Immunizations in Patients with Respiratory Disease

Abstract
Patients with chronic respiratory diseases such as COPD, cystic fibrosis, bronchiectasis and asthma should follow the recommendations established for the prevention of infectious diseases for which vaccines are available today. Among them, the most important is the flu, one of the most common diseases is a major public health problem because of the high rates of morbidity and mortality in specific population groups and that causes a high economic and social costs. The recent emergence of influenza A has revived the dissemination of the vaccine as a protective measure, given that COPD and asthma have been identified as specific risk factors to suffer more serious disease. Other vaccines with a beneficial effect in these patients are the 23-valent pneumococcal vaccine, this include serotypes that most frequently cause invasive and non invasive pneumococcal disease. Pneumococcal conjugate vaccines have not yet proved its usefulness in adults, they do not include the most common serotypes of infections in adults, but recently conjugate vaccines are being marketed with the highest number of serotypes and their use may increase in the future.

Key words
COPD, pneumococcal disease, prevention, flu, respiratory infections

Artículo completo
Introducción

La vacunación es la medida más eficaz para la prevención de una gran cantidad de enfermedades infecciosas y está ampliamente difundida en la infancia.¹ Los pacientes con enfermedades respiratorias crónicas como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las bronquiectasias, el asma y la fibrosis quística tienen frecuentes episodios de infecciones respiratorias que modifican el curso de la enfermedad. En España, el régimen de vacunaciones varía de una a otra Comunidad Autónoma, pero la Asociación Española de Pediatría² recomienda un calendario de vacunación concreto en la infancia. Sin embargo, el uso de vacunas en los adultos, a pesar de ser altamente recomendable en algunos casos, está menos arraigado entre los propios profesionales y, exceptuando contadas circunstancias profesionales o de alto riesgo, no existe una recomendación aceptada entre los profesionales en cuanto a la vacunación de los adultos. Recientemente, la Sociedad de Medicina Primaria³ ha hecho una recomendación de las vacunas que deben recibir los adultos y entre éstas se encuentran la vacuna contra el tétanos, la difteria, la influenza y la antineumocócica polisacárida de 23 serotipos (VAN-23). Los enfermos con enfermedades respiratorias crónicas como EPOC, fibrosis quística, bronquiectasias e incluso asma deben seguir estas recomendaciones.



Vacunación antigripal

La influenza es una de las enfermedades más comunes y constituye un importante problema de salud pública debido a las altas tasas de morbilidad y mortalidad que se producen en grupos específicos de la población y al elevado costo económico y social que origina.⁴

El virus de la influenza tiene gran capacidad para experimentar variaciones en sus antígenos de superficie, que implican la aparición de nuevas cepas frente a laos que el ser humano no tiene protección. En el pasado siglo se produjeron tres grandes pandemias gripales, todas ellas causadas por virus del tipo A, correspondiéndose con la aparición de los subtipos H1N1-1918, “influenza española”, H2N2-1957, “influenza asiática” y H3N2-1968, “influenza de Hong Kong”. Las características comunes de las pandemias son: la emergencia o aparición de un virus gripal tipo A con diferencias en sus antígenos hemaglutinina o neuraminidasa o ambos de las cepas humanas previamente circulantes; la existencia de una elevada proporción de la población mundial desprotegida y la elevada capacidad de la cepa emergente para transmitirse entre las personas y producir enfermedad clínica. La pandemia más devastadora de la historia fue la de 1918-19 por H1N1, con una mortalidad estimada en más de 50 millones de personas. Ante estos acontecimientos históricos, la detección de un subtipo nuevo de virus de influenza del ser humano se ha convertido en una emergencia de salud pública, como ha ocurrido con la reciente pandemia de la influenza A (H1N1-2009).

