Loperamide Use in Early Pregnancy and Delivery Outcome. A Follow Up Study

Abstract
The study is a follow up study of a previous publication which found an increased risk for congenital malformations in infants whose mothers had used loperamide in early pregnancy, and also an increased risk for placenta previa, caesarean sections, and large for gestational age infants. Data for another four years were collected, a total of 265 exposed infants. The adjusted odds ratio for relatively severe malformations was 1.50 (95% CI 0.72-1.76). The risk increase was thus not statistically significant but the risk estimate was close to that of the previous study (1.49) and the observation made of a specifically increased risk of hypospadias was supported by two new cases. A significantly increased risk of caesarean sections was found also in this material while no evidence for an increased risk for placenta previa or large for gestational age was found.

Key words
loperamide, congenital malformations, hypospadias, caesarean section, placenta previa

Artículo completo
Introducción

La loperamida es un opiáceo sintético de la clase de las fenilpiperidinas, que se usa para la diarrea, ya sea asociada con patologías intestinales como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, o con una infección intestinal transitoria, generalmente bajo la forma de diarrea del viajero.¹ La mayor parte del fármaco actúa localmente, pero hay cierto grado de absorción, aunque tiene poco efecto sobre el sistema nervioso central debido a que atraviesa escasamente la barrera hematoencefálica.

Se conoce relativamente poco acerca de los posibles peligros de su uso durante el embarazo. Generalmente se la considera una droga de bajo riesgo.² Dos estudios pequeños^3,4 indicaron que no había mayor riesgo de malformación congénita luego del uso de loperamida por parte de la madre durante las etapas tempranas del embarazo, pero sólo tenían poder estadístico para detectar riesgos muy marcados. Un estudio más amplio⁵ informó un riesgo significativamente aumentado de malformaciones (OR = 1.43, IC 95% 1.04-1.96), las hipospadias fueron las únicas con tasas significativamente incrementadas. Se detectaron otras anomalías en los desenlaces: mayor riesgo de placenta previa, de recién nacidos grandes para la edad gestacional y de partos por cesárea. Estas observaciones podrían ser producto de comparaciones múltiples, ya que no había una hipótesis previamente postulada. Este estudio se refirió a niños nacidos entre 1995 y 2004. Desde la publicación de ese artículo, no aparecieron nuevos informes en la bibliografía. Actualmente hay una nueva serie de datos acerca de nacidos entre 2005 y 2009, y en el presente artículo se usan estos datos para reevaluar los previos.


Material y métodos

Este estudio se basa en el Swedish Medical Birth Register.⁶ Este registro abarca a todos los suecos y está formado por copias de las historias clínicas referidas a cuidado prenatal, parto, y evaluación pediátrica del recién nacido. Desde 1994, también se registra la información sobre el uso materno de fármacos durante el embarazo, mediante entrevistas a cargo de parteras durante el primer trimestre. Casi todas las mujeres concurren a los controles prenatales, y la primera visita, en la que se realizan las entrevistas, generalmente tiene lugar antes de la semana 12.

Se estudiaron algunos aspectos del parto, mediante la comparación de los resultados en mujeres que habían usado loperamida temprano en el embarazo y las que no lo habían hecho y dieron a luz durante esos años (2004-2008). Las comparaciones se hicieron con la técnica de Mantel- Haenszel y los odds ratio se calcularon con intervalos de confianza (IC) del 95%, determinados con la técnica de Miettinen. En el estudio anterior⁵ hallamos ciertas características en las mujeres que refirieron haber usado loperamida: eran mayores de lo esperado, había mayor proporción de primíparas, mostraban un leve aumento del hábito de fumar en etapas tempranas del embarazo, tenían menos abortos previos de lo esperado, y una tendencia a presentar índices de masa corporal más bajos. Por lo tanto, en este estudio se hicieron los ajustes por estas variables.

