrofilia, elevación de las transaminasas, albúmina menor de 3.5 g/dl y trombocitosis.³⁵ Existe también un puntaje para la predicción de aneurismas coronarios, diseñado por Harada,³ según el cual se considera de riesgo a aquel paciente con 4 o más puntos entre los días primero y noveno. Los parámetros son: sexo masculino, edad menor de un año, leucocitos > de 12 000/mm³, proteína C-reactiva > de 3 mg/dl, hematocrito > 35, plaquetas > 350 000/mm³, albúmina > 3.5 g/dl.³ En la Tabla 1 se muestran los elementos clínicos considerados en el diagnóstico de los niños en México; 15 de los casos fueron informados como atípicos.⁹

No existen estudios de laboratorio específicos aunque en los dos primeras semanas suele observarse con mayor frecuencia leucocitosis, aumento de la velocidad de sedimentación globular, discreta elevación de bilirrubinas en el 10% de los pacientes, así como una elevación de transaminasas moderada en 40% de los casos; en el examen general de orina es posible hallar niveles de leucocitos elevados en 4 a 6 de cada 10 pacientes, trombocitosis con duración de tres a seis semanas, también la proteína C-reactiva en concentraciones mayores de 6 mg/l; se han recomendado otros estudios que sugieren vasculitis tales como: anticuerpos antinucleares (ANA) anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA) y anticuerpos anticélulas endoteliales, los que no han demostrado plena utilidad y pueden ocasionar confusiones. La determinación de las fracciones MB de CPK son útiles para aquellos pacientes con cuadros más graves y con puntajes de riesgo que aumentan la susceptibilidad a presentar infarto; también se sugiere la determinación de triptófano y kyneurinas en plasma por el método de cromatografía liquida, con lo que se encontraron niveles más elevados en pacientes con EK, éste es un método que, una vez validado, podría tener aplicación como índice de laboratorio útil para el diagnostico. También para pacientes con cuadros atípicos se sugirió que la determinación de péptidos natriuréticos es un buen marcador de la evolución a infarto del miocardio y se ha recomendado adicionarlo a las pruebas diagnósticas.^47-51 De los hallazgos de laboratorio más firmes encontrados en este trabajo se destacan la leucocitosis con neutrofilia, elevación de VSG, elevación de PCR, trombocitosis, y en un 28%, la transaminasemia; la anemia se documentó en 44% de los casos como se expresa en la Tabla 2.

La radiografía de tórax pueden mostrar infiltrado bronconeumónico especialmente en aquellos pacientes que presentan tos y dificultad respiratoria en el 15% de los casos, aunque también los cambios radiológicos pueden ser provocados por neumonitis, derrames y nódulos pulmonares secundarios a vasculitis. En esta serie encontramos 7% con infiltrado de tipo neumónico.^10,46

El electrocardiograma puede ser normal en las primeras fases o mostrar cambios como taquicardia, prolongación del PR-QT y ondas Q anormales (datos de infarto); este estudio se encontró alterado en 23% de los pacientes. Entre los cambios encontrados predominó la taquicardia y el QTc prolongado.^3,4-21

La ecocardiografía es un estudio crucial en el diagnóstico y resulta necesaria en la fase aguda y dentro de los primeros quince días independientemente del tratamiento adecuado y es especialmente importante en los niños con cuadros atípicos o incompletos que manifiestan fiebre y menos de cuatro signos básicos. Este procedimiento se llevó a cabo en los 155 pacientes, mostrando cambios cardiológicos de diversa índole, entre los más relevantes están: la dilatación coronaria, en 39%, con predominio de las lesiones izquierdas; la miocarditis, en 12%, derrame pericárdico en 5.8%, y lesiones valvulares en 5.8%.^3,4-22 Respecto de estas lesiones valvulares aórticas, mitrales y tricuspídeas y los cambios en el lumen arterial han sido informados con menos frecuencia, aunque este tipo de lesiones pueden esperarse como consecuencia de la inflamación de las válvulas cardiacas y cambios coronarios.^3,30,53

