Autor: Nereida Kilza da Costa Lima Columnista Experta de SIIC Institución: Universidade de São Paulo Artículos publicados por Nereida Kilza da Costa Lima

Conclusión breve
Conforme solicitado, o artigo seria uma revisão do que surgiu sobre este assunto após a publicação de artigo anterior, no Am J Hypertens, sobre resistência à insulina e fatores de risco cardiovasculares em hipertensos. A idéia é comentar vários trabalhos realizados.

Resumen

A primeira síndrome que agregou resistência à insulina (RI), intolerância à glicose, hiperinsulinemia, aumento de triglicérides, redução do HDL (lipoproteína de alta densidade) e hipertensão arterial, denominada Síndrome X, foi proposta (propuesta) por Gerald M. Reaven, em 1988. Muitos estudos comprovaram que esta síndrome está associada a elevado risco (riesgo) cardiovascular. Recentemente, evidenciamos que cerca de 50% dos pacientes com hipertensão primária são resistentes à insulina, tanto tratados como não tratados. Os indivíduos hipertensos com RI tinham índice de massa corpórea, níveis de triglicérides, glicemia e insulinemia maiores, com HDL mais baixo (bajo). Este subgrupo de pacientes com hipertensão está, provavelmente, sob maior (bajo mayor) risco cardiovascular. No entanto (Sin embargo), a ligação (unión) entre RI e hipertensão não ocorre só (no ocurre solo) em indivíduos com sobrepeso ou obesidade. Voluntários do sexo masculino, magros, hipertensos não tratados, com a mesma composição corporal e perfil lipídico, apresentaram maiores RI e hiperinsulinemia. Alguns estudos demonstraram que a RI pode predizer (puede predecir) morte e eventos cardiovasculares independentemente de fatores (factores) de risco tradicionais. É importante aprender a controlar a RI, principalmente em indivíduos com alto risco cardiovascular. Intervenções no estilo de vida podem reduzir a RI, apesar de ela persistir em pacientes hipertensos, quando comparados aos (cuando comparados con los) normotensos. Talvez sejam (sean) necessárias intervenções dietéticas mais específicas neste grupo. A abordagem (El abordaje) farmacológica é uma perspectiva para tratar a RI, mas serão necessários estudos prospectivos que nos mostrem benefícios no risco cardiovascular.

Palabras clave
hipertensão arterial, resistência à insulina, risco cardiovascular, hipertensión arterial, resistencia a la insulina, riesgo cardiovascular

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Cardiología, Diabetología, 
Relacionadas: Atención Primaria, Cuidados Intensivos, Diagnóstico por Laboratorio, Educación Médica, Endocrinología y Metabolismo, Farmacología, Geriatría, Medicina Familiar, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Nereida Kilsa Da Costa Lima, Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Departamento de Clínica Médica, 14048-900, San Pablo, Brasil

Patrocinio y reconocimiento
ao Professor GM Reaven pela oportunidade de aprender com este grande mestre e à CAPES pela Bolsa de Pós-Doutorado (2007-2008).

Insulin resistance and arterial hypertension: what's new in cardiovascular disease risk?

Abstract
The first syndrome that put together insulin resistance (IR), glucose intolerance, hyperinsulinemia, an increased plasma concentration of triglyceride, a decreased plasma concentration of HDL (high density lipoprotein) cholesterol, and hypertension, named Syndrome X, was proposed by Gerald M. Reaven, in 1988. Many studies proved that this syndrome is associated to a high cardiovascular risk. Recently, we showed that approximately 50% of patients with essential hypertension are insulin resistant, both treated and untreated ones. The hypertensive individuals with RI had higher body mass index, triglyceride concentration, and glucose and insulin levels, with lower HDL. Probably, this subset of hypertensive patients is at greatest cardiovascular risk. However, the link between IR and arterial hypertension does not occur only in individuals with overweight or obesity. Untreated, young, lean hypertensive male volunteers, with the same body composition and lipid profile of normotensive controls, had IR and hyperinsulinemia. Some studies showed that RI can predict death and cardiovascular events independently of traditional cardiovascular risk factor. It is important to learn to control IR, mainly in high cardiovascular risk patients. Lifestyle interventions can reduce IR, although it persists in hypertensive patients when compared to normotensive ones. Maybe more specific dietary interventions should be conducted in this group. The pharmacological approach is a perspective to treat RI, nevertheless it will be necessary prospective studies that show us benefits on cardiovascular risk.