El nuevo virus, inicialmente detectado en México y luego en los Estados Unidos, es resultado de la reasociación de segmentos de ARN de virus influenza de origen porcino, aviar y humano y se ha extendido rápidamente por el resto de los países. En su momento, la OMS elevó el nivel de alerta pandémica a fase 6, tras considerar la existencia de transmisión elevada y sostenida del virus en el mundo. En España,⁶ la tasa de incidencia se muestra en la Figura 1, donde puede verse que el virus de la influenza A prácticamente ha reemplazado al virus A estacional. Tras un aumento alarmante, ha ido cayendo progresivamente hasta ser prácticamente indetectable en la actualidad. El análisis epidemiológico de los datos actuales demuestra que niños y adultos jóvenes han presentado la tasa más alta de ataque, lo cual podría explicarse debido a que este grupo poblacional no tendría inmunidad previa frente a este virus.







El análisis de los casos graves ha documentado los factores de riesgo asociados más frecuentes, como la presencia de enfermedad pulmonar (asma, EPOC), el ser fumador, el embarazo, el cáncer o cualquier otro estado de inmunosupresión, la diabetes o cualquier otra enfermedad metabólica y la obesidad mórbida. A su vez, las complicaciones registradas con mayor frecuencia durante el curso de la enfermedad en los casos graves fueron la neumonía vírica primaria y la hipoxemia. Se han consignado como factores de riesgo de mortalidad el embarazo y la obesidad mórbida. Con los datos disponibles en la actualidad sobre la evolución de la infección por el virus pandémico H1N1 en las diferentes regiones del mundo, se puede concluir que la influenza A provoca una morbimortalidad semejante o incluso ligeramente inferior a la influenza estacional, cursa con una contagiosidad elevada, como la influenza estacional, pero con sintomatología leve en la mayoría de los casos. Si bien hay gran incertidumbre sobre su evolución, esto ha hecho que, a pesar de la baja incidencia actual, no se desmantelen las infraestructuras de investigación y seguimiento centradas en el virus pandémico.

El último informe de la OMS⁵ indica que el virus pandémico es el virus de la influenza circulante predominante (100% en Norteamérica y 90% globalmente). Existe cierta actividad por virus B en Asia y Rusia. Hasta la fecha se han detectado y caracterizado, en todo el mundo, 267 muestras de virus pandémico resistentes al oseltamivir, pero no al zanamivir y todos presentaban la misma mutación. La mayoría de los virus pandémicos analizados hasta la fecha han sido antigénica y genéticamente similares al virus A/California/7/2009 (incluido en la vacuna pandémica). El número total de fallecidos hasta marzo de 2010 era de 16 813 personas. En Europa, la transmisión continúa descendiendo. Sin embargo, en las zonas tropicales de América Latina y el Caribe parece que la transmisión puede estar activa.

La estrategia de intervención de Salud Pública establecida en España se basa en la mitigación directa del impacto de la circulación del nuevo virus gripal. Con el uso de la vacuna se pretende proteger a las personas con alto riesgo de presentar complicaciones tras la infección gripal y de padecer una enfermedad grave, proteger y asegurar la capacidad general de respuesta a la pandemia y proteger la integridad de las infraestructuras críticas del país. Sobre esta base se han seleccionado los grupos de población a los que se dirigirán las campañas de vacunación y que se muestran en la Tabla 1. Estas recomendaciones, como se puede apreciar, difieren claramente de las habituales de la vacunación de la influenza estacional en el hecho de que no incluyen a los mayores de 65 años, por considerar que tienen menor riesgo de infectarse, posiblemente por tener inmunidad previa contra el virus gripal H1N1.










Para aumentar la capacidad de producción de vacunas, en caso de pandemia, la OMS recomendó el desarrollo de vacunas con adyuvantes, lo que permitiría reducir la cantidad de antígeno necesaria para la producción de vacunas dado la capacidad del adyuvante de aumentar el poder inmunógeno, la excepción han sido las vacunas destinadas a las embarazadas, que han sido elaboradas sin adyuvantes.