Existen otros procedimientos de mayor precisión utilizados en la identificación de lesiones coronarias, entre éstos están las gammagrafías de perfusión miocárdica y coronariografías, que fueron realizados en menos del 6% de los niños. También es posible solicitar la angiografía coronaria por resonancia magnética, que proporciona imágenes equivalentes a la angiografía coronaria, además informa sobre el flujo en las arterias dilatadas. Otros procedimientos, como la tomografía computarizada por haz de electrones, se utilizan para estimar las características del miocardio y ésta es útil para detectar isquemia miocárdica progresiva; también la tomografía computarizada multicorte, es un recurso no invasivo comparable con la angiografía coronaria para visualizar estenosis arteriales en niños con EK. Ultimamente se ha recomendado el empleo de tomografía computarizada dual como un recurso de mayor utilidad que el ecocardiograma Doppler color para la detección de anormalidades coronarias. No obstante, recientemente también se han descrito innovaciones tecnológicas a la ecocardiografía que permiten evaluar la repuesta al tratamiento con gammaglobulina intravenosa (GGIV) valorando con dispositivos especiales las paredes arteriales. Algunos de todos estos procedimientos en un futuro pueden constituir los estándares de diagnóstico y seguimiento en la EK.^3,53-56 En México, en el Distrito Federal y en otras ciudades grandes, puede accederse a estas tecnologías, pero en el resto del país no se cuenta con ellas, por lo que los pacientes deben ser trasladados a otros centros médicos para realizar dichos estudios.

El tratamiento más utilizado es la aplicación de GGIV en dosis de 2 g/kg en dosis única para infusión de 12 horas, es el más aceptado y ha permitido reducir la prevalencia de aneurismas a menos del 5% y la mortalidad del 2% al 0.3%,¹⁴ aunque también se ha utilizado el esquema de GGIV en dosis de 400 mg/kg/d durante 5 días, además de aspirina a 80-100 mg/kg/d. De acuerdo con la respuesta se puede repetir la dosis de GGIV o adicionar corticoides, especialmente en los casos refractarios.

También se han recomendado otros agentes terapéuticos, como ciclosfosfamida, ciclosporina y ulinastatin, en un limitado número de casos.^3,23,26

Un producto a base de anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral alfa, el infliximab, se ha utilizado con éxito en casos de resistencia a la gammaglogulina.^3,23,57 Otro anticuerpo monoclonal que inhibe el receptor de glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa es el abciximab, que favorece la resolución más rápida de los aneurismas. Sin embargo estos fármacos requieren mayor experiencia clínica, las recomendaciones de los últimos tres años citan la mejor efectividad en casos de recaída o resistencia utilizando pulsos de metilprednisolona adicionado a la gammmaglobulina, en casos de recurrencia de la fiebre o resistencia a la GGIV incluso se ha recomendado la combinación como terapia inicial.^58-61

En los casos comunicados entre 1977 y 1987, 42 pacientes habían recibido tratamiento básico con aspirina, las series informadas después de esos años incluyen uso de gammaglobulina más aspirina; de acuerdo con los registros obtenidos, 20 niños se trataron con GGIV en dosis de 400 mg/kg/d asociada a aspirina en un período de cinco días. Los casos tratados con GGIV en dosis de 2 g/kg en dosis única y aspirina en dosis convencionales, fueron 84 (54%); en once niños, hubo necesidad de aplicarles dosis adicionales de GGIV por persistir la fiebre; en tres se utilizó metilprednisolona, es prudente comentar que éstos llevaban con fiebre más de una semana al momento de la admisión.