Key words
arterial hypertension, insulin resistance, cardiovascular risk

Artículo completo
É de senso comum (Es de sentido común), baseado em vários estudos, que indivíduos com hipertensão arterial sistêmica (HAS) apresentam maior risco cardiovascular. No entanto (Sin embargo), pouco ainda (aún) se sabe sobre particularidades de subgrupos de hipertensos quanto à maior ou menor risco. O estudo denominado Copenhagen Male Study¹ evidenciou que os hipertensos com os mais baixos níveis de triglicérides e os mais altos de HDL apresentavam risco cardiovascular semelhante ao de indivíduos normotensos com o mesmo perfil de lipídeos.
A associação da HAS com a resistência à insulina (RI) também é muito conhecida. O professor Gerald M. Reaven, em 1988,² fez (hizo) a primeira proposição de uma síndrome que agregava resistência à insulina, intolerância à glicose, hiperinsulinemia, aumento de triglicérides, redução do HDL (lipoproteína de alta densidade) e hipertensão, à qual denominou Síndrome X. Esta associação era frequente no mesmo indivíduo e poderia ter uma enorme importância no risco cardiovascular. Reaven considerou que a RI era o fator comum desta síndrome, sendo (siendo) todas as outras alterações secundárias à anormalidade de base. Apesar de essa frequente associação ser conhecida há muitos anos (hace muchos años), algumas questões ainda não estavam totalmente respondidas, como a porcentagem de indivíduos com RI entre os hipertensos e quais seriam as diferenças entre hipertensos com e sem RI do ponto de vista metabólico e de risco cardiovascular.
Em 2009 publicamos um estudo com indivíduos de meia idade (mediana edad) que permitiu o conhecimento de que cerca de 50% dos hipertensos não diabéticos avaliados (evaluados) eram resistentes à insulina.³ A captação de glicose mediada pela (mediada por la) insulina em uma versão modificada do teste de supressão da insulina foi utilizada para avaliar a RI. Esta versão foi introduzida e validada pelo Professor Reaven e seu grupo de pesquisa (investigación).⁴ Ainda mais interessante foi verificar que hipertensos tratados e não tratados apresentavam a mesma proporção de RI (Figura 1).
O aspecto da resistência insulínica não é devidamente abordado no tratamento de pacientes com HA, havendo redução dos níveis da pressão arterial, sem, no entanto, haver melhora (muestran mejoría) de todo o perfil de risco cardiovascular do paciente. Quando comparamos os hipertensos com e sem RI, pudemos observar que alguns parâmetros eram significativamente diferentes:⁵
1. O Indice de Massa Corpórea era maior no grupo com RI (30.5 ± 2.6 kg/m² vs. 27.9 ± 3.1 kg/m², p < 0.001) corroborando com a hipótese de que a RI seja um fator de ligação entre a obesidade, principalmente centrípeta, e a hipertensão. É sabido que a perda de peso (pérdida de peso) aumenta a sensibilidade à insulina e reduz os níveis da pressão arterial.
2. Os valores do colesterol HDL eram menores nos hipertensos com RI (43 ± 12 mg/dl vs. 50 ± 16 mg/dl, p < 0.002), sendo a prevalência de mulheres com alterações no HDL (< 50 mg/dl) maior neste grupo (63% vs. 31%, p = 0.02). Os níveis de triglicérides foram maiores no grupo com RI (186 ± 97 mg/dl vs. 115 ± 71 mg/dl, p < 0.001), com maior prevalência de valores = 150 mg/dl (65% vs. 19%, p < 000.1). Estas alterações nos lipídios podem ser explicadas pela RI promover uma alteração na supressão da lipólise pós-prandial, aumentando a liberação de ácidos graxos livres.