Las vacunas pandémicas autorizadas hasta el momento son las siguientes:

Pandemix® (GSK): es una vacuna a base de virus de la influenza fraccionados e inactivados, cepa similar a A/California/7/2009 (H1N1), con un antígeno propagado en huevo, adyuvada con AS03 y que contiene 5 µg de tiomersal. Se presenta en envases multidosis con dos viales (uno con la suspensión del antígeno y otro con la emulsión del adyuvante) que deben mezclarse. Se recomienda la administración de dos dosis con un intervalo de por lo menos tres semanas, por vía intramuscular.

Focetria® (Novartis): es una vacuna a base de virus de la influenza fraccionados e inactivados, cepa similar a A/California/7/2009 (H1N1), con un antígeno propagado en huevo, adyuvada con MF59C.1. Se presenta en viales multidosis que contienen 45 µg de tiomersal por dosis y en jeringas precargadas con una dosis única de 0.5 ml sin tiomersal. Se recomiendan dos dosis con un intervalo de por lo menos tres semanas, por vía intramuscular.

Celvapan® (Baxter): es una vacuna a base de virus inactivado, con un antígeno propagado en líneas celulares Vero, de cepa similar a A/California/7/2009 (H1N1), sin adyuvante. Se presenta en viales multidosis. Se recomiendan dos dosis con intervalo de al menos tres semanas, por vía intramuscular.

Los resultados iniciales de los estudios realizados con la cepa pandémica A indican que una sola dosis puede producir una buena respuesta de inmunidad, preferentemente en grupos de población adulta sana. Los estudios de seguridad realizados en los diferentes grupos de población muestran un perfil de reactogenicidad aceptable. Las reacciones locales fueron más frecuentes, en todos los grupos de edad tras la segunda dosis. La mayoría de las reacciones sistémicas fueron transitorias y de gravedad baja o moderada. La tasa de vacunación en España para el virus de la influenza pandémica ha sido sustancialmente inferior a la prevista.

La cobertura con vacuna antigripal ha aumentado en los últimos 10 años, pero no alcanza a todas las personas de alto riesgo definidas por la OMS.⁶ Se ha empezado a incluir asimismo la vacunación de los niños, dado que pueden presentar cuadros graves. La vacunación infantil podría disminuir la carga de morbilidad y reducir la transmisión a las personas mayores o con riesgo elevado.⁷ En nuestro medio, la tasa de vacunación es deficiente en la población mayor de 65 años y del 30% en los menores de 65 años con factores de riesgo.^8,9 Sin embargo, entre los pacientes con EPOC, una encuesta realizada en atención primaria con 10 711 pacientes encontró una tasa de vacunación del 87%.¹⁰

Casi todos los estudios de pacientes con enfermedad respiratoria crónica relacionados con la vacunación antigripal se refieren a pacientes con EPOC, fibrosis quística (FQ) y asma.¹¹ No existen recomendaciones específicas para otras enfermedades respiratorias crónicas. La principal evidencia que justifica la recomendación de la vacuna antigripal en enfermos crónicos proviene de estudios observacionales.¹³ Un metanálisis de 20 estudios de cohortes en ancianos vacunados mostró una reducción del 56% en enfermedad respiratoria, del 53% en neumonía, del 50% en hospitalización y un 68% en fallecimientos por cualquier causa durante los brotes de influenza.¹⁴ Una revisión sistemática¹⁵ encontró la vacuna eficaz en adultos sanos y niños; demostró que la vacuna no producía exacerbaciones en pacientes con asma pero no era concluyente en la valoración de la eficacia en prevenir exacerbaciones en pacientes con EPOC, asma y FQ.

Estos hallazgos no invalidan las recomendaciones actuales, puesto que no todas las exacerbaciones de estos pacientes son debidas a la influenza. Al contrario, hay una tendencia a hacer extensible la vacunación antigripal a grupos de personas cada vez más amplios y a mejorar la difusión de las campañas estacionales.⁹ La evaluación costo-beneficio ha confirmado la eficacia de la vacuna contra la influenza al reducir la morbilidad y la mortalidad asociada con la epidemia por influenza y los gastos sanitarios derivados de ella. Un ensayo clínico en pacientes con EPOC demostró que la vacuna es altamente eficaz en la prevención de la enfermedad respiratoria aguda (ERA) relacionada con la influenza, independientemente del grado de EPOC, pero no previno otras ERA no gripales, por lo que la efectividad de la vacunación antigripal en esta población dependerá de la proporción de ERA-gripal que contribuye al total de las ERA que presenten los pacientes con EPOC.¹⁶