Los pacientes en quienes se aplicó GGIV en el curso de la primera semana en dosis de 2 g/kg, no presentaron alteraciones coronarias y el tiempo de hospitalización fue notablemente menor; 124 (80%) de los pacientes se siguieron por períodos de al menos de tres meses en las consultas ambulatorias y evolucionaron sin secuelas. Otros paciente fueron seguidos entre 6 y 12 meses, en los casos con dilataciones, los autores refirieron que se controlaron de acuerdo con las estratificaciones de riesgo del IV, de la Asociación Americana del Corazón.³
Se realizaron estudios encaminados a identificar si existen marcadores genéticos relacionados con riesgos de complicaciones en niños que padecen EK, y los polimorfismos encontrados en el gen HLA-E se asociaron con la posibilidad de presentar aneurismas coronarios. Por otro lado, las alteraciones de la matriz extracelular relacionadas con el procolágeno tipo III (PIIINP) y las metaloproteínas identificadas con biomarcadores en 35 adolescentes y adultos jóvenes que padecieron EK mostraron una asociación entre la concentración elevada de PIIINP y la gravedad de las lesiones coronarias; sin embargo, son necesarios más estudios confirmatorios al respecto.^21,30,61-63

En México, y probablemente en muchos países de las Américas, no conocemos el número de pacientes con EK y que han llegado a la edad adulta manifestando de manera temprana isquemia miocárdica.^15,52