El trabajo se enfocó en tres resultados que parecieron estar incrementados en el anterior: la presencia de malformaciones congénitas, placenta previa y recién nacidos grandes para la edad gestacional (GPEG). La presencia de malformaciones congénitas se determinó a partir de tres registros nacionales de salud:⁷ el Medical Birth Register, el Register of Birth Defects (antes llamado Register of Congenital Malformations) y el Patient Register (antes llamado Hospital Discharge Register). La presencia de placenta previa se identificó mediante los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) que se completa al momento del parto, y las estimaciones de GPEG se basaron en las curvas de crecimiento específicas para sexo y número de partos, publicadas previamente del Medical British Register.⁸

Entre los niños con malformaciones congénitas, se identificó un subgrupo con malformaciones “relativamente graves”, en el se que excluyeron aquellos con una o más de las siguientes entidades que son relativamente comunes, se registran con cierta variabilidad, y tienen menos importancia clínica: apéndice preauricular, anquiloglosia (frenillo sublingual corto), ductus arterioso persistente en nacidos pretérmino, testículos no descendidos, cadera inestable y nevos.

Se intentó identificar a las mujeres que habían adquirido una receta de loperamida durante el primer trimestre (día 15 a 83 luego de la fecha estimada de última menstruación), mediante el Swedish Prescription Register⁹ de 2006 a 2008.


Resultados

Entre 2005 y 2008 nacieron 265 niños de 264 mujeres, que habían referido consumo de loperamida en etapas tempranas del embarazo. En el total de la población hubo 416 881 nacidos de 411 053 mujeres en este periodo.







Luego del uso materno de loperamida se identificaron malformaciones congénitas en 13 niños. En 10 de ellos, la malformación fue clasificada como “relativamente grave” (Tabla 1). Ninguna de las mujeres había usado otro fármaco que pudiese estar relacionado con la malformación. La cantidad esperada de nacidos con malformaciones congénitas (ajustada por año de nacimiento, edad de la madre, cantidad de partos, hábito de fumar, cantidad previa de abortos e índice de masa corporal) es 10.8, RR = 1.21 (IC 95% 0.70-2.08). Al limitarse a las malformaciones “relativamente graves”, la cifra esperada es 6.67, RR = 1.50 (IC 95% 0.72-2.76). Cuatro de los nacidos tenían defectos cardíacos, y dos, hipospadias.







La Tabla 2 compara los datos del estudio previo y del actual. Puede verse que la segunda muestra (2005-2008) es demasiado pequeña para arrojar resultados estadísticamente significativos, salvo en el caso de los partos por cesárea. Por otro lado, el risk ratio estimado para los nacidos con malformaciones relativamente graves se acerca más a la estimación del primer período que a la de ausencia de efecto (1.0). Lo mismo puede decirse de la estimación del riesgo de hipospadias; aun con sólo dos casos, la estimación se acerca a la del primer período (estadísticamente significativa). El riesgo total estimado para hipospadias es 3.11 (IC 95% 1.42-3.91). Las dos estimaciones para defectos cardíacos congénitos son similares y, en conjunto, dan un riesgo estimado no significativo de 1.27 (IC 95% 0.75-2.15).

El material del segundo estudio no corrobora el mayor riesgo de placenta previa, y sí, en bajo grado, el de recién nacido GPEG, la estimación se acerca más a 1.0 que al 1.65 del primer período. El único efecto congruente y estadísticamente significativo fue un mayor riesgo de parto por cesárea.

Mediante el registro de prescripciones, se identificaron sólo 62 mujeres que tenían receta para loperamida durante el primer trimestre del embarazo y que dieron a luz entre 2000 y 2008.


Discusión

El Swedish Medical Birth Register contiene un registro continuo del uso materno de fármacos durante el embarazo. Permite analizar la posible asociación entre la droga materna y diversos resultados del nacimiento, incluso las malformaciones congénitas en los recién nacidos. No se obtienen datos para demostrar alguna hipótesis específica, sino para tratar de identificar el consumo de fármacos y sus posibles consecuencias. Cualquier análisis relativo a una asociación específica fármaco-consecuencia será problemática debido a las comparaciones múltiples y a que los valores de p obtenidos en el análisis no tienen el significado habitual del valor de p, es decir la indicación de que la asociación observada pueda deberse o no al azar. Como se destacó en un ámbito similar,¹⁰ cualquier asociación hallada entre un fármaco materno y el resultado del nacimiento debería considerarse como una señal a ser demostrada en estudios separados. Existen diversos ejemplos en la bibliografía de observaciones primarias que parecían “estadísticamente significativas”, y que luego no pudieron ser confirmadas. Esto a veces podría deberse a un análisis incorrecto de la primera observación, pero usualmente resulta de las comparaciones múltiples. En el Swedish Medical Birth Register se encontró y se publicó¹¹ una asociación entre el uso materno de un antihistamínico (loratadina) e hipospadias en el recién nacido, pero en un estudio de seguimiento, realizado con la misma metodología (pero con un período de observación posterior) la asociación desaparecía y se concluyó que la primera observación probablemente era un efecto azaroso pese a su “significación estadística”.¹²