Las normas de práctica clínica¹¹ más importantes sobre asma (GEMA, GINA, The British Guideline Asthma) presentan las directrices generales sobre la vacunación de pacientes con asma. Se admite que no se obtienen beneficios en la mayoría de los pacientes asmáticos tanto en su control como en la evitación de exacerbaciones. Aunque algunas de estas normativas no tienen en cuenta el asma como factor de riesgo para recomendar la vacunación sistemática; sin embargo, consideran que los pacientes con asma grave pueden obtener un pequeño beneficio en mejorar su calidad de vida. La vacunación antigripal ha demostrado su seguridad en los enfermos asmáticos, incluida la población infantojuvenil, sin que se haya comprobado un aumento significativo de las exacerbaciones del asma en las dos semanas siguientes a la vacunación antigripal.¹² La cobertura en esta población es baja, del 9% al 25%, aunque en España, los datos obtenidos a partir de niños asmáticos hospitalizados demuestran que esta cobertura se sitúa en un 28.6%.

Se recomienda la vacunación antigripal de forma anual para pacientes con FQ mayores de 6 meses por el European Cystic Fibrosis Society Vaccination Group.¹⁷ Aunque en una revisión sistemática de tres estudios que incluían 115 pacientes (el 66% de 1 a 13 años), los resultados no fueron concluyentes; la incidencia de efectos secundarios fue elevada pero poco importante y la vacuna generó una tasa de anticuerpos en suero adecuada pero sin otros beneficios clínicos, concluyendo que son necesarios estudios con un diseño específico que valore la efectividad de la vacuna antigripal en estos pacientes.¹⁸ Otro grupo de pacientes incluidos en la población susceptible de mejorar con la administración de la vacuna antigripal es el de aquellos que reciben quimioterapia (QM) por neoplasias,¹⁹ por la ausencia de complicaciones y la alta efectividad, como ya se demostró en pacientes con neoplasia de colon avanzada sometidos a QM, quienes presentaron menos diagnósticos de influenza y neumonías, menos interrupción de la QM y mayor supervivencia.²⁰

El objetivo de la vacunación es doble: impedir la circulación del virus dentro de la comunidad y proteger a las personas con un alto riesgo de padecer las complicaciones de la influenza. Las indicaciones de la vacunación antigripal estacional se muestran en la Tabla 2. La vacunación se realizará anualmente, con las cepas recomendadas por la OMS (con cepas detectadas epidemiológicamente el año anterior); aunque dados los cambios en las cepas que han circulado este año, para la próxima temporada se prevé incluir el virus de la influenza A en la vacunación antigripal estacional.









La efectividad de la vacuna depende de la inmunocompetencia del receptor de la vacuna y de la coincidencia antigénica entre la vacuna y el virus circulante. Si se da una buena coincidencia antigénica entre las cepas de la vacuna y las circulantes, las vacunas inactivadas de influenza muestran una eficacia frente a enfermedad confirmada por laboratorio de aproximadamente un 70%-90% en adultos sanos.²¹ En general, los ancianos tienen una menor función fagocitaria y una menor cantidad de respuesta inmunitaria a la vacuna que las personas más jóvenes.

Las contraindicaciones de la vacuna son la hipersensibilidad a proteínas del huevo o del pollo y el antecedente de hipersensibilidad a los aminoglucósidos utilizados durante la producción de la vacuna y a los excipientes incluidos en las vacunas. En el caso de presentar enfermedad febril o infección aguda, se recomienda aplazar la vacunación unos días. Puede administrarse a la vez que otras vacunas en distintas extremidades aunque las reacciones adversas pueden intensificarse. Las más frecuentes, que suelen desaparecer sin tratamiento en 1-2 días son: locales en la zona de inyección (enrojecimiento, inflamación, dolor) en el 10%-64% de los vacunados, y las reacciones sistémicas (fiebre, malestar, escalofríos, cefalea, mialgia, artralgia). Otras mucho menos frecuentes son: neuralgia, convulsiones, vasculitis, encefalomielitis, neuritis y síndrome de Guillan-Barré (1/1 000 000). Pero se considera que los beneficios de la vacuna superan los riesgos, por lo que debemos recomendarla a todos nuestros pacientes que deseen aplicársela.