Bibliografía del artículo


1. Kawasaki T, Kosaki F. Febrile oculo-orocutaneous acrodesquematous syndrome with or without acute none. supurative cervical lymphadenitis in infancy and childhood: clinical observations of 50 cases. Allergy 16:178-222, 1967.
2. Nakamura Y, Yashiro M, Uehara R, Oki I, Kayaba K,Yanagawa H. Increasing incidence o Kawasaki disease in Japan: Nationwide survey. Pediatr Int 50:287-290, 2008.
3. Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA et al. Committee on rheumatic fever, endocarditic and Kawasaki Disease Council on cardiovascular disease in the young, American Heart Association. Diagnosis, treatment, and long term management of kawasaki disease: A statement for health professionals from the Committee on Rheumatic fever, endocarditic and Kawasaki disease, Council on cardiovascular Disease in the young. American Heart Association. Circulation 110:2747-2771, 2004.
4. Rodríguez-Suárez S. Síndrome linfomucocutáneo. Bol Med Hosp Infant Mex 34:53-57, 1977.
5. Vizcaíno-Alarcón A, Arévalo-Salas A, Rodríguez-López AM, Sadowinski PS. Enfermedad de Kawasaki en niños mexicanos. Bol Med Hosp Infant Mex 48:398-408, 1991.
6. González-Galanares M, Urban-Vázquez H, Santamaría-Díaz M, Garbea-Robles MC. Enfermedad de Kawasaki en México. Análisis de 13 casos. Bol Med Hosp Infant Mex 48:409-46, 1991.
7. Rodríguez-Herrera R, Carvajal-Rodríguez L, Reynés-Manzur J, García-Piña C, Barrios-Fuentes R, y Cols. Enfermedad de Kawasaki. Acta Pediatr Mex 22(2):97-103, 2001.
8. Frenkel-Salamón M, Ocaña-García LA, Bautista-Santos A, Cortina-Ramírez M, Cortina-Watson J. Enfermedad de Kawasaki. Experiencia en ocho casos del Centro Médico ABC. An Med Asoc Med Hosp ABC 49(2):66-72, 2004.
9. Coria-Lorenzo JJ, Cervantes-Parra V, Urtiz-Jerónimo F, Reyes-López A, Coria-Guerrero JA. Características clínicas de niños con Kawasaki atípico en un hospital de alta especialización. Rev Mex Pediatr 7(1):9-15, 2007.
10. Sotelo N, González LA. Kawasaki disease: A rare pediatric pathology in mexico twenty cases report from the hospital infantil del Estado de Sonora. Arch Cardiol Mex 77(4):299-307, 2007.
11. Quezada-Chavarría G, Ramírez-Serrallonga R, Salazar-Salas J, Fernández-Gómez I, Esparza-Pérez RI. Enfermedad de Kawasaki análisis de 17 casos. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 47(1):61-64, 2009.
12. Del Angel-Aguilar A, Rodríguez-Herrera R, Díaz-Luna JL, Escárcega-Fujigaki P, Hernández-Peredo G, Alonso-Acosta JG y col. Enfermedad de Kawasaki. Experiencia en un hospital de segundo nivel. Rev Enf Infecciosas Pediatr 22:70-76, 2009.
13. Coronel-Rodríguez W, Tello GI, Erdmenger-Orellana J, Coria-Lorenzo JJ, Gómez-Barreto d. Síndrome de Kawasaki. paciente de menor edad reportado en la casuística del Hospital Infantil de México Federico Gómez y revisión de la literatura. Bol Med Hosp Infant Mex 59:430-435, 2002.
14. Castillo-Machado R, Coria-Lorenzo JJ, Espinoza-Oliva M, Gómez-Barreto D. Síndrome de Kawasaki asociado a infección por Streptococcus pyogenes informe de un caso y revisión de la literatura. Alerg Asma Inmmunol Pediatr 8(4):105-108, 1999.
15. Cervantes-Salazar JL, Calderón-Colmenero J, García-Montes JA, Patiño-Bohena y Col. Enfermedad de Kawasaki, conceptos sobre la cirugía de revascularización coronaria en edad pediátrica. Arch Cardiol Mex 76:75-79, 2006.
16. Alva-Espinoza C, Díaz-Aranzo A, Mojarra-Ríos TA, Jiménez-Zepeda D. Enfermedad de Kawasaki diagnóstico ecocardiografíco de los aneurismas coronarios. Informe de dos casos. Arch Inst Cardiol Mex 65:73-75, 1995.
17. Rodríguez-Herrera R, Carbajal-Rodríguez L, Reynés Manzur JN, Mora-Tiscareño A, Zarco-Román J. Enfermedad de Kawasaki complicada con aneurisma gigantes e infarto. 27(3):128-132, 2006.
18. Vargas-Barron J, Andrade-Freire A, Attie F. Diagnostico con ecocardiografía bidimensional y doopler de aneurisma coronario en un niño mexicano con enfermedad de Kawasaki. Arch Inst Cardiol Mex 58:227-229, 1988.