La imprecisión en la identificación de las asociaciones que no se basan en una hipótesis previa debiera alertar contra darle validez a esa significación estadística. Sin embargo, existe un motivo para dar a conocer esa asociación. Al comunicar a los científicos dicha observación, pueden aparecer nuevos datos que la avalen o la refuten. Este fue el motivo de la publicación de nuestra observación sobre una posible asociación entre el uso materno de loperamida y un mayor riesgo de ciertos desenlaces: placenta previa, parto por cesárea, malformaciones congénitas y recién nacidos GPEG. En la publicación se destacó que la significación estadística de los hallazgos podría deberse a comparaciones múltiples y se calculó que para verificar un aumento del 50% en el riesgo de malformaciones congénitas se necesitaría un estudio de casos y controles (con dos controles por caso) que incluyera 1 400 niños expuestos, o 400 para poder detectar una duplicación del riesgo. Un nuevo estudio a gran escala con base en los registros podría detectar un 50% de aumento si contase con 850 casos de exposición. Desde la publicación del presente artículo, no han aparecido nuevos estudios en este sentido.

Se necesitaron casi diez años para recolectar los 651 casos comprendidos en el estudio anterior de loperamida y malformaciones congénitas. Durante los cuatro años que llevó acumular los datos presentados en este artículo, sólo se identificaron 265 niños expuestos, y podría llevar otros 8 a 9 años completar el total de los 850 requeridos para tener una buena posibilidad de comprobar un incremento del riesgo del 50%, si es que existe. Una muestra más reducida como la aquí presentada, puede, sin embargo, aportar algunas pistas. Si el aumento del riesgo observado en el primer trabajo hubiese resultado de comparaciones múltiples, una nueva muestra debería haber arrojado una estimación cercana a 1.0, pero fue mayor y mucho más cercana a la del primer estudio que a 1.0. Por lo tanto, puede considerarse como un argumento que respalda los hallazgos previos. Esto incluso se refuerza con la observación de dos niños más con hipospadias, una entidad que apareció con más frecuencia que la esperada en el primer estudio. No hubo datos que avalaran la asociación con placenta previa ni con recién nacidos GPEG. Estas observaciones bien podrían ser azarosas. Se registraron más partos por cesárea y esto respaldó el hallazgo del primer estudio. Los motivos de esta asociación se desconocen. Se ha sugerido que la asociación entre un nacido con hipospadias y un mayor riesgo de complicaciones gestacionales que derivan en una mayor tasa de partos por cesárea podría deberse al efecto primario sobre la placenta.¹³

Si aceptamos una probable asociación entre el uso de loperamida y un mayor riesgo de malformaciones “relativamente graves”, especialmente hipospadias, la razón de dicha asociación puede ser discutida. La explicación más sencilla, por supuesto, es que la loperamida tiene un débil efecto teratogénico. Sin embargo, existen otras. En los estudios se hicieron ajustes por una cantidad de características maternas que posiblemente podrían actuar como factores de confusión, pero los factores de confusión no identificados podrían explicar esta asociación. Llamativamente, la confusión por la indicación es posible. El motivo de uso de loperamida es la diarrea. En algunos casos ésta se debe a enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, pero encontramos pocas mujeres tratadas con loperamida que tuviesen tratamiento farmacológico específico concomitante para enfermedad inflamatoria intestinal (en el material de 1995 a 2008: 3.2%), y ninguna de las mujeres que tuvieron niños con malformaciones congénitas había usado esos fármacos. La mayor parte de las que usaron loperamida, seguramente lo hicieron por una diarrea transitoria, más probablemente por diarrea del viajero. Esta puede ser infecciosa y, teóricamente, el microorganismo causal (generalmente E. coli) podría afectar el embrión, aunque no se conocen efectos teratogénicos como éstos. Otra posibilidad es que la diarrea podría afectar la nutrición y así, el desarrollo embrionario.