Vacuna antineumocócica de polisacáridos (VAN-23)

Streptococcus pneumoniae es un microorganismo grampositivo, capsulado, causante de múltiples enfermedades como bacteriemia, neumonía, meningitis y otitis. La cápsula es el principal factor de virulencia pero sólo 23 serotipos tienen un papel patogénico importante, ya que son los responsables del 90% de estas infecciones. Este agente coloniza las vías respiratorias superiores y, en determinadas situaciones de pérdida de integridad del epitelio respiratorio, puede dar lugar a infecciones de vías bajas o pasar a la sangre. Una de las infecciones más características es la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), que constituye un problema sanitario de primera magnitud, ya que es una de las principales causas de mortalidad e ingreso hospitalario.²² La neumocócica sigue siendo la etiología más frecuente^23-25 entre estas NAC y la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva en los países desarrollados es de 50-60 casos por 100 000 habitantes y año.²⁶ El riesgo de infección neumocócica es superior en pacientes ancianos, mayores de 60 años, personas con enfermedades crónicas, individuos aesplénicos, imunodeprimidos, infectados por el VIH y los individuos internados en instituciones.²⁷

También hay que destacar el incremento de resistencias del neumococo a los antibióticos de uso más frecuente, como penicilinas, cefalosporinas, macrólidos, cotrimoxazol y quinolonas. La VAN-23 no produce memoria inmunológica y la respuesta inmunitaria que induce es menor en personas inmunodeprimidas. Los datos disponibles sobre la eficacia/efectividad son uno de los puntos más controvertidos.

A partir de cuatro metanálisis publicados^28-31 se desprende que la VAN es eficaz en las personas inmunocompetentes para prevenir la enfermedad neumocócica invasiva y la neumonía bacteriémica. Respecto de la eficacia en personas mayores de 65 años³² e inmunodeprimidas o de alto riesgo para enfermedad neumocócica, los datos son contradictorios. Los estudios realizados hasta la actualidad sólo han podido valorar la neumonía neumocócica con bacteriemia que sólo se produce en el 10%-20% de pacientes con neumonía neumocócica,²⁸ esto valora negativamente la efectividad de la VAN, puesto que el escaso número de casos de bacteriemia ha hecho que en la mayor parte de los estudios prospectivos no se alcance un nivel estadístico suficiente para reconocer su eficacia, mientras que los estudios retrospectivos y los metanálisis sí encuentran una efectividad demostrada en las enfermedades respiratorias crónicas.

Hay pocos estudios realizados en pacientes con enfermedades respiratorias crónicas;^33,34 el más extenso, publicado por Alfageme³⁵ y realizado en pacientes con EPOC, ha demostrado una eficacia de la vacuna del 76% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 20-93) en pacientes menores de 65 años, y del 91% (IC 95%: 35-99) en los que además tenían una obstrucción grave del flujo aéreo. En pacientes asmáticos³⁶ se ha descrito un riesgo de sufrir enfermedad invasiva neumocócica que duplica el de los sujetos controles, lo que a juicio de estos autores justificaría añadir el asma a la lista de enfermedades que se beneficiarían con esta vacuna. En cuanto a los ancianos, si bien no se ha conseguido demostrar eficacia, sí se ha demostrado que la vacuna es rentable³⁷ en estos pacientes, puesto que tienen mayor riesgo de presentar neumonías, éstas son más graves y con mayor porcentaje de hospitalización y muerte. Es por ello que se debe valorar la vacunación en estos pacientes, comparándola con otras intervenciones sanitarias.