19. Castañeda-Narváez Jl, Rojas-Capriles C, Hernández-Porras M, Hernández-Tepichin. Enfermedad de Kawasaki evolución clínica cambiante que hace dudar al clínico. Rev Enf Infecciosas Pediatr 1(3):103-105, 1988.
20. García-Pavón S, Staines-BooneT Hernández-Bautista V, Yamazaki MA. Reactivación de la vacuna BCG en la enfermedad de Kawasaki: caso clinico y revisión de la bibliografía. Rev Alerg Mex 53(2):76-78, 2006.
21. Careaga-Reyna G, Ramírez-Castañeda S, Ramírez-Castañeda A, Anza- Costabile L. Revascularización miocárdica en una paciente pediátrica con enfermedad de Kawasaki. Rev Mex Cardiol 19(3):152-155, 2008.
22. Gil-Veloz M, Flores-Ruiz EM, Beirana-Palencia LG, Miranda-Novales MG, Huerta-García GC, Solórzano-Santos F. Enfermedad de Kawasaki: comportamiento clínico y complicaciones cardiovasculares en niños atendidos en un hospital de tercer nivel. Arch Cardiol Mex 79(1):11-17, 2009.
23. Burns JC, Glode MP. Kawasaki syndrome. Lancet 364:533-544, 2004.
24. Rochol C, Gerber K, Daly J et al. Adenoviral infections in children: The impact of rapid diagnosis. Pediatrics 113:51-56, 2004.
25. Esper F, Shapiro ED, Weibel C, et al. Association Between novel human coronavirus and kawasaki disease. J infect Dis 191:499-502, 2005.
26. Falcini f. Kawasaki disease. Curr Opin Rheumatol 18:33-38, 2006.
27. Leung YD, Meissner HC, Shulman ST, Mason WH, Gerber MA, Glode MP, et al. Prevalence of superantigen-secreting bacteria in patients with Kawasaki syndrome. J Pediatr 140:742-746, 2002.
28. Nagata S, Yamashiro Y, Othsuka Y, Shimizu T, Sakurai Y, Misawa S, Ito T. Heat shock proteins and super antigenic properties of bacteria from the gastrointestinal tract of patients with Kawasaki disease. Immunol 128:511-520, 2009.
29. Yoshimura K,Tatsumi K, Iharada A, Tsuji S, Teraguchi M, Ogino H, Kaneko K. Increased nitric oxide production by neutrophils in early stage of Kawasaki disease. Eur J Pediatr 168:1037-1041, 2009.
30. Tai Lin M, Chen SJ, Ho YL, Huang KCh, Chen Ch A, Chiu SN, et al. Abnormal matrix remodelling in adolescent and young adults with Kawasaki disease late after onset. Clin Chemistry 54(11):1815-1822, 2008.
31. Rodríguez-Pla A, Stone JH. Vasculitis and infections. Curr Opin Rheumatol 18:39-47, 2006.
32. Kato H. Sugimura T, Agaki N et al. Long term consequences of Kawasaki disease a 10 to 21 years follow up study of 594 patients. Circulation 89:919-922, 1996.
33. Kushner HI, Macnee RP, Burns JC. Kawasaki disease in India. Perspect Biol Med 52(1):17-29, 2009.
34. Hyun KS, Hwan K, Kim DS. Clinical Characteristics of Kawasaki disease according to age at diagnosis. Indian Pediatr 46:585-590, 2009.
35. Vijayan AP, Dinesh KB, Divia Nath KR. Coronary artery dilatation in incomplete Kawasaki disease. Indian Pediatr 46:607-609, 2009.
36. Yeo Y, Yeon KT, Ha KS, Jang GY, Hwa LJ, Chul LK, et al. Incomplete Kawasaki disease in patients younger than 1 year of age: a possible inherent risk factor Eur J Pediatr 168:157-162, 2009.
37. Cimaz R, Sundel R. Atypical and incomplete Kawasaki disease. Best Practices Clin Rheumatol 23:689-697, 2009.
38. Cha S, Yoon M, Ahn Y, Han M, Lim YK. Risk factors for failure of initial intravenous immunoglobulin treatment in Kawasaki disease. J Korean Med Sci 23:718-722, 2008.
39. Rauch AM, Glode MP, Wiggins JW, Rodríguez JG, Hopkins RS. Hurtwitz ES, at al. Outbreak of kawasaki syndrome in Denver, Colorado. Association with rug and carpet claning. Pediatrics 87:663-669, 1991.
40. Checkley W, Guzman-Cotrill J, Epstein L, Innocentini N, Patz J, Shulman S. Short-term weather variability in Chicago and hospitalizations for Kawasaki disease. Epidemiology 20(2):194-201, 2009.
41. Horita N, Yokota, Fuse S, et al. The throat flora and its mitogenic activity in patients with Kawasaki disease. Micobiol immunol 48:899-903, 2004.
42. Berard R, Scucimari R, Chedeville G. Leukonikia striata in Kawasaki disease. J Pediatr 152:889, 2008.