Se necesitan más estudios sobre este tema. Como se señaló antes, es necesario realizar investigaciones más amplias para demostrar un efecto teratogénico como el sugerido. Una manera de obtener grandes muestras en los estudios sobre el uso de fármacos durante el embarazo es utilizar los registros de recetas. Sin embargo, esta metodología no resulta útil cuando se estudia una droga de venta libre como la loperamida, y al aplicarla a la población sueca, sólo se identificaron algunos recién nacidos expuestos (62 en tres años), lo que implica que se necesitarían datos de alrededor de 40 años para identificar 850 exposiciones. Estos niños también podrían pertenecer a un grupo seleccionado debido a la alta tasa de enfermedad inflamatoria intestinal materna.

Estas consideraciones dificultan la evaluación final de los hallazgos de nuestro primer estudio y los convierten en una recomendación acerca del uso de loperamida en el embarazo. El presente estudio no elimina la posibilidad de que el riesgo aumentado de malformaciones observado en el primero se haya debido a comparaciones múltiples, pero respaldan débilmente una asociación real. Dado que parece poco probable que un estudio lo suficientemente grande se publique dentro de un tiempo razonable, las decisiones deben tomarse con base en los datos disponibles, aunque esto carezca de certeza. Parece prudente evitar el uso de loperamida en las etapas tempranas del embarazo. El hecho de que la droga sea de venta libre hace que difundir este mensaje sea más difícil que si se vendiese bajo receta. Si la exposición tuvo lugar, el aumento del riesgo es tan bajo e incierto que puede ser ignorado en el caso individual y no debería generar discusiones acerca de la interrupción del embarazo.

Bibliografía del artículo


1. Hanauer SB. The role of loperamide in gastrointestinal disorders. Rev Gastroenterol Disord 8:15-20, 2008.
2. Mahadevan U, Kane S. American Gastroenterological Association Institute technical review on the use of gastrointestinal medications in pregnancy. Gatroenterology 131:283-311, 2006.
3. Schwethelm B, Margolis LH, Miller C, Smith S. Risk status and pregnancy outcome among medicaid recipients. Am J Prev Med 5:157-163, 1989.
4. Einarson A, Mastroiacovo P, Arnon J, Ornoy A, Addis A, Malm H et al. Prospective, controlled, multicentre study of loperamide in pregnancy, Can J Gastroenterol 14:185-187, 2000.
5. Källén B, Nilsson E, Otterblad Olausson P. Maternal use of loperamide in early pregnancy and delivery outcome. Acta Paediatr 97:541-545, 2008.
6. National Board of Health and Welfare. Centre for Epidemiology. The Swedish Medical Birth Register - a summary of content and quality. (Accessed March 21, 2010 at www.socialstyrelsen.se/Publikationer2003/2003-112-3).
7. National Board of Health and Welfare. Centre for Epidemiology. Registration of congenital malformations in Swedish health registers. (Accessed March 21, 2010 at (www.socialstyrelsen.se/Publikationer2004/2004-112-1).
8. Källén B. A birth weight for gestational age standard based on data in the Swedish Medical Birth Registry, 1985-1989. Europ J Epidemiol 11:601-606, 1995.
9. Wettermark B, Hammar N, Fored CM, Leimanis A, Otterblad Olausson P, Bergman U et al. The new Swedish Prescribed Drug Register. Opportunities for pharmacoepidemiological research and experience from the frist six months. Pharmacoepidemiol Drug Safety 16:726-735, 2007.
10. Heinonen OP, Slone D, Shapiro S. Birth defects and drugs in pregnancy. Publishing Sciences Group, Inc., Littleton, Mass., 1977.
11. Källén B, Otterblad-Olausson P. Monitoring of maternal drug use and infant congenital malformations. Does loratadine cause hypospadias? Int J Risk Safety Med 14:115-119, 2001.
12. Källén B, Otterblad-Olausson P. No increased risk of infant hypospadias after maternal use of loratadine in early pregnancy. Int J Med Sci 3:106-107, 2006.
13. Källén B. Case-control study of hypospadias, based on registry information. Teratology 38:45-50, 1988.