Las indicaciones se recogen en la Tabla 3³⁸ y en general son aplicables a cualquier adulto o niño mayor de 2 años con alto riesgo de morbimortalidad por neumococo. Como la política de vacunación es competencia de las Comunidades Autónomas, muchas de ellas la están incluyendo en los calendarios de vacunación de adultos junto a la de la influenza. La revacunación no se recomienda de forma rutinaria; sólo se administrará una dosis de revacunación en individuos vacunados hace más de 5 años y en las siguientes circunstancias: en personas mayores de 65 años que recibieron por alguna indicación especial la primera dosis antes de esa edad y en personas con alto riesgo de infección neumocócica grave (aesplenia, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico u otras condiciones asociadas con inmunosupresión).³⁹









Aun con las dudas que genera su eficacia, las dos estrategias para hacer frente a las infecciones neumocócicas son la utilización racional de los antibióticos y el uso de vacunas.⁴⁰

Vacunas antineumocócicas conjugadas

La VAN-23 no crea memoria inmunitaria y es ineficaz en niños menores de 2 años, por ello se han desarrollado vacunas conjugadas; la primera que se comercializó en España conjuga los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F con un carrier proteico (CRM 197, que es una mutante atóxica de toxina diftérica); de esta forma, la convierte en un antígeno T-dependiente, más inmunógena y generadora de memoria. Las indicaciones se presentan en la Tabla 4, y está aprobada para vacunación sistemática en los Estados Unidos, Canadá, Sudáfrica y Finlandia. Se administra por vía intramuscular en tres dosis en menores de 6 meses, con intervalo de al menos un mes entre ellas, y una cuarta dosis a los 24 meses. En niños de 7 a 11 meses: dos dosis de 0.5 ml, con intervalo de al menos un mes, con una tercera dosis a los 24 meses, y en niños de 12 a 23 meses: dos dosis con al menos dos meses de intervalo entre ambas. Puede administrarse junto con otras vacunas en lugares diferentes, aunque esto incrementa los efectos secundarios. Estos efectos son locales y aparecen en el 10% al 15% de los casos, el efecto sistémico más frecuente es la fiebre en la cuarta parte de los vacunados. La eficacia de esta vacuna se demostró en el estudio Kaiser⁴¹ realizado con 37 868 niños, con una eficacia del 97% (IC del 95%: 82-99) en la prevención de la enfermedad neumocócica invasiva. Posteriormente, se demostró una eficacia del 57% en la prevención de la otitis media aguda (OMA)⁴² ocasionada por los serotipos incluidos en la vacuna, disminuyendo al 34% para la OMA producida por cualquier neumococo y del 6% en la reducción de los episodios de OMA de cualquier etiología.









Un análisis ha señalado la disminución de enfermedad neumocócica invasiva en el grupo de edad vacunado, en los niños de más edad y en los adultos, como una consecuencia del descenso de transmisión de los gérmenes patógenos por estos niños; igualmente, se apreció un incremento en la enfermedad causada por serotipos no incluidos en la vacuna (efecto de sustitución), aunque éste era pequeño comparado con el efecto de descenso en los serotipos de la vacuna.⁴³

Recientemente se ha incorporado la vacuna antineumocócica conjugada trecevalente, diseñada para prevenir la enfermedad neumocócica (formas invasoras y no invasoras) causadas por los 13 serotipos incluidos, en lactantes y niños hasta los 5 años de edad. Esta nueva vacuna añade a los siete serotipos de la actual heptavalente (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F) seis serotipos adicionales (1, 3, 5, 6A, 7F y 19ª) que son, en la actualidad, los aislados con mayor frecuencia entre los casos de enfermedad neumocócica invasora en el mundo. De manera especial, se ha observado un aumento de la prevalencia de casos del serotipo 19A en numerosos países, entre ellos España, resistentes con mucha frecuencia a los antibióticos. Tanto la vacuna heptavalente como la nueva candidata trecevalente utilizan CRM197, una proteína transportadora inmunológica utilizada desde hace 20 años en vacunas pediátricas.

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