3. A glicemia de jejum (ayunas) alterada (= 100 mg/dl) foi quase duas vezes mais prevalente no grupo com RI (47% vs. 28%, p = 0.03) e a insulinemia de jejum apresentou valores mais elevados (17 ± 6 µU/ml vs. 9 ± 4 µU/ml, p < 0.001).
A obesidade central ou abdominal é descrita como maior fator determinante da elevação da pressão arterial, do que o ganho periférico (que el incremento periférico) de gordura, em ambos os sexos.⁵ Disfunção endotelial, com aumento da reatividade vascular, que pode representar a fase inicial da doença (enfermedad) aterosclerótica, apresenta maior associação com a obesidade central do que com o IMC.⁶ A obesidade central também aumenta o risco de RI e de dislipidemia. A concentração de gordura em diferentes áreas corpóreas é determinada por fatores genéticos e ambientais.⁷ O uso de álcool, tabagismo e precocidade da obesidade na infância parecem estar associados com a obesidade central.⁸
No entanto, a ligação entre a resistência à insulina e a hipertensão arterial não ocorre somente (ocurre sólo) em indivíduos com sobrepeso e obesidade. Verificou-se que indivíduos jovens com hipertensão arterial primária não tratada, com IMC normal, sem obesidade abdominal, apresentavam maior resistência à insulina do que indivíduos normotensos de mesmo IMC, com semelhante composição corporal avaliada pela ressonância magnética, com mesmo número de parentes hipertensos e mesma intensidade e regularidade de atividades físicas.⁹ Estudos anteriores já haviam (ya habían) demonstrado que há maior prevalência de RI em filhos de hipertensos¹⁰ e que a pré-hipertensão pode ser predita pela presença (predicha por la presencia) de hiperinsulinemia.¹¹ Estes dados (datos) colaboram com a hipótese de que a resistência à insulina possa fazer parte (pueda hacer parte) da fisiopatologia da hipertensão arterial primária, apesar de não haver uma conclusão definitiva do real papel da RI na gênese da HAS primária.
O mecanismo pelo (por lo) qual a RI poderia elevar a pressão arterial ainda não é totalmente compreendido. A hiperinsulinemia secundária poderia elevar a atividade simpática, promovendo vasoconstricção periférica, a qual poderia ser responsável pela elevação da pressão arterial e pelo agravamento (agravamiento) da RI, formando um ciclo auto alimentado, sendo difícil saber realmente qual alteração ocorreria primeiro. Também tem sido estudada a participação da sensibilidade ao sal no potencial efeito da RI na elevação da pressão arterial. A hiperinsulinemia, ao ativar o sistema nervoso simpático e reduzir a supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, tem um efeito antinatriurético, com maior reabsorção tubular renal de sódio. Fuenmayor e cols. observaram que uma dieta rica em sal aumentava a RI apenas nos indivíduos sensíveis ao sal¹². No entanto, estudando idosos (añosos) predominantemente sensíveis ao sal, pudemos verificar a manutenção da RI após uma dieta acrescida (sumada) de 80 mmol de sódio por cerca de três meses, concomitantemente à elevação da pressão arterial verificada pela MAPA.¹³
Um importante subgrupo de hipertensos tem o diagnóstico de Hipertensão do Avental Branco, ou seja, apresentam diagnóstico de HA nas medidas realizadas em consultório, porém (todavía), ao serem avaliados pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) ou pela monitorização residencial da pressão arterial (MRPA), resultados normais são obtidos (se obtienen) ao analisar-se a média de várias medidas em 24 horas (MAPA) ou em vários dias (MRPA). Muito se discute sobre o risco cardiovascular destes indivíduos. Em relação à presença de RI, Hosaka M e cols., estudando japoneses de uma comunidade rural, sem história de diabetes mellitus, verificaram maior RI em hipertensos sustentados e nos indivíduos com Hipertensão do Avental Branco em relação aos normotensos.¹⁴
Recentemente, um estudo realizado com americanos de origem africana¹⁵ reafirmou o possível papel da RI no risco cardiovascular, independentemente da pressão arterial ou da presença de diabetes. A RI foi associada positivamente com a frequência cardíaca e com a resistência vascular periférica e negativamente com o débito cardíaco e volume sistólico, mesmo quando as associações foram ajustadas para idade, sexo, dislipidemia, aldosterona plasmática e pressão arterial. Este trabalho ressalta a importância de não se ter um foco exclusivo no efeito da RI na pressão arterial ou na glicemia, pois ela (ya que ella) pode estar também envolvida (involucrada) diretamente no risco cardiovascular. Outro estudo, acompanhando 2 548 homens japoneses de meia-idade, não diabéticos, por 10 anos, mostrou que maior RI, avaliada pelo HOMA-IR, pode predizer subsequentes eventos cardiovasculares.¹⁶ A associação entre RI e risco cardiovascular foi semelhante em voluntários com ou sem HAS, dislipidemia (triglicérides elevados e/ou HDL baixo), obesidade abdominal ou tabagismo atual. Nilsson P. e cols. haviam demonstrado anteriormente que a hiperinsulinemia secundária à RI, medida no tempo 2 horas do teste de tolerância à glicose, predizia morte e doença isquêmica coronariana em homens não diabéticos (Malmo Preventive Project).¹⁷