43. Balakumar RS. BCG reactivation: a useful diagnostic tool even for incomplete Kawasaki disease. Arch Dis Child 90:891, 2005.
44. Kim MY, Ho NJ. A case of Kawasaki disease with colonic edema. J Korean Med Sci 23:723-726, 2008.
45. Freeman A, Crawford S, Finn L, Lopez AJ, Ferrando MS, Perez TD, Cornwall M, Shulman S, Rowley A. Inflammatory pulmonary nodules in kawasaki disease. Pediatr Pulm 36:102-106, 2003.
46. Rigante D, Valentino P, Onesimo R, Angelone DF, De Nisco A, Bersani G, Delogu AB. Incomplete Kawasaki disease syndrome followed by systemic onest-juvenile idiopathic arthritis mimicking Kawasaki syndrome. Rheumatol Int 30:535-539, 2010.
47. Sohn MH, Noh SY, Chang W, Shin KM, Kim DS. Circulating interleukin 17 is increased in the acute stage of Kawasaki disease. Scand J Rheumatol 32:364-366, 2003.
48. Yanagawa H, Nakamura Y, Yashiro M, Oki T, Hirata SH, Zhang T, Kawasaki T. Incidencia survey of Kawasaki disease in 1977-1998 in Japan. Pediatrics; 107(3):p.c.33, 2001.
49. Merlin E, Al Fatuhi H, Crost P. Kawasaki syndrome and mycoplasma pneumoniae infection. Arch Pediatr 11:972-973, 2004.
50. Zang X, Yun He, Ding M .Simultaneous determination of tryptophan and kneurine in plasma samples of children with Kawasaki disease by high-performance liquid chromatography with programmed wavelength ultraviolet detection. J Chromatography B 877:1687-1682, 2009.
51. Dahdah N, Siles A, Fournier A, Cusineau J, Delvin E, Saint-Cry C, et al. Natruretic peptide as an adjunctive diagnostic test in the acute phase of Kawasaki disease. Pediatr Cardio 30:810-817, 2009.
52. Muta H, Isihii M, Sakaue T, Egami K, Furui J, Sugahara Y, Akagi T, Nakamura Y, Ynagawa H, Matsuihi T. Older age is a risk factor for the developement cardiovascular sequelae in kawasaki disease. Pediatrics 114:751-754, 2004.
53. Shimizu M, Imanishi J, Takano T, Masai H, Miwa Y. Arteries within the artery of coronary artery in an adult patient with acute coronary syndrome. Inter Med 49:659-663, 2010.
54. Mavrogeni S, Papadopulos G, Douskou M, et al. Magnetic resonance angiography is equivalent to X-ray coronary angiography for the evaluation of coronary arteries in Kawasaki disease JAM Coll Cardiol 43:649-652, 2004.
55. Endoh H, Tsukano S, Ishikawa Y. Et al. Usefulness of electron beam computed tomography for quantitative estimation of myocardial ischemia in patients. Pediatr Int 46:704-710, 2004.
56. Abe O, Karasawa K, Hirano M, Miyashita M, Taniguchi K, Ayusawa M et al. Quantitative evaluation of coronary artery wall echogenicity by integrated backscatter analysis in Kawasaki disease. Am Soc Echocardiography 23(9):938-942, 2010.
57. Bao-ting CH, Xi-ming W, Le-bin W, Jie CH, Zhao-ping CH, Da-wei W, Yan-hua D. Diagnostic value of dual-source CT in Kawasaki disease. Chin Med J 123(6):670-674, 2010.
58. Williams RV, Wilke VM, Tani LY et al. Does Abciximab enhance regression of coronary aneurysm resulting from Kawasaki disease. Pediatrics 109:E 4, 2002.
59. Burns JC, Best BM, Mejias A, Mahony L, Flixer DE, Jafri HS, Melish ME. Infliximab treatment of intravenous immunoglobulin-resistant Kawasaki disease. J Pediatr 153:833-888, 2008.
60. Tremoulet AH, Best BM, Sungchan Song PD, Wang S, Corinaldesi E, Eichenfield JR. et al. Resistance to intravenous immunoglobulin in children with Kawasaki disease. J Pediatr 153(1):177-121, 2008.
61. Miura M, Kohono K, Ohki H, Yoshiba S, Sugaya A, Satoh M. Effects of methylprednisolone pulse on cytokine levels in Kawasaki disease patients unresponsive to intravenous immunoglobulin. Eur J Pediatr 167:1119-1123, 2008.
62. Lau AC, Doung TT, Ito S, Yeung RSM. Matrix metalloproteinase 9 activity leads to elastin breakdown in an animal model of Kawasaki disease. Arth Rheuma 58(3):854-863, 2008.
63. Lin YJ, Wan L, Wu JY, Sheu JC, Lin CW, Lan YC. et al. HLA-E gene polymorphism associated with susceptibility to Kawasaki disease and formation of coronary aneurisms. 60(2):604-610, 2009.