Como podemos atuar (actuar) para diminuir a RI principalmente em pacientes que já apresentam risco cardiovascular elevado como os hipertensos? Esta é ainda uma pergunta sem resposta definitiva. Certamente devemos ampliar nosso foco de metas no tratamento do paciente hipertenso para muito além da redução da pressão arterial, principalmente naqueles com sobrepeso, obesidade ou aumento da circunferência abdominal. Mas ainda faltam estudos que tenham evidenciado (hayan demostrado) a melhor forma de atuação (acción). Trovato GM e cols, introduzindo um amplo programa de mudanças (cambios) de estilo de vida para hipertensos em tratamento farmacológico (todos utilizando inibidor de receptor de angiotensina II, antagonista de canal de cálcio como primeira associação e, eventualmente, beta-bloqueador como segunda) e normotensos com sobrepeso, podem constatar que apesar da perda de peso semelhante obtida ao final de um ano e adesão (adhesión) à atividade física, os hipertensos continuaram com maior RI do que normotensos, sugerindo que a RI pode ser realmente uma “marca” da maioria dos portadores de HAS.¹⁸ Discute-se (Se discute) a necessidade de que pacientes hipertensos fossem submetidos a intervenções dietéticas mais intensas e dirigidas. Medicações utilizadas para o tratamento da hipertensão arterial apresentam efeitos ainda não conclusivos na RI, muitas vezes neutros,¹⁹ principalmente considerando que a maioria dos pacientes utiliza esquema de tratamento com múltiplas drogas associadas. Intervenções medicamentosas focadas na RI estão sendo estudadas, utilizando-se principalmente a metformina e a pioglitazona,^20-22 inclusive no tratamento da Síndrome do Ovário Policístico, onde a primeira mostrou efeito na redução da RI e diminuição das concentrações de interleucina-6.^23,24 No entanto, não há resultados quanto ao benefício efetivo destas ações na redução do risco cardiovascular e muitos estudos serão necessários até que possamos indicar um tratamento farmacológico ao indivíduo adulto focando (enfocando) exclusivamente a redução da RI. Há ainda que se considerar a grande dificuldade em conhecer-se, na prática clínica, quem são os pacientes com RI, uma vez que o método ideal não está definido para esta prática e não há valores de normalidade disponíveis para a maior parte das populações.

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